ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗОЛЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07D233/56 C07D249/04 C07D231/10 A61K31/395 

Из ЕР-А-324 377, ЕР-А-253 310; ЕР-А-288 733 и ЕР-А-323 841 известны производные имидазолы, пиррола, пиразола или триазола и их применение в качестве антагонистов Ангиотензин-П-рецепторов.

Новые замещенные азолы по данному изобретению являются высокодейственными антагонистами ангиотензин-П-рецепторов и in vivo, и in vitro. Изобретение касается соединений формулы I
R в которой
а) X, Y, Z одинаковы или различны и означают N или CR²,
б) R¹ означает
1. (С₂-С₁₀)-алкил
2. (С₃-С₁₀)-алкенил
3. (С₃-С₁₀)-алкинил
4. OR³
5. (C₃-C₈)-циклоалкил
6. (С₄-С₁₀)-циклоалкилалкил
7. (С₅-С₁₀)-циклоалкилалкенил
8. (С₅-С₁₀)-циклоалкилалкинил
9. -(СН₂)_m-B-(CH₂)_n-R⁴
10. бензил
11. определенный в пункте б) 1. 2. 3. или 9 радикал, однозамещенный СО₂R.

12. в пункте б) 1. 2. 3. или 9, определенный радикал, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором, или
13. в пункте б) 10. определенный радикал, который в фениле замещен 1 или 2 одинаковыми или различными радикалами из ряда галогенов, (С₁-С₄)-алкокси или нитро;
с) R² означает
1. водород
2. галогены
3. нитро,
4. C_vF_2v+1
5. пентафторфенил
6. циано
7. фенил
8. фенил-(С₁-С₃)-алкил
9. (С₁-С₁₀)-алкил
10. (С₃-С₁₀)-алкенил
11. фенил-(С₂-С₆)-алкенил
12. 1-имидазол-(СН₂)_m-
13. 1,2,3-триазол-(СН₂)n-
14. тетразол-(СН₂)_m-
15.-(CH₂)_o-1-CHR⁷-OR⁵
16. -(CH₂)_o-O-CO-R³
17. -(CH₂)_o-S-R⁶
18. -S(O)_r-R⁶
19. -CH=CH-(CH₂)_m-CHR³-OR⁶
20. -CH₂=CH-(CH₂)_m-CO-R⁶
21. -CO-R⁸
22. -CH=CH-(CH₂)_m-O-CO-R⁷
23. -(CH₂)_m-CH(CH₃)-CO-R⁸
24. -(CH₂)_o-CO-R⁸
25. -(CH₂)_o-O--NR-R⁹
26. -(CH₂)_o-NR⁷--OR⁹
27. -(CH₂)_o-NR⁷-CO-NHR⁹,
28. -(CH₂)_o-NR⁷-SO₂R⁹,
29.
30. -(CH₂)_nF,
31. -(CH₂)_n-O-NO₂,
32. -CH₂-N₃,
33. -(CH₂)_n-NO₂,
34. -CH=N-NR⁵R⁷,
35. фталимидо(СН₂)_n-,
36. -(CH₂)NH
37. -(CH₂)CF₃
38. -(CH₂)_n- NN
39. -(CH₂)_o-∞ NN
40. фенил-SO₂-NH-N=CH-
41. -CH=N-NH
42. -(CH₂)_n-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹,
43. -(CH₂)_o-SO₂R⁹,
44. один из в пунктах с) 7. или 8. определенный радикал, который замещен в фениле с 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда галогенов, гидрокси, метокси, трифторметила, СО₂R³ или фенила.

46. в пункте с) 13. определенный радикал, который замещен 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда метоксикарбонила и (С₁-С₄)-алкила,
д) R³ означает
1. водород
2. (С₁-С₈)-алкил
3. (С₃-С₈)-циклоалкил
4. фенил
5. бензил или
6. в пункте д) 2. определенный радикал, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором
е) R⁴ означает
1. водород
2. (С₁-С₆)-алкил
3. (С₃-С₈)-циклоалкил
4. (С₂-С₄)-алкенил или
5. (С₂-С₄)-алкинил
f) R⁵ означает
1. водород
2. (С₁-С₆)-алкил
3. (С₃-С₈)-циклоалкил
4. фенил или
5. бензил
g) R⁶ означает
1. водород
2. (С₁-С₆)-алкил
3. (С₃-С₈)-циклоалкил
4. (С₆-С₁₂)-арил, лучше фенил
5. бензил
6. (С₁-С₉)-гетероарил, который частично или полностью может быть гидрирован, предпочтительно 2-пиримидинил
7. (С₁-С₄)-алканоил
8. один из в пункте g) 4. или 6. определенный радикал, замещенный 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда галогенов, гидрокси, метокси, нитро, циано, СО₂R³ и трифторметила, NR¹¹R¹² или
9. (С₁-С₉)-гетероарил-(С₁-С₃)-алкил, при этом часть гетероарила может быть частично или полностью гидрирована.

h) R⁷ означает
1. водород
2. (С₁-С₆)-алкил
3. (С₃-С₈)-циклоалкил
4. (С₆-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, предпочтительно бензил
5. фенил или
6. (С₁-С₉)-гетероарил
i) R⁸ означает
1. водород
2. (С₁-С₆)-алкил
3. (С₃-С₈)-циклоалкил
4. фенил-(СН₂)_q-,
5. OR⁵,
6. NR¹¹R¹² или
7. -N
j) R⁹ означает
1. (С₁-С₆)-алкил
2. 1-адамантил
3. 1-нафтил
4. 1-нафтилэтил
5. фенил-(СН₂)_q- или
6. в пункте j) 1. определенный радикал, где от 1 до всех атомов водорода замещены фтором
k) R¹⁰ означает циано, нитро или СО₂R⁷;
l) R¹¹ и R¹² одинаковы или разные и означают
1. водород
2. (С₁-С₄)-алкил
3. фенил
4. бензил или
5. α-метилбензил
m) D означает NR¹³, O или СН₂;
n) R¹³ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или фенил
о) А означает радикал гетероцикла с 5-10 кольцевыми атомами, который может быть моно- или бициклическим и где до 9 кольцевых атомов являются С-атомами, который может быть замещен до 6, предпочтительно до 3 одинаковыми или разными радикалами R¹⁴ или -(СН₂)_n-1-(CHR⁶-CH₂)_o-1-R¹⁵и который может быть ненасыщенным или частично гидрированным;
р) R¹⁴ означает
1. галогены
2. оксо
3. нитрозо
4. нитро
5. амино
6. циано
7. гидрокси
8. (С₁-С₆)-алкил
9. (С₁-С₄)-алканоил
10. (С₁-С₄)-алканоилокси
11. СО₂R³,
12. метансульфонамино
13. трифторметансульфонамино
14. -СО-NH-OR⁹,
15. -SO₂-NR⁶F⁷,
16. -CH₂-OR⁷,
17. (C₁-C₉)-гетероарил-(СН₂)_q-, предпочтительно 1-тетразолил
18. (С₇-С₁₃)-ароил
19. -CH₂-NQ
20. -[CH]-NQ
21. (C₆-C₁₂)-арил
q) R¹⁵ означает
1. водород
2. (С₁-С₆)-алкил
3. (С₃-С₈)-циклоалкил
4. (С₆-С₁₂)-арил
5. (С₇-С₁₃)-ароил
6. (С₁-С₄)-алкокси
7. (С₁-С₄)-алконоилокси
8. (С₁-С₉)-гетероарил
9. СО₂R³,
10. галоген
11. циано
12. нитро
13. NR⁶R⁷
14. гидрокси
15. -CO-NH-CHR⁵-CO₂R³,
16. сульфо
17. -SO₃R³,
18. -SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹,
19. -NR⁷-CO-NR⁶-SO₂-CH₂-R⁵
20. -C(CF₃)₂OH,
21. фосфонокси
22. -РО₃Н₂,
23. -NH-PO(OH)₂,
24. -S(O)₂R⁶,
25. -CO-R⁸,
26. -CO-NR⁶R⁹,
27. -CR²⁰(OH)-PO(OH)₂,
28. в пункте р) 20. определенный радикал
29. -SO₂-NH-S
30. -NH-COCO₂H
31. -O-[CH₂]_n-NQ
32. 5-тетразолил-NH-CO-,
33. -CO-NH-NH-SO₂CF₃,
34. -CO
35. R⁷
36. CF³
37. NH
38. -T
39. -N
40. -CO-NH-SO₂-R¹⁹ или
41. в пункте q) 4. определенный радикал, замещенный 1 или 2 разными или одинаковыми радикалами из ряда галогенов, циано, нитро, NR⁶R⁷ и гидрокси;
r) B означает О, NR⁷ или S;
s) W означает О или S;
t) L означает (С₁-С₃)-алкандиил;
u) R¹⁶ означает СО₂R³ или СН₂СО₂R³;
v) R¹⁷ означает водород, галоген, (С₁-С4)-алкил или (С₁-С₄)алкокси;
w) R¹⁸ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или фенил;
х) R¹⁹ означает
1. (С₁-С₈)-алкил
2. (С₃-С₈)-циклоалкил
3. фенил
4. бензил или
5. в пункте х) 1. определенный радикал, где от одного до всех Н-атомов замещены фтором или хлором;
y) T означает
1. простая связь
2. -СО-
3. -СН₂-
4. -О-
5. -S-
6. NR²¹-,
7. -CO-NR²¹-,
8. -NR²¹-CO-,
9. -O-CH₂-,
10. -CH₂-O-,
11. -S-CH₂-,
12. -CH₂-S-,
13. -NH-CR²⁰R²²-,
14. -NR²¹-SO₂-,
15. -SO₂-NR²¹-,
16. -CR²⁰R²²-NH-,
17. -CH=CH-
18. -CF=CF-
19. -CH=CF-
20. -CF=CH-
21. -CH₂-CH₂-
22. -CF₂-CF₂-,
23. -CH(OR³)-
24. -CH(OCOR⁵)-
25. или
26. C
z) R²⁰ и R²² одинаковые или разные и означают водород, (С₁-С₅)-алкил, фенил, аллил или бензил;
а') R²¹ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, бензил или аллил;
b') означает 1.

2. уреидо
3. триуреидо
4. толуол-4-сульфонил или
5. бензолсульфониламино
с') R²⁴ и R²⁵ одинаковые или разные и означают (С₁-С₄)-алкил или вместе стоят для -(СН₂)_q-;
d') R²⁶ и R²⁷ одинаковые или разные и означают
1. водород
2. галоген
3. нитро
4. (С₁-С₄)-алкил или
5. (С₁-С₂)-алкокси
e') Q означает СН₂, NH, O или S;
f') m весь ряд от 0 до 5;
g') n весь ряд от 1 до 5;
h') o весь ряд от 1 до 10;
i') q 0 или 1;
j') r 0, 1 или 2 или
k') v весь ряд от 1 до 6; а также их физиологически совместимые соли.

Алкил, алкенил или алкинил могут иметь прямые цепи или разветвленные. То же самое имеет место для получаемых от них радикалов, как алконил или алкокси.

Под циклоалкилом понимаются также алкилзамещенные кольца.

(С₆-С₁₂)-арилом является, например, фенил, нафтил или бифенил, предпочтительно фенил. То же самое имеет место для получаемых от них радикалов, как ароил или аралкил.

Под (С₁-С₉)-гетероарилом понимаются, в особенности радикалы, которые получаются от фенила или нафтила, в которых одна или больше СН-группы (при образовании пятизвенного ароматического кольца) заменены S, NH или О. Дальше может быть также 1 или оба атома места конденсации бициклического радикала (как в индоциниле) N-атомом. Это, например, фуранил, тинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хинксалинил, хиназолинил, хиннолинил.

Под гетероциклом АН₂, от которого получается радикал А, понимают, например, радикал фурана, тиофена, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, индола, индазола, хинолина, изохинолина, фталазина, хинксалина, хиназолина, циннолина, бензотиофена, бензофурана, кумарина, хромана, бензтиазола, бензоксазола, бензизотиазола, бензоксазина, бензтиазина, имидазолпиридина, имидазопиримидина, имидазо- пиразина, имидазопиридазина, имидазолтриазина, имидазолтиазола, имидазолизотиазола, пиразолпиридина, фуропиридина, тинопиридина, оксазолопиридина, оксазолопиримидина и пирролопиримидина. Если гетероцикл частично гидрирован, радикал остается предпочтительно ароматическим.

Связывание с А происходит изоциклической или гетероциклической частью через алкандиил-мост L.

Под физиологически совместимыми солями соединения формулы I понимается как их органические, так и неорганические соли, как они описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences стр. 1418 (1985). На основании физической и химической стабильности и растворимости среди кислых групп предпочтительней среди других натриевые, калиевые и аммониевые соли; среди основных групп среди других соли с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, карбоновой кислотой или сульфокислотой, а также уксусной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, п-толуолсульфокислотой. Предпочтительны соединения формулы I, где
а) Х=N,Y означает CR², Z означает CR²
b) X означает CR², Y=N и Z=CR²
с) Х означает CR², Y=CR², Z=N или
d) X, Y и Z по мере надобности означает N, при этом
с) особенно предпочтительно.

Дальше являются предпочтительными соединения формулы (I), в которых
а) R¹ означает
1. (С₃-С₁₀)-алкил
2. (С₃-С₁₀)-алкенил
3. (С₃-С₁₀)-алкинил
4. (С₃-С₈)-циклоалкил
5. бензил или
6. бензил, который как определено выше замещен.

b) R² означает
1. водород
2. галоген
3. нитро
4. C_vF_2v+1
5. пентафторфенил
6. циано
7. фенил
8. фенил-(С₁-С₃)-алкил
9. (С₃-С₁₀)-алкил
10. (С₃-С₁₀)-алкенил
11. фенил-(С₂-С₆)-алкенил
12. 1-имидазолил-(СН₂)_m-
13. 1,2,3-триазолил-(СН₂)_о
14. тетразолил-(СН₂)_m-
15. -(CH₂)_o-1-CHR⁷-OR⁵
16. -(CH₂)_o-O-COR³
17. -COR⁸
18. -(CH₂)_o-CO-R⁸
19. -S(O)_rR⁶
20. -CH=CH-(CH₂)_m-CHR³-OR⁶
21. -CH₂=CH-(CH₂)_m-CO-R⁸
22. -(CH₂)_o-NH-CO-OR⁹
23. -(CH₂)_o-NH-SO₂-R⁹
24. -(CH₂)_nF
25. -(CH₂)_o-SO₃R⁹
26. -(CH₂)_n-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹ или
27. один из в пп. b) 7. 8. 9. 10. или 15 определенный радикал, который как выше указано в пп. с) 44. 45. или 46; по мере надобности для такого радикала определенно замещен;
с) R⁸ означает водород; (С₁-С₅)-алкил, OR⁵ или NR¹¹R¹² или морфолино;
d) T означает
1. Простая связь
2. -СО-
3. -СОNR²¹-
4. -CH₂-CH₂-
5. -O-CO-
6. -O-CH₂-
7. -CH₂-O-
8. -S-CH₂-
9. -CH₂-S-
10. -NH-CH₂-
11. -CH₂-NH- или
12. -СН=СН- и остальные радикалы и переменные как определено выше.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых
а) R¹ означает (С₃-С₇)-алкил, (С₃-С₇)-алкенил или (С₃-С₇)-алкинил;
b) R² означает
1. хлор
2. бром
3. C_vF_2v+1 c v=1, 2 или 3
4. пентафторфенил
5. -S(O)_rR⁶
6. (CH₂)_o-1-CHR⁷-OR⁵
7. (CH₂)_o-O-CO-R³
8. -COR⁸
9. -(CH₂)_o-CO-R⁸
10. -CH₂-NH-CO-R⁸
11. -(CH₂)_o-NH-SO₂-R⁹
12. -CH=CH-CHR³-OR⁶
13. тетразолил-(СН₂)_m-
14. -(CH₂)_nSO₂-NH-CO-NR⁶R⁹
15. -(CH₂)_o-SO₃R⁹ или в данном случае замещенный гидрокси (С₁-С₅)-алкил, предпочтительно гидроксиметил;
с) R³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил;
d) R⁶ означает водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алканоил или предпочтительно (С₂-С₉)-гетероарил;
е) R⁷ означает водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₉)-гетероарил или (С₆-С₁₂)-арил-(С₁-С₄)-алкил;
f) R⁸ означает водород, (С₁-С₄)-алкил, OR⁵ или морфолино;
g) R⁹ означает СF₃, (C₁-C₆)-алкил или фенил;
h) R¹⁴ означает
1. (С₁-С₄)-алкил
2. (С₁-С₄)-алкокси
3. циано
4. амино
5. нитрозо
6. нитро
7. фтор
8. хлор
9. бром
10. гидрокси
11. СН₂OR⁷
12. (C₁-C₉)-гетероарил-СН₂-
13. (С₁-С₄)-алканоилокси
14. (С₁-С₄)-алканоил
15. бензоил
16. -CH₂-NQ
17. -NH-CO-R⁷ или
18. тетразолил
i) означает R¹⁵
1. (C₁-C₄)-алкил
2. (С₆-С₁₂)-арил
3. (С₁-С₃)-алканоилокси
4. (С₁-С₄)-алкокси
5. (С₁-С₉)-гетероарил, предпочтительно 5-тетразолил
6. циано
7. нитро
8. гидрокси
9. -S(O)_rR⁶
10. -SO₃R³
11. хлор
12. бром
13. бензоил
14. -CO₂R³
15. -CO-NH-R⁶
16. -NR⁶R⁷
17. -CO-R⁸
18. -SO₂-NR⁶R⁷,
19. -(CH₂CO)_q-NQ
20. -O-(CH₂)₃-NQ
21. -SO₂-NH-CO-NR⁶R^9.
22. -PO₃H₂,
23. -CO-CHR⁵-CO₂H,
24. -NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R⁵,
25. 5-тетразолил-NH-CO-,
26. -SO₂-NH-S
27. -CO-N
28.R⁷
29. CF³
30. NH
31. -T
32. -NH-COCO₂H
33. -CO-NH-SO₂-R¹⁹ или
34. в i) 2. определенный радикал, замещенный как определено выше.

j) Q означает СН₂, NH или О;
k) R¹⁸ означает водород, метил или этил;
l) T означает простую связь, -О-, -СО-, -NHCO- или -ОСН₂- и обычные радикалы и переменные как указано выше.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), при этом символы R², R⁹, R¹⁴, R¹⁵, Z, X, Y имеют следующие значения:
R² хлор, бром, -S(O)_rR⁶, -COR⁸ или;
R⁹ (С₁-С₆)-алкил;
R¹⁴ тетразолил;
R¹⁵ -CO₂-R³, -SO₂-NR⁶R⁷, -SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹ или -NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R₅; Z равно N
X, Y оба означают CR₂;
q ноль
L CH₂;
Изобретение касается также способа получения соединений формулы I, отличающегося тем, что соединения формулы (II)
R (II)
где R¹, X, Y и Z, определенные выше, алкилированы соединениями формулы III
U-L-(O) (III) где L, A и q определены выше и U является отщепляемой группой, в данном случае временно введенные защитные группы снова отщепляют и полученные соединения формулы (I) переводят в их физиологически совместимые соли.

Подходящими запасными группами U являются преимущественно такие группы, как галогены, о-толуолсульфонат, мезилат или трифталат (см. chem. (1960) 71). Способ получения соединений формулы (II) известен, из US-4 355 044, ЕР-А-324 377 и ЕР-А-323 841. Другие способы описаны в G.L'abbe (Сhem. Rev. , 345 (1969); T.Srodsky (в "The chemistry of the Azido group", Willey, New Jork, 1971, 331); H. Wamhoff (в "Comprehensine meterocylic chemistry, S. Katrizky Ed. Pergamon Press, New Jork (1984)).

Другой способ исходит из производной оксима 1-цианоглиоксил-кислоты-2, в результате которого после восстановления оксима известными из литературы восстановителями и присоединением меркапто-соединений к нитрил-группе при использовании защитных групп предварительную ступень, которая может быть циклизирована в имидазол. Для стадии циклизации может быть использована среди прочих смесь из РСl₅и диметиламинопиридина (ДМАР), POCl₃ и SOCl₃ и их смеси с ДМАР.

Окисление тиосоединений в соответствующие сульфоны и сульфоокси происходит предпочтительно через перкислоту в подходящих растворителях, как например, дихлорметан.

Для алкилирования азолов формулы II подходят, например, соответствующие бензилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты, трифлаты или соответствующие алкилгало- гениды, -тозилаты, -мезилаты или трифлаты.

Получение этих соединений происходит известным путем, например, галогенированием соответствующих метиловых предварительных ступеней. Здесь преиму- щественно используется N-бромсукцинимид, см. J.Org.Chem. , 4733 (1979) и Helv. Chim. Acta , 2661 (1979).

Алкилирование происходит известным методом.

Производное азола формулы (II) металлируется, например, в присутствии основания. Предпочтительными основаниями являются металлгидриды формулы МН, как, например, гидрид лития, натрия или калия в растворе DMF или DMSO, металлоксиды формулы MOR, при этом R является метилом, этилом, t-бутилом и реакция проводится в соответствующем спирту, DMF или DMSO.

Образованные таким образом соли азола растворяются в апротонном растворителе типа DMF или DMSO и смешиваются с необходимым количеством алкилирующего реагента.

Альтернативную возможность депротонирования производных азола дает реакция обмена с карбонатом калия в DMF или DMSO.

Получение тетразола происходит известным методом из соответствующих нитрилов с азидами, например, триалкил- зинниазидами или азидом натрия.

Реакция обмена проводится при температурах ниже комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение от 1 до 10 ч.

Предложенные в изобретении соединения формулы I имеют антагонистическое действие на ангиотензин-П-рецепторы и могут быть поэтому применены для лечения связанной с ангиотензин-П гипертензии. Возможно применение также при сердечной недостаточности, кардиопротекции, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, склерозе артерий, нефропатии, отказе почки, а также сердечно-сосудистых заболеваний мозга, как транзисторный ишемический приступ и апоплексический удар.

Ренин является протеолитическим энзимом класса аспартилпротеал, который выделяется околопочечными клетками в систему кровообращения для стимуляции (недостаток натрия, стимуляция β-рецепторов). Там он отщепляет декапептид ангиотензин-1 от выделившихся из печени ангиотензиногенов. Он переводится посредством "angiotensin converting enzyme" (АСЕ) в ангиотензин-П. Ангиотензин-П играет значительную роль в регуляции кровяного давления, так как он непосредственно повышает кровяное давление посредством сокращения сосудов. Дополнительно он стимулирует секрецию аддостерона из надпочечника и повышает таким образом через связывание выделения натрия экстрацеллюлярный объем жидкости, что в свою очередь способствует повышению кровяного давления.

Действием рецепторов, кроме того, является стимуляция обмена фосфоинозитола, активация протеинкиназы С и облегчение зависящих от сАМР гормон-рецепторов.

Сродство соединений формулы I к ангиотензин-П-рецепторам может быть определено измерением ¹²⁵l-ангиотензин-П или ³Н-ангиотензин-П-вытеснения рецепторов в зоне гломерулозной мембраны коровьего надпочечника. Для этого препарированные мембраны суспендируются в буфере при рН 7,4. Чтобы предотвратить деградирование радиоактивных связанных атомов при инкубации, добавляется апротин ингибитор пептидазы. Дополнительно используется примерно 14000 сpm тракера со специфической активностью 74fTBq (ммол) продается Amersham Buchlev и такое количество рецептор-протеинов, которое связывает 50% тракера. Реакция начинается при добавлении 50 мл мембранной суспензии к смеси из 100 μл буфера + апротинин; 50 μл буфера с или без ангиотензин-П или антагониста рецептора и 50 μл тракера. После периода инкубации в 60 мин при 25^оС связанные и свободные радиоактивные атомы разделяются фильтрацией с помощью фильтров Whatmann на сборнике клеток Shatron. Неспецифичные соединения удаляются с использованием фильтра с 0,3% полиэтиленамина рН 10 (Sigma N 3143). Измерением радиоактивности в гамма-сцинтилляционном счетчике определяется сила проникновения радиоактивных атомов в рецептор. Значение iC₅₀, которое означает концентрацию ингибитора, чтобы вытеснить 50% связанных атомов, определяется по Chem. et. al. J. Theor. Biol. , 253 (1970). Для соединений формулы I оно лежит в области 1х10^-4 1х10^-9 М.

Для определения антагонистического действия соединений формулы I может быть измерен их эффект на индуцированное ангиотензином-П возрастание кровяного давления. В качестве наркотика служит Na-тиобарбитал Trapanal, Ryk guloley в дозировке 100 мг/кг i.p. который вводится внутривенно в vena Jugularis. Кровяное давление измеряется в A.carotis. Перед этим животные предварительно обрабатываются пентолиниумтартратом (10 мг/кг i. m.), чтобы достигнуть самого низкого давления (блокада ганглиев). ANG П (гипертензин (CiBA) вводится в объеме 0,1 мл/100 г с 10-минутным интервалом внутривенно. Доза составляет 0,5 г/кг. Соединения формулы I растворяются в Aqua. dest и в дозировках 0,1-1,0 и 100 мг/кг вводятся внутривенно или внутридуоденально.

Соединения формулы I особенно действенны в области 0,1-100 мг/кг. Изобретение относится также к фармацевтическому составу, состоящему из соединений формулы I и другим биологически активным веществам, как, например, диуретика или нестероидальные антифламматорные биологически активные вещества. Соединения формулы I могут быть применены также для диагностики систем ренин-ангиотензин.

Фармацевтические препараты содержат действенное количество биологически активных веществ формулы I и других биологически активных веществ вместе с неорганическим или органическим применяемым в фармацевтике веществом-носителем. Применение может быть интраназальным, внутривенным, подкожным или пероральным. Дозировка биологически активного вещества зависит от особенностей крови, веса, возраста и вида введения.

Фармацевтические препараты предложенного изобретения изготавливаются известными методами в виде растворов, смесей, гранул или драже. Для оральной формы применения активные соединения смешиваются с обычными для этого веществами-носителями, стабилизаторами или инертными растворителями и изготавливаются обычными методами в виде подходящих форм введения, как таблетки, драже или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут быть использованы, например, гумми-арабик, магний, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза, стеарилфумарат магния или крахмалы, особенно кукурузный. При этом приготовление может происходить как в виде сухого, так и влажного гранулята. В качестве масляных веществ-носителей или растворителей могут рассматриваться, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения используются активные соединения или их физиологически совместимые соли, желательно с обычными субстанциями, как растворитель-посредник, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами в растворах, суспензиях или эмульсиях. В качестве растворителей можно рассматривать: воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропандиол или глицерин, кроме того растворы сахаров глюкозы или маннита, а также смесь из различных названных растворов.

Список сокращений:
DMF N,N-диметилформамид
NBS N-бромсукцинимид
AIBN α,α-азобис-изобутиронитрил
El electron impact
DCl Direkteinlap chemische lonisation
RT комнатная температура
ЕЕ этилацетат
DIP диизопропил-эфир
П р и м е р 1. 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил]фенил}имида- зо- [1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота
а) 2-бром-3-р-толил-3-оксо-пропионовая кислота этиловый эфир (Aelv. Chim Acta , 2205 (1974) 20,4 г 3-р-толил-3-оксо-пропионовой кислоты этиловый эфир растворяют в 20 мл ССl₄. Раствор из 6 мл брома по каплям добавляется в 30 мл ССl₄ при -5^оС. После выдерживания 1 ч при -5^оС перемешивается 3 ч при 20^оС, затем 1 ч при 60^оС. Растворитель удаляется. Названный продукт применяется дальше в качестве сырья. Выход 34 г.

b) Этиловый эфир 2-(4-метил-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты.

5,7 г (20 ммол) соединения из 1a) и 3,76 г (40 ммол) 2-аминопиридина кипятят в 50 мл абсолютного EtOH 4 ч в обратном потоке, потом перемешиваются при RT всю ночь. После сгущения помещается в 1N раствор NaHCO₃ и 3 раза экстрагируется с СН₂Сl₂. После сушки над Na₂SO₄сгущается. Продукт-сырец хроматографируется на SiO₂ c EtOAc/ п-гептан(1, 2). После кристаллизации получают из п-гептана 4,1 г продукта с точкой плавления 88^оС; MS (DCl) + 281 (M+H).

c) Этиловый эфир 2-(4-бромметил-фенил)-имидазоло(1,2-а)пиридин-3-карбоно-вой кислоты.

3 г (10,7 ммол) соединения из 1b) кипятят в 20 мл ССl₄ с 2,1 г (11,8 ммол) NBS и 200 мг бензоилпероксида 4 ч в обратном потоке. После охлаждения отсасывается и фильтрат с NaHCO₃ (1N) 2 раза экстрагируется. Органическая фаза сушится над Na₂SO₄ и сгущается. Хроматография в кремниевом геле с EtoAc /п-гептан (0,8:1,2) в качестве растворителя дает 1,5 г названного продукта в виде бесцветных кристаллов; точка плавления 131^оС. MS (DCl):359+361 (М+Н).

d) Этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил} имидазо (1,2-а)пиридин-3-карбоновой кислоты ().

0,72 г (2 ммол) соединения 1c), 0,37 г (2 ммол) 2-п-бутил-4-хлор-имидазол-5-альдегида (из ЕР-А-324 377), а также 0,3 г (2,2 ммол) карбоната калия перемешиваются в 10 мл сухого DMF 3 ч при RT. После помещения в воду с EtOAc экстрагируется (2 раза). Связанные органические фазы 3 раза промываются водой и 1 мл насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются с Na₂SO₄ и сгущаются. Хроматография на кремниевом геле дает 0,8 г названного вещества, а также 0,04 г изомера 5-хлор-2-формила .

: ¹H-NMR (270 МНz, CDCl₃): δ9,78 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,74 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (dt, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,03 (dt, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,32 (q, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,22 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm Rf(SiO₂; EtOAc/ п-гептан (1:2)=0,16.

: ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ9,93 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 7,78 (d, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,02 (dt, 1H); 5,76 (s, 2H); 4,31 (q, 2H); 2,68 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm Rf (SiO₂; EtOAc/п-гептан 1:1)=0,08.

e) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2- а)пиридин-3-карбоновая кислота.

0,28 г (0,6 ммол) изомера из примера 1d) перемешиваются 5 мл этанола с 1,2 мл 1N NaOH 18 часов при RT (под азотом). После разбавления 10% раствором КН₂РО₄ экстрагируется с EtOAc 3 раза. После промывки насыщенным раствором поваренной соли высушивается с Na₂SO₄ и сгущается. Продукт-сырец кристаллизуется из изопропилового эфира. Получают 0,16 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, точка плавления 120-123^оС.

MS(DCl): 437 (M+H).

П р и м е р 2. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-хлор- 5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил}-имидазо(1,2-кислота.

а) этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-(5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)ме-тил]фенил}имидазо( 1,2-новой кислоты.

0,28 г соединения из примера 1d) перемешиваются 45 мин с 0,25 г гидрида натрия в 10 мл этанола. После разбавления 1N NaOH экстрагируется 2 раза с EtOAc. После промывания органической фазы насыщенным раствором поваренной соли сушится с Na₂SO₄ и сгущается. Получают 0,22 г названного продукта.

¹Н NMR (270 MHz, CDCl₃): δ9,4 (dt, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,73 (dt, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,05 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm. MS (FAB): 467 (M+H).

b) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил} имидазо(1, 2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

0,22 г соединения из примера 2а), обмениваются в 5 мл этанола с 0,9 мл 1N NaOH соответственно примеру 1е). Получают 0,14 г названного вещества в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 173-175^оС. MS (FAB): 439 (M+H).

П р и м е р 3. 2-{4-[(2-п-Бутил-5-карбокси-4-хлор-имидазол-1-ил)метил] фенил}ими- дазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

а) этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-этоксикарбонилимидазол-1-ил)ме- тил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбо- новой кислоты.

0,28 г (0,6 ммол) соединения А из примера 1d) растворяются в 5 мл этанола. Добавляют 0,15 г цианида натрия, дальше 53 ледяной уксусной кислоты и 1,25 г двуокиси марганца. Через 32 ч перемешивания при RT отсасывается, промывается этанолом и фильтрат сгущается. После помещения в воду устанавливается с помощью 2% соляной кислоты рН 3-4 и экстрагируется с СН₂Сl₂. После высушивания органической фазы с Na₂SO₄сгущается. Продукт-сырец используется без дальнейшей очистки.

b) 2-{ [(4-п-Бутил-5-карбокси-4-хлор-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а)пи- ридикислота.

Продукт-сырец из 3а) перемешивается 48 ч при RT с 2 мл 1н. NaOH в 3 мл этанола. После сгущения помещается в воду и с помощью 2% НСl устанавливается рН 3. После насыщения поваренной солью с СН₂Сl₂экстрагируется, сушится с Na₂SO₄ и сгущается. Продукт-сырец очищается на кремниевом геле с СН₂Сl₂/MeOH 2:1. Получают 40 мг названного соединения. MS (FAB): 453 (M+H).

П р и м е р 4. 2-{[(4-2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил]фенил}имида- зо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновая кислота.

а) Этиловый эфир 2-(4-метил-фенил)-имидазо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.

5,7 г соединения из1a) нагревают с 10 г 2-аминопиримидина 30 мин при 130^оС. После охлаждения помещается в СН₂Сl₂ и 6 раз промывается водой. После сушки над Na₂SO₄ сгущается. Продукт-сырец очищается на кремниевом геле с EtOAc в качестве ратворителя. Получают 3,45 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, точка плавления. MS (DCl): 282 (M+H).

b) Этиловый эфир 2-(4-бромметил-фенил)имидазо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты.

3,3 г соединения из 4а) кипятят в обратном потоке с 2,4 г NBS и 230 мг бензоилпероксида в 35 мл ССl₄ 4 ч. Переработка происходит как описано в примере 1с). MS (DCl): 360+362 (M+H).

c) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а)- пиримидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир.

Получают как описано в примере 1d) из соединения примера 4б) MS/(FAB) 466 (M+H).

d) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновая кислота.

Получают как описано в примере 1е) из соединения примера 4с) MS (FAB) 438 (M+H).

Примеры формулы 1а, приведенные в табл.1, 2, были получены способом, приведенным в примерах 1-4.

П р и м е р 41. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фе- нил}-3-(5-тетразолил)-имидазо(1,2-а)пиридин.

а) α-бром-2-толил-ацетонитрил.

15,9 г (0,1 мол) 3-р-толил-3-оксо-пропионитрила (J.Amer.Chem. Soc.,990 (1974)) растворяются в 20 мл ССl₄.

П р и м е р 52. 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-тризол-4-ил)метил]фенил}-имидазо(1,2- а)пикислота.

а) 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-тризол-4-ил)метил]фенил}имидазо(1,2-а )пиркислоты этиловый эфир.

Получается из 2 ммол соединения из примера 1с) и 2 ммол 3-метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-триазола (известного из ЕР-А-323 842) по данному способу (в примере 1d). MS (DCl): 434 (M+H).

b) 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-триазол-4-ил)метил]фенил}имидазо- (1,2-а)пиридин-3-карбоновая кслота.

Получается из соединения из примера 52а) по способу, указанному в примере 1е). MS (DCl): 406 (M+H).

П р и м е р 53. 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-бутил-пиразол-1-ил)метил]фенил}имида- зо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

Раствор из 6 мл брома добавляется по каплям в 30 мл ССl₄ при -10^оС. Перемешивается 1 ч при -8^оС, затем 3 ч при 20^оС, затем 1 ч при 60^оС. Растворитель удаляется. Названный продукт сырец используется дальше.

b) 3-циано-2-(4-метил-фенил)-имидазо(1,2-а)пиридин.

4,76 г (20 ммол) соединения из 41а) и 3,76 г (40 ммол) 2-аминопиридина без растворителя 20 мол нагреваются при 120^оС. После охлаждения хроматографируется на кремниевом геле с EtIAc/п-гептаном (1:3). Получают 3,6 г продукта в виде масла. MS (DCl): 234 (M+H).

c) 2-(4-Бромметил-фенил)-3-циано-имидазо(1,2-а)пиридин.

2,34 г (10 ммол) соединения из 41b) вместе с 2 г NBS растворяются в 20 мл хлорбензола. После добавления 200 мг бензоилпероксид в 20 мл хлорбензола. После добавления 200 мл бензоилпероксид нагревается 90 мин при 120^оС. После охлаждения отсасывается и фильтрат промывается 2 раза 1N раствором NaHCO₃. Органическая фаза сушится над Na₂SO₄ и сгущается. Хроматография на SiO₂(EtOAC/n- гептан 1: 2) дает названное соединение. MS (DCl): 312+314 (M+H).

д) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}-3-циано-ими-дазо (1,2
0,63 г (2 ммол) соединения из 41с), 0,37 г (2 ммол) 2-п-бутил-4-хлор-имидазол-5-альдегида, а также 0,3 г Na₂CO₃ вступают в реакцию аналогично примеру 1d). Получают 7 г названного соединения в виде масла. MS (DCl): 418 (M+H).

e) 2-[4-(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил-3-циано- имидазо(1,2-а)пиридин.

0,22 г соединения из примера 41d) вступают в реакцию с 0,2 г NaBH₄аналогично примеру 2а). Получают 0,2 г названного соединения. MS (DCl): 420 (M+H).

f) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(1/3)-т ри- метилстаннил-тетразол-5-ил)-имидазо(1,2- а)пиридин.

0,2 г соединения из примера 41с) нагреваются с 0,2 г триметилцинназидом в 5 мл ксилола 36 ч при 115^оС (N₂). После охлаждения отсасывается и промывается толуолом. Получают 0,3 г названного продукта, который используется дальше в качестве продукта-сырца.

d) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(1/3)-т ри- фенилметил-тетразол-5-ил)имидазо(1,2-а)- пиридин.

0,3 г соединения из 41f) взаимодействуют в 5 мл CH₂Cl₂ и 1 мл тетрагидрофурана с 10 эквивалентами 10N NaOH. Через 5 мин добавляется 0,15 г трифенилхлорметана. Через 24 ч перемешивания при комнатной температуре добавляется вода, отделяется органическая масса и сгущается. Получают 0,27 г названного соединения. MS (DCl): 703 (M+H).

h) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(тетра- зол-4-ил)имидазо(1,2-а)пиридин.

0,27 г соединения из примера 41f) взаимодействуют в 3 мл метанола с 1 мл 5N HCl. Через 2 ч при комнатной температуре разбавляется метанолом и устанавливается с помощью 10N NaOH на рН 13. Метанол удаляется в вакууме. Осадок разбавляется водой и экстрагируется 2 раза с толуолом. Водная фаза нейтрализуется ледяной уксусной кислотой и продукт отсасывается. Получают 0,12 г названного соединения. MS (DCl): 461 (M+H).

Примеры формулы 1b, приведенные в табл.3, получаются аналогично способам, приведенным в примере 41.

R (1b)
а) 2-{ 4-[(3-Метоксиметил-5-п-бутил-пиразол-1-ил)метил] фенил} имидазо(1,2-а)пи-ри дин-кислоты этиловый эфир.

Получают из 1,2 ммол 3-метоксиметил-5-п-бутил пиразола (известного из ЕР-А-323 842), 1,5 ммол соединения из примера 1с) и 2 ммол гидрида натрия при 40^оС в ДМF. Переработка происходит аналогично приведенным в примере 2d) методам. MS (DCl): 447 (M+H).

b) 2-{ 4-[(3-Метоксиметил-5-п-бутил-пиразол-1-ил)метил] фенил} имидазо(1,2-а)пи-ри дин-кислота.

Получают из соединения примера 53а) по приведенным в примере 1е) методам. MS (DCl): 419 (M+H).

П р и м е р 54. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фе- нил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

а) этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты.

К 35 г (0,246 мол) 2-цианоглиоксил-киcлота-этиловый эфир-2-оксима в 350 мл воды и 280 мл насыщенного раствора гидрогенкарбоната натрия при комнатной температуре порциями (15 мин) добавляется 119 г дитионита натрия. Непосредственно после нагревается 1 ч при 35^оС; затем насыщается NaCl и экстрагируется 5 раз с дихлорметаном. После сушки с хлоридом кальция органическая фаза сгущается. Получают 11,8 г названного соединения в виде масла.

Rf (CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1)=0,6.

b) Этиловый эфир 2-циано-2-п-бутилкарбониламиноуксусной кислоты.

К 3,6 г (28,09 ммол) соединения 2а) в 50 мл сухого СH₂Cl₂ и 2,3 мл (28,09 ммол) пиридина добавляют по каплям при -5^оС до 0^оС 3,39 мл (28,09 ммол) валерилхлорида в 5 мл СН₂Сl₂. Непосредственно после перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Органическая фаза затем 3 раза промывается водой и насыщенным раствором NaCl, сушится с хлоридом кальция и сгущается. Кристаллизация из DIP дает 1,7 г названного соединения.

Rf(CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1)=0,35.

Точка плавления: 87^oC.

c) этиловый эфир 3-амино-2-п-бутилкарбониламино-метилтиоакриловой кислоты.

К 2,9 г (13,67 ммол) соединения 2b) и 0,19 мл (1,36 ммол) триэтиламина в 60 мл абсолютного этанола добавляют при комнатной температуре 2 мл (27,26 ммол) конденсированного метилмеркаптана. Через 3 дня добавляют еще 0,5 мл метилмеркаптана. Через следующих 24 ч при комнатной температуре впрыскивается еще раз 0,5 мл метилмеркаптана и 0,19 мл триэтила, и следующие 24 ч перемешивается при комнатной температуре. Непосредственно после растворитель удаляется и остаток из DIP кристаллизуется, при этом получают 2,4 г названного соединения Rf (CH₂Cl₂/EE 4/1)0,3.

Точка плавления: 120^oC.

d) этиловый эфир 2-п-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.

К 4,17 г (20,0 ммол) фосфорпентахлорида в 20 мл СН₂Сl₂ добавляют по каплям при -78^оС 2,44 г (20 ммол) 4-диметиламинопиридина в 12 мл СН₂Сl₂. Через 5 мин добавляется по каплям 2,42 г (10,0 ммол) соединения 2с) в 25 мл СН₂Сl₂. Дают возможность дойти до комнатной температуры и разбавляют 30 мл СН₂Сl₂. Через 2 ч добавляется при охлаждении льдом 300 мл 1N раствора гидрогенкарбоната натрия и 1 ч перемешивается. Затем фазы разделяются, водная фаза 3 раза экстрагируется с ЕЕ и связанные органические фазы сушатся с хлоридом кальция. Хроматография на SiO₂ c CH₂Cl₂/EE 9/1. Rf (CH₂Cl₂/EE 9/1)= 0,6. MS (DCl): 243 (M⁺+H).

е) этиловый эфир 2-{4[(2-п-бутил-4-метилтио-5-этоксикарбонил-имидазол-1-ил)-метил]фенил}имида зо(1боновой кислоты.

0,71 г (1,97 ммол) соединения из примера 1с), 0,48 г (1,97 ммол) соединения из примера 54d) и 0,90 г (6,48 ммол) карбоната калия перемешиваются в 10 мл абс. DMF 24 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор сгущается до сухого, осадок растворяется в ЕЕ, раствор ЕЕ промывается 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором NaHCO₃, сушится над Na₂SO₄ и сгущается. Хроматография на кремниевом геле с ЕЕ/гептаном 1/1 и 4/1 дает 0,51 г названного соединения в виде масла. Rf(SiO₂, EE/гептан 4/1)=0,4. MS (FAB): 521 (M+H).

f) 2-{4-[(2-п-бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фенил}имидазо(1,2 -а)пкислота.

0,2 г (0,395 ммол) соединения из примера 54е) в 5 мл этанола перемешиваются с 4 мл 1N NaOH 5d при комнатной температуре. Реакционная смесь разбавлялась водой, 2н.Н₂SO₄ устанавливалась на рН 3 и экстрагировалась с ЕЕ. Выпадающий при сгущении раствора ЕЕ осадок отсасывался и сушился в высоком вакууме. Получали 60 мг названного соединения. Т.пл.199^oC (разложение). MS (FAB): 493 (M+H).

П р и м е р 55. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилсульфинил-5-карбокси-имидазол-1-ил)ме- тил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбо- новая кислота.

а) Этиловый эфир 2-[4-(2-п-бутил-4-метилсульфинил-5-этоксикарбонил-имидазо-1-ил)метил]имидазо (1,2новой кислоты.

300 мг (0,577 ммол) соединения из примера 54е) перемешиваются в 10 мл абс. СН₂Сl₂ с 0,199 г (0,577 ммол) 3-хлорпероксибензойной кислоты (50% раствор) 3 ч при комнатной температуре. Прибавлялся 10% раствор бисульфита натрия, экстрагировался с ЕЕ, связанные органические фазы промывались 10% раствором Na₂CO₃, сушились над Na₂SO₄ и сгущались. Хроматография на кремниевом геле давала 250 мг названного соединения. MS (FAB): 537 (M+H).

b) 2-[4-(2-п-бутил-4-метилсульфинил-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фенил}ими- дазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

250 г (0,466 ммол) соединения из примера 55а) вступают в реакцию обмена методом, описанным в примере 54f). Получают 50 мг названного соединения. MS (FAB): 481 (M+H).

П р и м е р 56. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилсульфонил-5-карбокси-имидазол-1-ил)ме- тил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбо- новая кислота.

а) Этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-метилсульфонил-5-карбоксиимидазол-1-ил)- метил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3- карбоновой кислоты.

200 мг (0,385 ммол) соединения из примера 54е) кипятят в обратном потоке в 10 мл абс. СH₂Cl₂ с 0,266 г (0,77 ммол) 3-хлорпероксибензойной кислотой (50 ) 15 ч. Реакционный раствор соединяется с 10%-ным раствором бисульфита натрия, экстрагируется с ЕЕ, связанные органические фазы промываются 10% раствором Na₂CO₃, сушатся над Na₂SO₄ и сгущаются. Хроматография на кремниевом геле с ЕЕ/гептан (4: 1) дает 130 г названного раствора. MS (FAB): 553 (M+H).

b) 2-{ 4-[(2-п-бутил-4-метилсульфонил-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил] фенил}ими- дазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

Названное соединение получалось из соединения из примера 56а) по методу, описанному в примере 54f). MS (FAB): 497 (M+H).

П р и м е р 57. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фе- нил}-3-(1H-5-тетразолил)-имидазо(1,2-а)пи- ридин.

а) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-этоксикарбонил-имидазол-1-ил)-метил] фенил}-3-ц иано
1,09 г (3,5 ммол) соединения из примера 41с), 0,85 г (3,5 ммол) соединения из примера 54d) и 1,45 г (10,5 ммол) K₂CO₃ взаимодействуют аналогично способу, указанному в примере 54а). Получают 1,0 г названного соединения в виде слабо окрашенного твердого вещества. Т.пл.168^oC. MS (FAB): 474 (M+H).

b) 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-этоксикарбонил-имидазол-1-ил)метил]фенил}-3- (1Н-тетразол-5-ил)имидазо(1,2-а)пиридин.

473 мг (1 ммол) соединения из примера 57а) нагреваются с 310 мг (1,5 ммол) триметилцинназида в 3 мл толуола 3е) в обратном потоке. Реакционный раствор разбавляется 2 мл диэтиловым эфиром, 20 мл насыщенного KF-раствора и 0,2 мл НВF₄-раствора (50%) перемешивается 16 ч при комнатной температуре. Разбавлялось ЕЕ, отделялась ЕЕ-фаза и сушилось над Na₂SO₄. Сгущение ЕЕ-фазы и хроматография на кремниевом геле с ЕЕ/метанолом (3:1) давало 34,0 мг названного соединения. Т.пл. 180-215^oC. MS (FAB): 517 (M+H).

c) 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]-фенил}-3-(1H-тет разол-5-ил)имидазо-(1,2-а)-пиридин.

180 мг (0,35 ммол) соединения из примера 57b) вступали в реакцию обмена по способу, приведенному в примере 54f). Через 5d времени реакции получали 55 мг названного соединения. Т.пл. 160^oC. MS (FAB): 489 (M+H). Cоединения формулы 1с получены аналогично примерам 54-57, представлены в таблице

Использование: в качестве антогонистов ангиотензин-п-рецепторов. Сущность изобретения: замещенные азолы ф-лы I и способ их получения взаимодействием соединения ф-лы II с соединением ф-лы III с последующим отношением защитных групп. Радикалы имеют соответствующие значения. Структура соединения ф-лы I, II, III. 2 с. п. ф-лы.

1. Замещенные азолы общей формулы

где Z N;
X и Y cR²;
R₁ C₂ C₇-алкил, C₃ C₇-алкенил;
R² водород, галоген, COR⁸, CH₂ oH, S (O)_n C₁ C₄-алкил, СОН;
R³ водород, С₁ С₄-алкил,
R⁸ водород, С₁ С₄-алкил;
A имидазопиридин или имидазопиримидин, радикалы которых могут быть замещены радикалом R¹⁴, где R¹⁴ циано, CO₂R³, тетразолил;
L CH₂ -;
R²⁶ и R²⁷ водород;
f 0;
n 0 или 2, или их физиологически совместимые соли. 2. Способ получения замещенных азолов, отличающийся тем, что соединения общей формулы

где R₁ C₂ C₇-алкил, C₃ C₇-алкинил;
Z N; X и Y CR², где R₂ водород, галоген, COOR₈, CH₂OH, S (O)_n C₁ C₄-алкил, COH,
R₈ водород, С₁ С₄-алкил,
n=0 или 2,
алкилируют соединениями общей формулы

L CH₂ -;
f 0;
A имидазопиридин или имидазопиримидин, радикалы которых могут быть замещены радикалом R¹⁴, где R¹⁴-циано, CO₂R³; тетразолил, R₃ водород, C₁ C₄-алкил;
R²⁶ и R²⁷ водород, является отщепляемой группой,
с отщеплением защитных групп и выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде физиологически совместимых солей.