ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/545 A61K31/71 

Изобретение относится к новой фармацевтической композиции, обладающей антибактериальным действием, на основе производного ксантина.

Известна антибиотическая активность цефалоспоринов. Известна также различная активность производных ксантина, в частности также TNF тормозящее действие производных ксантина, которое может проявляться при приеме производных ксантина в случае септического шока [1]
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции на основе ксантина с повышенной активностью.

Поставленная задача достигается новой фармацевтической композицией на основе ксантина, которая дополнительно содержит производное цефалоспорина - цефотаксим, а в качестве производного ксантина содержит соединение, выбранное из группы, включающей:
7-этоксиметил-1-(5-гидрокси-5-метилгексил)-3-метилксантин,
3-метил-1-(5-оксогексил)-7-пропил-ксантин,
3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин,
1-(5-гидроксигексил)-3-метил-7-пропилксантин,
3-метил-1-(5-оксогексил)-7-(2-оксопропил)ксантин,
1,3-диметилксантин,
1,3,7-триметилксантин и
1-(5-гидрокси-5-метилгексил)-3-метилксантин,
при массовом соотношении производное цефалоспорина: производное ксантина (1 100) (1 100).

Комбинированные препараты пригодны для профилактики и лечения бактериальных инфекционных болезней, в частности для профилактики и лечения септического шока.

Наиболее предпочтительным производным цефалоспорина является цефотаксим (Клафоран, Hoechst AG, Frankfurt).

Однако в качестве производной цефалоспорина могут быть использованы также цефпирон, цефуроксим, цефтизоксим, цефтазидим, цефепин и другие.

Получение производных ксантина описано, например, в патентах DE B 1 233 405, DE B -1 235 320 или в DE 35 25 801 A1.

Производные цефалоспорина можно применять как в комбинации с производными ксантина раздельными дозиметрическими единицами /одновременно или же во временной последовательности/, так и в смеси с производными ксантина.

Настоящая фармацевтическая композиция, согласно изобретению, готовится путем переведения в пригодную форму введения, по меньшей мере, одного производного цефалоспорина и, по меньшей мере, одного производного ксантина, в случае необходимости с другими добавками или же вспомогательными веществами. Добавки или вспомогательные вещества выбирают из группы носителей, консервирующих веществ или других обычных вспомогательных веществ. Например, для оральных форм приема можно применять такие вспомогательные вещества, как, например, крахмал (картофельный, кукурузный или пшеничный), целлюлозу или ее производные, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, двуокись кремния, различные сахара, как, например, молочный сахар, карбонат магния, и/или фосфаты кальция. Кроме того, используют в качестве добавки к препаратам оральных форм приема вспомогательных веществ, улучшающих переносимость медикаментов, как например, слизеобразующих средств или смол. С целью улучшения переносимости медикаментов последние можно использовать также в форме растворимых под действием желудочного сока капсул. Кроме того, используется также добавка к формам приема или к компоненту комбинированного препарата пролонгированного средства в случае необходимости в форме проницаемых мембран, как, например, на основе целлюлозы или полистирольной смолы, или ионообменников.

Вышеназванные фармацевтические комбинированные препараты можно применять различным образом, например внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно или орально.

В случае фармацевтических комбинированных препаратов, согласно изобретению, соотношение производных цефалоспорина и производных ксантина находится в широких пределах. Предпочтительным является весовое соотношение от приблизительно 1 100 до приблизительно 100 1.

В нижеследующем примере приведено исследование возрастания антибактериологической активности цефотаксима в результате комбинации с 1-(5-окси-5-метилгексил)-метилксантином /НМНМ/
Пример 1. В качестве подопытных животных используют мышей ИМР1 с весом от 10 до 22 г. В течение эксперимента животные все время имели свободный доступ к воде из водопровода, а также к зерновому корму.

Три примененных на этой стадии штамма бактерий Staphilococcus aureus Jiorgio, Escherichia coli 078 и Salmonnella Typhimurium проявляют в предварительных экспериментах с мышами высокую инфицируемость. Суспензии этих возбудителей инфекционных заболеваний /в 15% тощего молока в качестве защиты от замерзания/ хранят в жидком азоте. Перед проведением экспериментов суспензии в 5% -ном муцине устанавливают на многократно летальные дозы инфекции /в образующих колонии единицах, KBE/. Они составляют 1•10⁶KBE, на мышь при инфекции с S. aureus Jiorgio,1•10⁴KBE на мышь при E.coli 078-заражением и 2,4•10³KBE на мышь при S.Typhimurium MZ 11-инфекции.

Мышей инфицируют внутрибрюшинно 0,3 мл суспензии трех штаммов бактерий в 5%-ном муцине свиного желудка.

Инфекционная доза /в зависимости от зародыша/ содержит 10 500-кратную дозу бактерий. В зависимости от возбудителей инфекционных болезней зараженные животные необработанной контрольной группы умирают в течение 6 24 ч после введения инфекции.

Группа в количестве восьми инфицированных животных служит в качестве контроля. Животные получают 0,5 мл физиологического раствора поваренной соли непосредственно после введения инфекции.

Вторую группу из восьми инфицированных животных обрабатывают непосредственно после заражения 50 мг/кг НМНМ перорально.

Другую группу (терапевтический контроль) инфицированных животных обрабатывают непосредственно после инфицирования перорально различными дозами цефотаксима (содержащегося в 0,5 мл), а также физиологическим раствором поваренной соли (0,5 мл).

Четвертую группу мышей непосредственно после заражения перорально лечат различными высокими концентрациями цефотаксима (восемь животных на концентрацию цефотаксима, причем дозы цефотаксима, как в группе 3), а также 50 мг/кг HMHM.

Число выживающих животных ежедневно записывается в течение 10 дней. Используя эти числа, при помощи эмпирического пробита определяют среднюю эффективную дозу (ED₅₀% ) цефотаксима, то есть ту дозу цефотаксима, при даче которой половина подопытных животных остается в живых.

ED₅₀ служит, следовательно, в качестве параметра химиотерапевтической активности цефотаксима или комбинации с HMHM.

В табл. 1 приведена химиотерапевтическая активность комбинации цефотаксима (CTX) и 1-(5-окси-5-метил-гексил)-3-метилксантина /HMHM/ в экспериментальных инфекциях на мышах; в табл.2 влияние различных производных ксантина на цефотаксимную терапию, экспериментально наведенную септицемию на мышах. Лечение: однократно, i.p. сразу после инфекции.

Примеры композиций (в мг) в виде таблеток весом 100 мг:
Цефотаксим 30
1-(5-гидрокси-5-метилгексил)-3-метилксантим 30
Лактоза 15
Кукурузный крахмал 25
Цефотаксим 50
3-метил-1-(5-оксигексил)-7-пропилксантин 5
Лактоза 20
Кукурузный крахмал 25
Цефпирон 5
1-(5-гидрлксигексил)-3-метил-7-пропил-ксантин 50
Лактоза 20
Кукурузный крахмал 25
Цефодизим 15
1-(5-гидрокси-5-метил-гексил)-3-метилксантин 15
Лактоза 25
Крахмал 45
Цефпирон 30
7-этоксиметил-1-(5-гидрокси-5-метилгексил)- 3-метилксантин 20
Лактоза 15
Кукурузный крахмал 35т

Использование: в медицине, в качестве антибактериального средства. Сущность изобретения: композиция содержит произведенное цефалоспорина - цефотаксим и производное ксантина, выбранное из группы, включающей: 7-этоксиметил-1-(5-гидрокси-5-метилгексил)-3-метилксантин; 3-метил-1-(5-оксигексил)-7-пропил-ксантин; 3,7-диметил-1-(5-оксигексил)-ксантин; 1-(5-гидроксигексил)-3-метил-7-пропилксантин; 3-метил-1-(5-оксигесил)-7-(2-оксипропил)-ксантин; 1,3-диметилксантин; 1,3,7-триметилксантин и 1-(5-гидрокси-5-метилгексил-3-метилксантин. Массовое соотношение производное цефалоспорина: производное ксантина равно (1-100) : (1-100). 2 табл.

Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием, включающая производное ксантина, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит производное цефалоспорина цефотаксим, а в качестве производного ксантина содержит соединение, выбранное из группы, включающей 7-этоксиметил-1-(5-гидрокси-5-метилгексил)-3-метилксантин, 3-метил-1-(5-оксогексил)-7-пропилксантин, 3,7-диметил-1-(5-оксогексил) -ксантин, 1-(5-гидроксигексил)-3-метил-7-пропилксантин, 3-метил-1-(5-оксогексил)-7-(2-оксипропил)-ксантин, 1,3-диметилксантин, 1,3,7-триметилксантин и 1-(5-гидрокси-5-метилгексил)-3-метилксантин, при массовом соотношении производное цефалоспорина производное ксантина (1 - 100) (1 100).