СРЕДСТВО ДЛЯ СНИЖЕНИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ В КРОВЕНОСНОЙ СИСТЕМЕ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/60 A61K47/48 

Изобретение относится к медицине, прежде всего к кардиологии, неврологии, ревматологии, предназначено для снижения способности тромбоцитов к агрегации.

Артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сосудистые поражения мозга, ревматические заболевания являются наиболее широко распространенной патологией, при которой одним из ключевых патогенетических механизмов является нарушение реологических свойств крови и, в частности, повышение агрегационной способности тромбоцитов. Исследованиями последних лет показано, что применение антиагрегантов благодаря уменьшению тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий при этих заболеваниях позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений, но и способствует замедлению темпов их прогрессирования (ISIS-II 1988, Cohen M. и соавт. 1991)
Существует ряд лекарственных препаратов, способных тормозить агрегацию тромбоцитов (дипиридамол, сульфинпиразон, тиклид и др.). Однако наиболее эффективным и широко применяемым препаратом из них является аспирин, который традиционно используется в таблетированной форме для приема внутрь. По патентным соображениям, начиная с IX издания Государственной фармакопеи СССР (1952 г) препарат стали обозначать его химическим названием "ацетилсалициловая кислота", сохранив при этом название "аспирин" как синоним. Существуют готовые лекарственные формы, содержащие ацетилсалициловую кислоту и другие вещества, улучшающие вкус и переносимость ("Альк-зельцер" содержит ацетилсалициловую кислоту, натрия гидрокарбонат и лимонную кислоту, "шипучие таблетки" содержат ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту и гидрокарбонат натрия; "аспирин диспергируемый" ацетилсалициловую кислоту, кальция карбонат и лимонную кислоту; "аспр-C" гранулы, содержащие ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту, сахарозу и сахарин для приготовления раствора в воде при приеме внутрь, "растворимый аспирин" является кальциевой солью ацетилсалициловой кислоты. В последнее время создан парентеральный препарат ацелизин, представляющий собой смесь лизина, ацетилсалицилата и глицина. В виде гранул, растворяемых в воде, этот препарат может применяться и перорально. Аналогичные препараты выпускаются за рубежом под названием "аспизоль", "аспежик" и др.

Известны составы в виде быстрорастворимых таблеток и методы из сублингвального применения, описанные в патентах США NN 4.206209, 4.539315, 4.866046, содержащие от 35 до 325 мг аспирина, которые предлагались, в том числе, и для снижения уровня агрегации тромбоцитов в крови.

Разнообразие представленных лекарственных форм аспирина, однако, не позволяет избежать выраженных побочных явлений этого препарата, которые возникают примерно в 5-10% случаев при пероральном приеме даже малых доз ацетилсалициловой кислоты и, в основном, касаются изменений со стороны желудочно-кишечного тракта. Выраженность побочных эффектов примерно одинакова для всех известных форм ацетилсалициловой кислоты, в том числе для самой распространенной формы таблеток аспирина. Аспирин представляет собой таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту или ее натриевую соль в дозировках от 100 до 500 мг в сочетании с наполнителями (тальк, крахмал, карбонат кальция и т. д.). Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки, эрозивный и гиперацидный гастрит являются противопоказанием для назначения таблеток ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, известно, что при нарушении всасывательной способности слизистой желудка, (например, при мигрени), существенно снижается биодоступность аспирина в таблетках. Затруднительным также оказывается прием таблетированной формы аспирина при патологических состояниях, сопровождающихся нарушениями глотания (при инсультах, транзисторных ишемических атаках определенной локализации и т.д.). Практическим врачам нередко приходится вести больных с нарушениями мозгового кровообращения, нуждающихся в лечении антиагрегантами в амбулаторных условиях, когда применение инъекционных форм аспирина затруднено.

Состав, описанный в [1] по целевому назначению, по содержанию действующей субстанции (30 190 мг/табл.) можно рассматривать в качестве прототипа.

Недостатки вышеперечисленных лекарственных форм аспирина, в том числе таблеток ацетилсалициловой кислоты для перорального применения прототипа данного предложения могут приводить у ряда больных к невозможности осуществления антиагрегационной адекватной терапии, что снижает в конечном счете эффективность вторичной медикаментозной профилактики многих сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от прототипа общая концепция нашего предложения состоит в минимизации содержания ацетилсалициловой кислоты и продлении времени введения ее в кровоток.

Цель изобретения состоит в создании лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты, буккальное применение которой позволяет исключить ее прямой контакт со слизистой желудка и благодаря этому снизить частоту побочных явлений при существенном повышении биодоступности препарата.

Данная цель достигается тем, что ацетилсалициловая кислота иммобилизирована на полимере с включением глюкозы, глюконата кальция, липофильных (масло какао, ментоловое масло) и пластифицирующих (полиэтиленгликоль (полиэтиленоксид) веществ. В качестве полимера-носителя используют биорастворимые полимеры на основе акриламида, винилпирролидона и этилакритала или их смеси с водорастворимыми гомополимерами типа поливинилпирролидона, поливинола, полиакриламида. Препарат, выполненный в виде буккальной формы ацетилсалициловой кислоты, получил название асколонг. Асколонг представляет собой состав для введения ацетилсалициловой кислоты в системное кровообращение через слизистую оболочку, что позволяет избежать эффект первого пассажа. Препарат имеет вид овального белого цвета тонкой пластинки размером 5 мм на 10 мм, которая обладает адгезивными свойствами, определяющими возможность ее наклеивания на десну. Препарат содержит 12.5 мг ацетилсалициловой кислоты, после аппликации его на десну рассасывается около от 0.5 до 3 ч.

Асколонг имеет следующие преимущества:
1) неинъекционное быстрое поступление ацетилсалициловой кислоты непосредственно в системное кровообращение, минуя путь метаболизма с первичным прохождением через печень, позволит заменить инъекционные формы аспирина;
2) благодаря высокой биодоступности буккальная форма аспирина сможет успешно использоваться в случаях нарушения всасывательной способности слизистой желудка;
3) возможность использования в экстренных ситуациях, сопровождающихся нарушением глотания (например, при инсульте), что приобретает особенно важное практическое значение при лечении больных в амбулаторных условиях;
4) существенное снижение количества побочных явлений благодаря отсутствию прямого контакта препарата со слизистой желудка;
5) предполагается, что буккальный путь поступления ацетилсалициловой кислоты позволит избежать имеющего место при пероральном приеме применения аспирина, ингибирования синтеза простациклина, который является мощным антиагрегирующим и вазодилатирующим фактором.

6) возможность регулирования уровня биодоступности путем применения в качестве полимера-носителя биорастворимых сополимеров или их сочетания с водорастворимыми гомополимерами.

Пример 1. В аппарат миксер последовательно загружают 287 г ацетилсалициловой кислоты, 750 г этанола, 76 г ментолового ленгликоля (Мол. 4000) и 750 г этанола. Смесь компонентов перемешивают и нагревают до 60^oC. Продолжают перемешивание и поддерживают эту температуру в течение 1 ч. Затем прибавляют 500 г деминерализованной воды, перемешивают еще 1 ч, в течение которого загружают 220 г биорастворимого полимера, представляющего собой сополимер акриламида, винилпирролидина и этилакрилата (в соотношении 3:1:1) и соответствующего ФС 442-2715-90. К образовавшейся суспензии добавляют еще 750 г деминерализованной воды, перемешивают при 60^oC в течение 2 ч и осуществляют вакуумную деаэрацию полимерного раствора.

Полимерную массу ровным слоем наносят на полированную подложку и высушивают. Из полученной полимерной ленты вырубают дозированные пластинки заданного размера и массы с содержанием ацетилсалициловой кислоты 10.6 мг (28.7% ).

Пример 1 графически проиллюстрирован фиг. 1.

Пример 2. В последовательности, описанной в примере 1, загружают 387 г ацетилсалициловой кислоты и 1000 г этанола, включают перемешивание и нагревают до 60^oC. Затем, не выключая перемешивания суспензированной массы, вводят 86 г масла какао, 320 г глюкозы, 32 г глюконата кальция, 20 г полиэтиленгликоля и 700 мл деминерализованной воды. Перемешивают 0,5 ч и загружают 320 г биорастворимого полимера. К суспензированной массе в течение 1 ч прибавляют 800 мл воды и, продолжая перемешивать, в течение 2 ч осуществляют деаэрацию образовавшегося полимерного раствора. Далее поступают в соответствии с описанием в примере 1, в результате чего получают дозированное лекарственное средство в виде полимерных пластин с содержанием ацетилсалициловой кислоты 17.3 мг (38.7 мас.).

Пример 2 графически проиллюстрирован фиг. 2.

Пример 3. В аппарат миксер в соответствии с изложенным в примере 1 загружают 875 г этанола, 81 г ментолового масла, 10 г полиэтиленоксида (ПЭТ - 1000), 337 г ацетил салициловой кислоты, 27 г глюконата кальция, 270 г глюкозы. Смесь при интенсивном перемешивании (до 1300 об/мин) нагревают до 60^oC, в течение 30 мин прибавляют 500 мл воды и загружают 270 г биорастворимого полимера. Через 30 мин к образовавшейся дисперсной массе в течение 1 ч добавляют 875 г вода и проводят вакуумную деаэрацию в течение 2 ч, поддерживая температуру в массе в пределах 50 60^oC. В результате выполнения последовательных операций (см. пример 1) получают дозированное лекарственное средство в виде полимерной пластинки с содержанием ацетилсалициловой кислоты 12.5 г/пл (33.7 мас.), выбранное в качестве оптимального варианта.

Пример 3 графически проиллюстрирован фиг. 3
Пример 3.1. В последовательности, изложенной в примере 1, загружают 875 г этанола, 70 г ментолового масла, 11 г масла какао, 10 г полиэтиленоксида, 337 г ацетилсалициловой кислоты, 27 г глюконата кальция, 270 г глюкозы. Смесь интенсивно перемешивают и нагревают до 60^oC. В течение 30 мин прибавляют 500 г воды, загружают 210 г биорастворимого полимера и 60 г поливинилперролидона. Через 20 мин к образовавшейся дисперсной массе добавляют 875 г воды в течение 1 ч. Не прекращая перемешивания, проводят деаэрацию при 50^o 60^oC. В результате последующий операций (см. пример 1) получают полимерные пластинки асколонга с содержанием ацетилсалициловой кислоты 12,5 мг/пл (33.7 мас.).

Специфическое действие новой буккальной формы аспирина, т.е. его способность угнетающим образом действовать на агрегацию тромбоцитов, было изучено сотрудниками 2-го сосудистого отделения института неврологии РАМН, возглавляемого д.м.н. З.А. Суслиной. Определение агрегации тромбоцитов в плазме крови под влиянием индукторов адреналина (при концентрации 5 мкМ) и АДФ (при концентрации 2 мкМ) (по методике Born, 1961, в модификации O'Bbrin, 1964) проводилось исходно, через 2, 4 и 24 ч после разовых аппликаций плацебо и аспиринола в дозе 12,5 25,0 мг, а также после регулярных аппликаций препарата в течение 2-х недель в суточной дозе 12.5 мг или 25 мг. Положительный эффект асколонга в отношении торможения агрегации тромбоцитов иллюстрируется нижеследующими примерами, включающими в себя также данные о содержании препарата в крови, определяемого обращенно-фазной высоко эффективной хроматографией с ультрафиолетовым детектированием.

Пример 4. Испытуемый доброволец Ш-ев М.А. Показатели агрегации тромбоцитов под действием АДФ в дозе мкМ после аппликации плацебо и через 2 дня приема буккальной формы ацетилсалициловой кислоты представлены в табл. 1.

Видно, что данные об исходной агрегации тромбоцитов обладают хорошей воспроизводимостью и подвержены некоторой суточной вариабельности, снижаясь к концу суток на 11 18% После разовой аппликации 12,5 мг асколонга через 4 ч отмечалось снижение агрегации на 36% и последующее восстановление уровня агрегационной способности тромбоцитов через 24 ч до величины аналогичного показателя после аппликации плацебо. Однако при регулярном приеме асколонга в течение 2-х недель в дозе 12,5 мг/сут. отмечалось стабильно выраженное снижение показателей агрегации тромбоцитов по сравнению с исходным его уровнем до начала применения препарата (78 82%).

На графике 1 представлены данные о концентрации ацетилсалициловой кислоты в крови этого пациента. Видно, что максимум концентрации препарата наблюдался через 1 ч после его аппликации (96 нг/мл), через 2 и 3 ч отмечалось снижение концентрации препарата вдвое, а через 6 ч препарат в крови не определялся.

Пример 5. Испытуемый доброволец М-ан И.Г. Показатели агрегации тромбоцитов под действием АДФ после аппликации плацебо, разовой и регулярных аппликаций асколонга представлены в табл. 2.

В данном наблюдении обращает внимание большая вариабельность исходных показателей агрегации (91 158%) и на фоне плацебо. После разовой аппликации 12,5 мг асколонга через 4 ч отмечалось выраженное снижение (почти в двое) агрегации тромбоцитов, которое наблюдалось и к концу суток. Особенно выраженное снижение показателя агрегации тромбоцитов отмечалось при регулярных аппликациях препарата в дозе 12,5 мг/сут. в течение двух недель, причем это снижение носило стабильный в течение суток характер.

Представленная на графике 2 кривая содержания ацетилсалициловой кислоты в крови при разовой аппликации 12,5 мг асколонга показывает, что через полчаса концентрация ацетилсалициловой кислоты составила 16 нг/мл. Максимум концентрации 50 нг/мл отмечался через 1 ч после аппликации, а через 4 ч препарат в крови уже не определяется. Несмотря на это после разовой аппликации асколонга выраженное снижение показателя агрегации тромбоцитов (почти вдвое по сравнению с исходным уровнем) отмечалось через 4 и 24 ч.

Пример 6. Испытуемый доброволец Ф-к Ю.Д. Показатели агрегации тромбоцитов данного испытуемого оказались подвержены существенной вариабельности как после плацебо, так и под действием разовой аппликации асколонга в дозе 12,5 мг. С помощью регулярных аппликаций препарата в указанной дозе также не удалось достигнуть достаточно стабильного снижения показателей агрегации тромбоцитов. В связи с этим испытуемому была проведена аппликация двух пластинок асколонга по 12,5 мг. Как видно из табл. 3, разовая аппликация удвоенной дозы препарата привела к более выраженному его антиагрегационному действию. При регулярном действии асколонга в суточной дозе 25 мг отмечалось существенное и стабильное торможение агрегации тромбоцитов в течение суток.

В сравнении двух кривых концентраций ацетилсалициловой кислоты в различные временные интервалы при разовых аппликациях 12,5 и 25 мг асколонга (графики III и IV) видно, что большая доза препарата позволяла получить в 3 раза большую его концентрацию в крови через 1 ч. Кроме того, удвоение дозы асколонга приводило, у данного больного, к пролонгированию его антиагрегационного эффекта по меньшей мере на 2 ч, так как ацетилсалициловая кислота определялась в крови через 6 ч после наклеивания пластинок.

Обращает внимание, что на всех представленных графиках уровень салициловой кислоты, значительно уступающей по антиагрегационной активности ацетилсалициловой кислоте, ниже уровня последней, что связано с поступлением препарата в системное кровообращение, минуя желудочно-кишечный тракт. Общеизвестно, что применение таблетированного аспирина per os приводит в результате печеночного метаболизма к превращению значительной части ацетилсалициловой кислоты в салициловую, которая уже в течение первых часов после применения аспирина определяется в крови в концентрациях, в несколько раз больших чем ацетилсалициловая кислота.

Таким образом, представленные примеры демонстрируют существенные изменения метаболизма ацетилсалициловой кислоты при применении новой буккальной формы аспирина, что позволяет успешно применять дозы препарата. Представленные данные демонстрируют также наличие специфического действия новой буккальной аспирина, которое заключается в способности вызывать существенное снижение агрегации тромбоцитов крови. При разовой аппликации на слизистую десны асколонга наиболее выраженное снижение агрегации тромбоцитов отмечалось через 4 ч и сохранялось в течение суток (даже пи отсутствии препарата в крови) в связи с необратимым избирательным ингибированием тромбоцитарной циклооксигеназы.

Новая буккальная асколонга при регулярном приеме в течение 2-х недель способна вызвать стабильное выраженное снижение агрегации тромбоцитов, что может явиться существенным фактором в профилактике сердечно сосудистых заболеваний.

При излучении этой формы на стадии доклинических испытаний препарата не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов. Наиболее часто отмечалось незначительное раздражение слизистой десны без нарушения ее целостности, не требующее отмены препарата.

Использование: в медицине, в частности в кардиологии, неврологии, ревматологии для снижения способности тромбоцитов к агрегации. Сущность изобретения: состав средства, мас. %: ацетилсалициловая кислота 28,70 - 33,70; полимер-носитель 22,00 - 32,00; глюкоза 22,00 - 32,00; глюконат натрия 2,20 - 3,20; липофильный агент 7,60 - 8,60 и пластифицирующий агент 1,00 - 2,00. Ацетилсалициловая кислота иммобилизирована на полимере-носителе. Средство выполнено в виде буккальной лекарственной формы. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. 3 ил.

1. Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе, включающее ацетилсалициловую кислоту, биорастворимый полимер-носитель и целевые добавки, отличающееся тем, что ацетилсалициловая кислота иммобилизирована на полимере-носителе, а в качестве целевых добавок средство содержит глюкозу, глюконат кальция и по крайней мере один липофильный и пластифицирующий агенты, при этом оно выполнено в виде буккальной лекарственной формы и имеет следующий состав компонентов, мас.

Ацетилсалициловая кислота 28,70 38,70
Полимер-носитель 22,0 32,00
Глюкоза 22,00 32,00
Глюконат кальция 2,20 3,20
Липофильный агент 7,60 8,60
Пластифицирующий агент 1,00 2,00
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве липофильного агента оно содержит ментоловое масло или масло какао.