УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОЗИРОВАНИЯ ЭХОКОНТРАСТНОГО МИКРОПУЗЫРЬКОВОГО СРЕДСТВА Российский патент 1997 года по МПК A61J3/00 

Изобретение касается формы введения эхоконтрастного средства для микропузырьков.

Известны многочисленные приготовления лекарственных форм, пригодных в качестве эхоконтрастного средства, содержащие поверхностно-активные вещества, которые поддерживают образование микропузырьков (micro Dubbles) и стабилизируют их (например, ЕР-А-0077752). Отражаемый от микропузырьков ультразвук используется для улучшения ультразвуковых изображений наполненных жидкостью сосудов или полых пространств тела человека или животного. Эти микропузырьки образуются лишь непосредственно перед введением контрастного вещества. Например, это контрастное вещество многократного засасывается в шприц вместе с воздухом или физиологически совместимым газом и снова разбрызгивается в приемный сосуд. Само собой разумеется, что таким образом не представляется возможным получать контрастные вещества, подаваемые воспроизводимым способом, которые в микропузырьках максимально единого размера содержат определенное количество газа. Поэтому была предпринята попытка поместить такое контрастное вещество в шприц. Перед употреблением набирается желаемое количество воздуха. Затем этот шприц посредством соединительного элемента соединяют с пустым вторым шприцем. В результате интенсивного перекачивания и разбрызгивания контрастного вещества между обоими шприцами образуются микропузырьки. Оказалось, однако, что требуется тщательность, не требуемая на практике, для того, чтобы получить в некоторой степени пригодные микропузырьки. Кроме того, очень высоки необходимые затраты энергии. Стандартизация едва ли достижима на практике.

В немецкой заявке ДЕ-А 3838530 описывается упаковка для двухкомпонентной массы, состоящая из двух гибких емкостей для обоих компонентов. Перед употреблением оба сосуда соединяются друг с другом посредством трубообразного устройства, которое в своей внутренней части снабжено смещенными по отношению друг к другу направляющими стенками. Для перемешивания компонентов содержимое сосудов многократно выдавливается и нагнетается через это переходное устройство.

Из описания выложенной Европейской заявки EP-OS 0148116 известна соединительная деталь с двумя внутренними присоединительными штуцерами для двух насаживаемых шприцев. Проходной канал соединительной детали имеет сужение, способствующее поддерживанию завихрения жидкости, которая перекачивается между обоими шприцами.

Из описания патента США US-PS 4049241 известна смесительная камера для жидких материалов, в которой в трубообразном корпусе предусмотрено множество стержнеобразных смесительных элементов, наклоненных к оси трубки.

Цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить в распоряжение форму введения эхоконтрастного средства, которая позволяла бы пользователю без непредвиденных затрат вводить эхоконтрастное средство для микропузырьков стандартизированно и оптимизированно. Следующая цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы улучшить качество получаемых с помощью эхоконтрстного средства для микропузырьков изображений структур тела и улучшить воспроизводимость этих изображений.

Другая цель изобретения повышение надежности применения в результате предотвращения возникновения газовых пузырьков, которые вследствие своего слишком большого диаметра подвергают пациента опасности появления эмболии.

Следующая цель изобретения это предотвращение риска инфекции. В соответствии с изобретением эта задача решается тем, что форма введения эхоконтрастного средства включает шприц и неразъемно связанную с ним смесительную камеру, содержащую предварительно установленное количество газа, а также второй шприц.

Предметом изобретения является поэтому форма введения эхоконтрастного средства для микропузырьков, включающая первый шприц и неразъемно связанную с ним смесительную камеру, содержащую предварительно заданное количество газа, а также второй шприц. Следующие предметы вытекают из формулы изобретения. Другой предмет изобретения это шприц для эхоконтрастного вещества, отличающийся тем, что он неразъемно связан с трубообразной смесительной камерой, которая в своей внутренней полости имеет смесительные элементы.

Смесительная камера выполнена преимущественно трубообразной и в своей внутренней полости содержит смесительные элементы.

В предпочтительной форме осуществления такие смесительные элементы выполнены в виде дорна, то есть эти смесительные элементы расположены преимущественно вертикально на внутренней стенке смесительной камеры и показывают таким образом в направлении продольной оси трубки смесительной камеры. Представляется целесообразным выполнять смесительные элементы с острой кромкой, то есть создать контурные кромки. Преимущественно эти смесительные элементы расположены смещенными по отношению друг к другу по спирали. Дополнительные контурные кромки могут быть обеспечены с помощью одной или нескольких диафрагм с отверстиями.

Эхоконтрастные средства, имеющиеся в виде стандартного раствора, согласно изобретению, предоставляются в распоряжение в шприце или перед применением набираются в шприц из запасной емкости, например из ампулы без доступа воздуха. Затем шприц соединяют со свободным концом жестко соединенной со шприцем смесительной камеры, внутренний объем которой содержит предварительно определенное количество газа. Эхоконтрастное средство перекачивают через смесительную камеру в пустой второй шприц, а после этого снова обратно в первый шприц. Уже через несколько повторений процесса перекачивания образовалась относительно стабильная суспензия из микропузырьков. Эхоконтрастное вещество готово теперь для введения. Пользователь заменяет теперь пустой шприц на иглу для инъекции и впрыскивает контрастное вещество. Надлежащим образом инъекция осуществляется из шприца со смесительной камерой, так как в этом случае непосредственно при инъецировании еще раз осуществляется прохождение через смесительную камеру.

Изготовление шприца со смесительной камерой осуществляется по способу, известному специалисту из материалов, обычных для таких медицинских статей. Например, смесительная камера изготавливается по методу литья под давлением и неразрывно соединяется с присоединительным штуцером используемого шприца, например, посредством склеивания или ультрозвуковой сварки или сразу изготавливается цельной вместе с цилиндром шприца. Свободный конец смесительной камеры может быть выполнен как соединительная деталь с внутренней или наружной резьбой. Для случая, когда свободный конец выполнен как соединительная деталь с наружной резьбой, второй шприц имеет соединительную деталь с внутренней резьбой, или на соединительную деталь с наружной резьбой второго шприца насаживается промежуточная деталь с двумя внутренними соединениями. Для случая, когда свободный конец выполнен как соединительная деталь с внутренней резьбой, инъекционная игла насаживается через промежуточную деталь с двумя соединительными элементами с наружной резьбой.

Выяснилось, что при применении предварительной подготовки эхоконтрастного средства, в которой образование стабильных микропузырьков пригодного размера с относительно небольшой затратой энергии, можно отказаться от использования второго шприца. В благоприятных случаях достаточно бывает однократного прохождения через смесительную камеру при инъецировании для образования микропузырьков достаточного качества и количества. Это процесс представляется целесообразным, например, при исследованиях правого желудочка сердца.

Предложенная форма введения эхоконтрастного средства для микропузырьков представляется в распоряжение преимущественно как комплект для применения. Если это эхоконтрастное средство состоит из одного единственного жидкого компонента, то им можно, например, наполнять нормальный шприц, или можно помещать в прокалываемый баллон, из которого он набирается в шприц без доступа воздуха. Завихряющееся предварительно заданное количество газа находится в смесительной камере. Оказалось целесообразным, чтобы свободный внутренний объем смесительной камеры выбирать таким образом, чтобы он соответствовал объему предварительно определенного количества газа, которое с компонентами контрастного средства позволит получать оптимальное эхоконтрасное средство для микропузырьков. Соединительные штуцеры обоих шприцов закрываются соответствующими колпачками или пробками. Целесообразно названные детали держать вместе с инъекционной иглой и желательно с другими вспомогательными средствами, как то спиртовые тампоны и перевязочный пластырь, стерильно в одной упаковке.

В качестве компонентов контрастного средства пригодны такие составы, которые при вспенивании с газами для ультразвуковых исследований дают достаточно стабильные микропузырьки. Эти компоненты содержат поверхностно-активные вещества и при желании другие вещества, способствующие стабилизации микропузырьков, например, вещества, способствующие повышению вязкости. Соответствующие компоненты описаны, например, в Европейском патенте ЕР 0077752 и ЕР 0212568.

Предложенная форма введения эхоконтрастного средства для микропузырьков содержит от 1 до 20 мл, преимущественно от 2 до 8 мл, и в частности, предпочтительно 5 мл жидких компонентов контрастного средства. На 1 мл жидкого компонента контрастного средства в предложенной форме введения от 0,01 до 0,1, преимущественно от 0,04 до 0,06 мл газа.

Предпочтительный вариант осуществления предложенной формы введения включает два шприца с внутренним объемом 5 мл, из которых один неразрывно связан со смесительной камерой, имеющей внутренний объем 0,18 мл. Неразрывно связанный со смесительной камерой шприц пустой. Смесительная камера содержит 0,18 мл газа, преимущественно стерильного воздуха, и закрыта или пробкой, или колпачком. Во втором шприце находятся 3 мл жидкого компонента контрастного средства. И этот шприц также закрыт пробкой или колпачком.

На фиг. 1 показана смесительная камера, продольное сечение; на фиг.2 - сечение А-А на фиг.1; на фиг.3 шприц со смесительной камерой, вид сбоку; на фиг.4 то же, вид сбоку с насажанным вторым шприцем.

На фиг.1 представлен вариант осуществления смесительной камеры 1 в продольном сечении. Цилиндрическая трубчатая втулка 2 имеет смесительные элементы 3, расположенные перпендикулярно на ее внутренней стенке, которые размещены по отношению друг к другу по спирали. На левом конце находится соединительный штуцер 4, выполненный в виде соединительного элемента с наружной резьбой. На правом конце сформирован соединительный штуцер 5, выполненный в виде соединительного элемента с внутренней резьбой. По причинам технологичности изготовления представляется целесообразным изготавливать смесительную камеру из трех частей, т.е. из трубчатой втулки 2 со смесительными элементами 3 и обоими соединительными штуцерами 4 и 5, и соединять соответсвующим образом. Соединительные линии обозначены на фиг. 1 позициями 8 и 9. Вместо соединительной детали 5 может стоять непосредственно соответствующая соединительная деталь поршневого шприца. Как указывалось выше, соединительный штуцер 4 также может быть выполнен в виде соединительного элемента с внутренней резьбой. При желании в соединительном штуцере 4 предусмотрена диафрагма 12 с отверстиями. Благодаря этой необязательной диафрагме 12 с отверстиями можно добиться интенсификации завихрения.

На фиг. 2 показано поперечное сечение смесительной камеры вдоль линии 2 на фиг.1. Видны смесительные элементы 3 в виде дорнов, расположенные вертикально на внутренней стенке трубчатой втулки 2.

На фиг.3 показан шприц 6 со смесительной камерой 1 с соединительной деталью с наружной резьбой, причем смесительная камера 1 сформирована непосредственно в нижней части цилиндра шприца.

На фиг. 4 представлен шприц 6 со сформированной смесительной камерой 1, причем на ее соединительный штуцер с наружной резьбой насаживается второй шприц 10, содержащий эхоконтрастное вещество 11. Необходимое для микропузырьков количество газа содержится в смесительной камере 1. В результате перекачивания эхоконтрастного средства 11 между шприцем 10 и шприцем 6 с помощью смесительной камеры 1 приготовляют суспензию из микропузырьков, готовую для применения.

Благодаря предложенной форме введения обеспечивается повышенная надежность применения. Здесь следует прежде всего подчеркнуть, что благодаря предварительно определенному количеству газа применяют точно то количество газа, которое оптимально приспособлено к составу и количеству жидкого компонента, и, таким образом, обеспечивается максимальная выразительность получаемых изображений. Погрешности, которые могут иметь место из-за обычного набирания (в шприц) слишком большого или слишком малого количества газа, можно в результате этого надежно избежать. В частности, набирание слишком большого количества газа могло бы привести к опасности возникновения эмболии у пациентов. Однако набирание слишком малого количества газа по обычной методике может вызвать необходимость повторного исследования вследствие недостаточно четкого изображения. Кроме того, благодаря предложенной форме введения в значительной мере сокращается опасность инфекции пациента, так как в противоположность существующей обычной методике набирания воздуха окружающей среды применяется стерильный газ, и воздух окружающей среды, зараженный возможно стойкими микроорганизмами больницы, не попадает через микропузырьки в кровообращение пациента. К тому же следует сказать, что благодаря неразъемному соединению между смесительной камерой и шприцем можно избежать процессов контактирования в отношении внесения инфекции.

Надежность применения также в значительной мере улучшается в результате того, что теперь представляется возможным существенно уменьшить число процессов перекачивания, причем одновременно повышается качество суспензии микропузырьков. Поскольку, кроме того, в значительной степени уменьшаются затраты сил, необходимых для выполнения процессов перекачивания, и повышается и готовность пользователя осуществлять процесс вспенивания согласно предписанию вплоть до достижения необходимого для желаемой цели оптимального качества эхоконтрастного средства для микропузырьков.

Предложенный вариант состава способствует образованию суспензий из микропузырьков, который отличается значительно улучшенным качеством контраста.

Кроме того, можно было наблюдать, что после исчезновения контраста из просвета исследуемых полостей тела хорошо видными оставались внутренние поверхности полостей тела на продолжительное время. Например, это изображение поверхностей, наблюдаемое до сих пор лишь в предложенных формах введения, отлично пригодны для диагноза сердца. По всей вероятности, предложенная форма введения благоприятствует образованию микропузырьков, прилипающих к внутренним поверхностям тела.

В сравнительном опыте соответственно 3 мл содержащего сетчатые полипептиды раствора для вливания Haemaccel^® фирмы "Берингверке", который пригоден для получения контрастных веществ для микропузырьков, перекачивали вместе с воздухом в количестве 0,18 мл, с одной стороны, пять раз между двумя соединенными посредством трехходового крана шприцами (опыт А), а с другой стороны, пять раз в предложенном варианте формы приготовления между шприцем, соединенным со смесительной камерой, и шприцом, насажанным на смесительную камеру (опыт В). После этого приготовленные растворы А и В давали собакам внутривенно. Эхокардиография правого желудочка сердца осуществлялась посредством соноскопа 4 при 3,5 МГц. Полученные видеораспечатки подвергали анализу с помощью денситометра. Денситометр (Gretag D 182) измеряет изменения яркости (Brightness) в диапазоне от 0,00 до 2,50 DU (Density units) в 100 шаговых перемещениях. Калибровка осуществляется на основе калибровочных карточек (caliration references), при этом наиболее яркий белый цвет соответствует величине 0,00, а наиболее темный черный цвет величине 1,64. Величину для каждого животного определяли из средней величины четырех отдельных измерений квадратного сантиметра.

Были получены следующие результаты, предъявленные в таблице.

Оказалось, что предложенная форма введения дополнительно к более простому и надежному применению не только способствует значительному улучшению качества контраста, но также приводит к неожиданному повышению интенсивности, при этом качественно и количественно превосходящий контраст можно наблюдать даже еще значительно более продолжительное время.

Благодаря новому виду состава для эхоконтрастного вещества, вводимого в микропузырьки, упрощается не только использование эхоконтрастных веществ и повышается надежность применения, но, прежде всего, достигается значительное дополнительное диагностическое познавание.

Использование: в медицине при изготовлении эхоконтрастного микропузырькового средства, используемого при ультразвуковой диагностике. Сущность изобретения: устройство содержит два шприца, соединенных со смесительной камерой, внутри которой неподвижно установлен смесительный элемент. Согласно изобретению первый пустой шприц соединен со смесительной камерой неразъемно, в смесительную камеру введено определенное количество стерильного газа для образования микропузырьков, и она перекрыта пробкой или колпачком, второй шприц заполнен жидким компонентом эхоконтрастного средства и перекрыт пробкой или колпачком, а смесительный элемент выполнен в виде расположенных перпендикулярно внутренней стенке смесительной камеры штифтов, размещенных по спирали. 4 ил., 1 табл.

Устройство для дозирования эхоконтрастного микропузырькового средства, содержащее два шприца, соединенных со смесительной камерой, внутри которой неподвижно установлен смесительный элемент, отличающееся тем, что первый пустой шприц соединен со смесительной камерой неразъемно, в смесительную камеру введено определенное количество стерильного газа для образования микропузырьков и она перекрыта пробкой или колпачком, второй шприц заполнен жидким компонентом эхоконтрастного средства и перекрыт пробкой или колпачком, а смесительный элемент выполнен в виде расположенных перпендикулярно внутренней стенке смесительной камеры штифтов, размещенных по спирали.