СРЕДСТВО ДЛЯ ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ И НЕОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/195 A61K47/06 A61K47/30 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к медицине, а более конкретно оно касается средства для флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических и неонкологических заболеваний на основе просенсибилизатора - гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК).

Известны составы, применяемые для введения в диагностируемые участки организма гидрохлорида 5-АЛК (фирменное название российского препарата Аласенс), производитель ФГУП "ГНЦ "НИО-ПИК". Это либо растворы для перорального, ингаляционного или внутрипузырнового введения, либо мази [Q.Peng, K. Berg J. Photo-chem.& Photobiol. 1997. v.65, p.235].

Недостатками известных составов являются: для пероральных растворов необходимость введения заведомо завышенных доз препарата, что обусловлено инактивирующим разрушающим действием сред желудочно-кишечного тракта, а также потерей активности препарата при первичном прохождении печени, для мазей - плохая биодоступность лекарственных форм и возможность применения только для наружных поверхностей.

Задачей предлагаемого изобретения было создание такого средства для ФД и ФДТ на основе просенсибилизатора гидрохлорида 5-АЛК, которое было бы эффективным при снижении интегральной дозировки препарата 5-АЛК.

Указанная задача решается путем создания средства на основе 5-АЛК, в котором гидрохлорид 5-АЛК иммобилизован в биорастворимом полимере, содержащем смесь гидрофильных и липофильных модифицирующих компонентов и вкусовую добавку, и представляющего собой буккальную пластинку следующего состава, мас. %:
Гидрохлорид 5-АЛК - 31-55
Полимер биорастворимый - 35-50
Липофильный компонент - 3-11
Гидрофильный компонент - 2-8
Вкусовая добавка - 3-6
Создание средства в буккальной форме обеспечивает при его применении трансмукозный транспорт гидрохлорида 5-АЛК в артериальную и лимфатическую системы организма. При этом пути введения препарата достигается его селективность в новообразованиях при значительном снижении его концентрации в нормальных тканях.

Задача решается также тем, что буккальная форма изготавливается из гидрофильного биорастворимого сополимера в виде пластинки. За счет достаточно высокой гидрофильности полимера пластинка обладает аутоадгезией к слизистой оболочке полости рта и не требует дополнительных средств фиксации.

Биорастворимый полимер, в котором иммобилизован гидрохлорид 5-АЛК, представляет собой сополимер винилпирролидона, этилакрилата и акриламида, характеризующийся соотношением исходных мономеров, мас.% 20:20:60 и молекулярной массой 200 тыс. -1 млн дальтон. Этот полимер получают путем совместной полимеризации N-винилпирролидона, акриламида и этилакрилата [Давыдов О.Б., Хромов Г.Л. "Совместная полимеризация виниловых гетероциклических мономеров и производных акриловой кислоты при получении биорастворимых полимеров". Труды XVIII Всесоюзной конференции по высокомолекулярным соединениям. Казань, 1973 г., с.19].

Задача решается также тем, что для улучшения транспорта препарата через липидные мембраны мукозы в состав буккальной полимерной пластины введен липофильный компонент, представляющий собой дисперсии жиров, например, гидрогенизированных жиров, масла какао или ментолового масла, или их смесей. Одновременно, с целью повышения пластичности буккальной полимерной пластинки введен гидрофильный компонент, например, глицерин или полиэтиленоксид с молекулярной массой от 600 до 4000 дальтон.

Для улучшения органолептических свойств в готовую лекарственную форму вводят добавку сахарозаменителя из группы: сахарин, аспартам, сукарил кальция. Введение именно этих добавок позволит применять предлагаемое буккальное средство у пациентов с диабетом.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1.

В смеситель-миксер последовательно загружают 135 г растворителя (смесь этилового спирта, хлороформа и воды в соотношении 60:33:7% по массе), 11,0 г предварительно приготовленной смеси жиров (масла какао и масла ментолового в соотношении 50:50% по массе) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют 3,0 г полиэтиленоксида (молекулярная масса 2000 дальтон), 3,0 г сахарина, 45,0 г гидрохлорида 5-АЛК, перемешивают 10 мин, загружают 38,0 г полимера биорастворимого (сополимер винилпирролидона, этилакрилата и акриламида в соотношении 20:20:60% по массе с молекулярной массой 210 тыс. дальтон).

Массу перемешивают в течение 3 ч, не допуская повышения температуры выше 45^oС. Из образовавшегося пластизоля получают пластину или ленту расчетной толщины, удаляют растворители и формуют лечебное средство в виде полимерных пластинок заданного размера и массы. Содержание гидрохлорида 5-АЛК в единичной пластинке массой 0,15 г составляет 0,075 г, что соответствует составу, мас.%:
Гидрохлорид 5-АЛК - 45,0
Полимер биорастворимый - 38,0
Масло какао и масло ментоловое - 11,0
Полиэтиленоксид - 3,0
Сахарин - 3,0
Пример 2.

В смеситель-миксер последовательно загружают 120 г растворителя (смесь этилового спирта, хлороформа и воды в соотношении 60:33:7% по массе), 4,7 г предварительно приготовленной смеси жиров (масла какао и масла ментолового в соотношении 70:30% по массе) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют 8,0 г полиэтиленоксида (молекулярная масса 600 дальтон), 6,0 г аспартама и 31,3 г гидрохлорида 5-АЛК, перемешивают 10 мин и загружают 50,0 г полимера биорастворимого (сополимера винилпирролидона, этилакрилата и акриламида в соотношении 20: 20: 60) с молекулярной массой 670 тыс. дальтон. Массу перемешивают в течение 3 ч, не допуская повышения температуры выше 45^oС. Из образовавшегося пластизоля получают пластину или ленту расчетной толщины, удаляют растворители и формуют лечебное средство в виде полимерных пластинок заданного размера и массы. Содержание гидрохлорида 5-АЛК в единичной пластинке массой 0,15 г составляет 0,050 г, что соответствует составу, мас.%:
Гидрохлорид 5-АЛК - 31,3
Полимер биорастворимый - 50,0
Масло какао и масло ментоловое - 4,7
Полиэтиленоксид - 8,0
Аспартам - 6,0
Пример 3.

В смеситель-миксер последовательно загружают 100 г растворителя (смесь этилового спирта, хлороформа и воды в соотношении 60:33:7% по массе), 3,0 г масла какао и перемешивают 5 мин, затем добавляют 2,0 г полиэтиленоксида (молекулярная масса 4 тыс. дальтон), 5,0 г аспартама, 55,0 г гидрохлорида 5-АЛК, перемешивают 10 мин и загружают 35,0 г сополимера винилпирролидона, этилакрилата и акриламида в соотношении 20:20:60 с молекулярной массой 930 тыс. дальтон. Массу перемешивают в течение 3 ч, не допуская повышения температуры выше 45^oС. Из образовавшегося пластизоля получают пластину или ленту расчетной толщины, удаляют растворители и формуют лечебное средство в виде полимерных пластинок заданного размера и массы. Содержание гидрохлорида 5-АЛК в единичной пластинке массой 0,185 г составляет 0,10 г Состав пластинки, мас.%:
Гидрохлорид 5-АЛК - 55,0
Полимер биорастворимый - 35,0
Масло какао - 3,0
Полиэтиленоксид - 2,0
Аспартам - 5,0
Пример 4.

В смеситель-миксер последовательно загружают 135 г растворителя (смесь этилового спирта, хлороформа и воды в соотношении 60:33:7% по массе), 7,0 г гидрогенизированного жира и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют 3,0 г глицерина, 3,0 г смеси сукарила кальция и аспартама (соотношение 1:2 по массе), 50,0 г гидрохлорида 5-АЛК, перемешивают 10 мин и загружают 37,0 г полимера биорастворимого (молекулярная масса 510 тыс. дальтон). Массу перемешивают в течение 3 ч, не допуская повышения температуры выше 45^oС. Из образовавшегося пластизоля получают пластину или ленту расчетной толщины, удаляют растворители и формуют лечебное средство в виде полимерных пластинок заданного размера и массы. Содержание гидрохлорида 5-АЛК в единичной пластинке 0,10 г при содержании ингредиентов в единичной пластинке, мас.%:
Гидрохлорид 5-АЛК - 50,0
Полимер биорастворимый - 37,0
Гидрогенизированный жир - 7,0
Глицерин - 3,0
Смесь сукарила кальция и аспартама - 3,0
Пример 5.

В смеситель-миксер последовательно загружают 120 г растворителя (смесь этилового спирта, хлороформа и воды в соотношении 60:33:7% по массе), 5,0 г предварительно приготовленной смеси жиров: жира гидрогенизированного и масла ментолового (в соотношении 50:50% по массе) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют 6,0 г смеси глицерина с полиэтиленоксидом (молекулярная масса 1000 дальтон) в соотношении 50:50% по массе, 3,0 г сукарила кальция, 40,0 г гидрохлорида 5-АЛК, перемешивают 10 мин и загружают 46,0 г полимера биорастворимого (молекулярная масса 730 тыс. дальтон). Массу перемешивают в течение 3 ч, не допуская повышения температуры выше 45^oС. Из образовавшегося пластизоля получают пластину или ленту расчетной толщины, удаляют растворители и формуют лечебное средство в виде полимерных пластинок заданного размера и массы. Содержание гидрохлорида 5-АЛК в единичной пластинке составляет 0,075 г, содержание ингредиентов следующее, мас.%:
Гидрохлорид 5-АЛК - 40,0
Полимер биорастворимый - 46,0
Смесь жира гидрогенизированного и масла ментолового - 5,0
Смесь глицерина с полиэтиленоксидом - 6,0
Сукарил кальция - 3,0
Примеры на применение средства
Пример 6.

Пациенту О., 48 лет, История болезни 42135, с предварительным диагнозом: Центральный рак левого нижнедолевого бронха, апплицировали под язык две пластинки с гидрохлоридом 5-АЛК по 0,075 г препарата состава по примеру 1 в каждой пластинке. Полное рассасывание средства произошло через 40-45 мин.

Через 3 часа пациенту была проведена эндоскопическая флуоресцентная диагностика с предварительной регистрацией спектров флуоресценции с кожи предплечья и слизистой верхней губы. При проведении фибробронхоскопии в просвете правого нижнедолевого бронха обнаружена опухоль с преимущественно экзофитной формой роста, обильно кровоточащая при взятии щипцевой биопсии. При спектроскопии с поверхности опухоли и с биоптата получены пики повышенной интенсивности флуоресценции протопорфина (ПП) IX, в три раза превышающие таковые по сравнению с интактными участками трахеобронхиального дерева. При дальнейшей морфологической верификации диагноз рака был подтвержден. Снижение дозы 5-АЛК с 1,5 г (per os) до 150 мг (трансмукозно) не снижало диагностической контрасности в исследуемых тканях, а следовательно, и содержания ПП в диагностируемых тканях.

Пример 7.

Больная П., 45 лет, Истории болезни 48739, поступила в клинику 07.12.01 с жалобами на боли и тяжесть в эпигастрии после еды. Из анамнеза считает себя больной в течение полугода. Лечилась самостоятельно с помощью диеты без эффекта. Поступила в клинику для обследования.

При обследовании в клинике - общеклинический анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови - без изменений.

УЗИ органов брюшной полости - органических изменений не выявлено.

При рентгенографии - в верхней трети желудка депо бария 1,5 см.

При ЭГДС - в желудке в теме по задней стенке к малой кривизне рубцующееся изъявление овальной формы 2,5 х 1,0 см, дно покрыто фибрином.

При флуоресцентной диагностике гидрохлоридом 5-АЛК в буккальной форме (300 мг) в виде пластинок состава по примеру 2 выявлена одна точка в проксимальном краю дефекта, где коэффициент диагностической контрастности 5,3. По данным гистологического обследования биопсийного материала, взятого прицельно из этой точки, - картина активного хронического гастрита с явлениями дисплазии II и III степени.

Больной была проведена консервативная терапия с хорошим эффектом, язва зарубцевалась. Рекомендовано эндоскопическое наблюдение раз в полгода.

Пример 8.

Пациенту Я., 35 лет, История болезни 10125 с диагнозом: Рецидив опухоли в терминальном отделе пищевода, состояние после гастроэктомии, был дан гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты в буккальной форме (4 пластинки состава по примеру 5 по 75 мг прикреплены на десну). Флуоресцентную диагностику проводили через 2 ч после приема препарата. При этом отмечалось превышение концентрации ПП IX в опухоли по сравнению с нормальной тканью в 16 раз, таким образом была достигнута терапевтическая концентрация. Проведена ФДТ: облучение терапевтическим лазером λ=630 нм, энергетическая доза 100 Дж/см². При повторной ЭГДС через 7 дней отмечена некротизация опухоли.

Изобретение относится к медицине, а более конкретно оно касается средства для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии (ФДТ) на основе просенсибилизатора - гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). Средство представляет собой гидрохлорид 5-АЛК, иммобилизованный в биорастворимом полимере, который содержит смесь гидрофильных и липофильных модифицирующих компонентов, вкусовую добавку, и оно представляет собой буккальную пластинку следующего состава, мас.%: гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты 31-55; полимер биорастворимый 35-50; липофильный компонент 3-11; гидрофильный компонент 2-8; вкусовая добавка 3-6. В качестве биорастворимого полимера используют сополимер винилпирролидона, этилакрилата и акриламида, характеризующийся соотношением исходных мономеров (мас. %) - 20:20:60 соответственно и молекулярной массой 200 тыс. - 1 млн дальтон. В качестве липофильной добавки используют дисперсии гидрогенизированных жиров, масла ментолового, или масла какао, или их смеси. В качестве гидрофильной добавки используют глицерин или полиэтиленоксид с молекулярной массой 600-4000 дальтон или их смеси. В качестве вкусовых добавок используют сахарин, сукарил кальция, аспартам или их смеси. Предлагаемое средство обеспечивает трансмукозный транспорт гидрохлорида 5-АЛК в артериальную и лимфатическую системы организма, что способствует его селективности в новообразованиях при значительном снижении его концентрации в нормальных тканях и эффективности диагностики и ФДТ. 4 з.п. ф-лы.

1. Средство для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии онкологических и неонкологических заболеваний на основе просенсибилизатора - гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты, отличающееся тем, что гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты иммобилизован в биорастворимом полимере, который содержит смесь гидрофильных и липофильных модифицирующих компонентов и вкусовую добавку, и представляющее собой буккальную пластинку следующего состава, мас.%:

Гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты 31 - 55

Полимер биорастворимый 35 - 50

Липофильный компонент 3 - 11

Гидрофильный компонент 2 - 8

Вкусовая добавка 3 – 6