ОРАЛЬНО ВВОДИМАЯ ФОРМА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПАНТОПРАЗОЛА Российский патент 1997 года по МПК A61K9/20 A61K9/22 A61K9/28 A61K9/32 A61K31/44 

Изобретение относится к оральным формам введения лекарственного средства на основе пантопразола.

В Европейской патентной заявке EP-A-244380 описаны оральные формы введения для кислотолабильных биологически активных веществ из класса H⁺/K⁺-ATPase-замедлителя с пиридилметилсульфинил-1Н-бензимидазол-структурой, которые имеют ядро, промежуточный слой и устойчивый к желудочному соку наружный слой. В Европейской патентной заявке ЕР-А-247983 описаны и заявлены опубликованные в ЕР-А-244 380 составы в связи с H⁺/K⁺-ATPase замедлителем "Омепразол".

В формах введения, заявленных в Европейских патентных заявках ЕР-А-244 380 и ЕР-А-247 983, для кислотолабильных биологически активных веществ достигается стабилизация, в частности в результате добавки оснований к ядру и, таким образом, повышение величины pH: для достижения достаточной стабильности при хранении должны быть, однако, как при получении, так и при хранении соблюдены определенные условия, которые лишь с трудом могут быть приведены в соответствие с оптимальным галеновым составом и с беспроблемным хранением запаса. Так, в ЕР-А-247 983 говорится о том, что для долговременной стабильности при хранении существенным является то, что содержание воды в форме введения, содержащей биологически активное вещество омепразол /устойчивые к желудочному соку, покрытые оболочкой таблетки, капсулы и гранулы); удерживаются на низком уровне и предпочтительно составляет не более чем 1,5 мас. В соответствии с этим окончательные упаковки с гранулами, покрытыми устойчивой к желудочному соку оболочкой, расфасованные в капсулы из твердого желатина, снабжены осушителями, которые способствуют снижению содержания воды в желатиновых оболочках настолько, чтобы содержание воды в гранулах не превышало 1,5 мас.

Содержание воды, удерживаемое на низком уровне при получении ядер гранул по соображениям стабильности, способствует тому, чтобы масса, экструдируемая для изготовления ядер гранул, была бы недостаточно пластичная для того, чтобы затем этому экструдату можно было придать округлую форму сферических частиц. Более того образуются тела цилиндрической формы, которые при последующих этапах покрывания оболочкой на концах получают менее толстые слои лака и, следовательно, на этих местах не обладают требуемой устойчивостью по отношению к желудочному соку и, кроме того, не защищают надежно ядро от устойчивого по отношению к желудочному соку слоя в результате оболочки, что является существенным моментом для стабильности.

Указанные проблемы стабильности появляются также в том случае, если пытаются приготовить H⁺/K⁺-ATPase-замедлитель пантопразол /Prop.INN для соединения 5-/дифторметокси/-2//3,4-диметокси-2-пиридил/метил-сульфонил/-1Н-бензимидазол/ таким образом, как это описано в Европейский патентных заявках ЕР-А-244 380 и ЕР-А-247 983.

Неожиданным образом найдено, что при отказе от определенных наполнителей и связующих веществ, часто применяемых в качестве вспомогательных материалов, какими они указаны для получения ядер гранул или таблеток в Европейских патентных заявках ЕР-А-244380 и ЕР-А-247983, не имеют места описанные проблемы стабильности. Этими наполнителями и/или связующими веществами являются в частности лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

Предметом данного изобретения является, таким образом, лекарственное средство, содержащее биологически активное вещество пантопразол, орально вводимое, устойчивое к желудочному соку, в виде гранул или таблеток, которое состоит из ядра гранулы или таблетки с основной реакцией, одного или нескольких инертных, растворимых в воде промежуточных слоев (промежуточного слоя) и из устойчивого к желудочному соку наружного слоя и которое отличается тем, что ядро наряду с пантопразолом и/или наряду с солью пантопразола в качестве связующего вещества содержит поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу и при желании дополнительно как инертный наполнитель маннит.

Для основной реакции ядра гранулы или таблетки к нему (если не достигается желаемое повышение величины pH) уже в результате применения соли биологически активного вещества добавляют неорганическое основание. Следует назвать, например, фармакологически совместимые соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или соли земельных металлов слабых кислот, а также фармакологически совместимые гидроокиси и окиси щелочноземельных металлов и земельных металлов. Как основание, которое следует подчеркнуть, нужно назвать, например, карбонат натрия.

Наряду с наполнителем и связующим веществом при изготовлении таблеток с ядром применяют еще и другие вспомогательные материалы, в частности вещества, придающие скользкость (таблеткам), и смазки, а также средства разрывания таблеток.

Как вещества, придающие скользкость (таблеткам) и смазки, следует назвать, например, соли кальция высших кислот жирного ряда, как, например, стеарат кальция.

Как средства для разрывания таблеток рассматриваются особенно химически индифферентные средства. Как предпочтительное средство для разрывания таблеток следует назвать поливинилпирролидон, образующий поперечные связи (например, Кросповидон).

Относительно промежуточного слоя (слоев) растворимого в воде, который наносится на ядро гранулы или таблетки, делается ссылка на такие растворимые в воде слои, какими они применяются перед нанесением устойчивых к желудочному соку слоев, или какими они описаны, например, в патенте DE-05 39 01 151. В качестве пленочных полимеров, применяемых для промежуточного слоя, следует назвать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу и/или поливинилпирродилон, к которым при желании могут быть добавлены еще пластификаторы (как пропиленгликоль) и/или другие дополнительные и вспомогательные вещества (например, буфер, основания или пигменты).

Какие наружные слои, устойчивые к желудочному соку, могут применяться, известны специалисту на основе его специальных знаний. Преимущественно используют (во избежание органических растворителей и поскольку предложенное ядро не обладает чувствительностью к воде, известной из уровня техники) водные дисперсии соответствующих полимеров, устойчивых к желудочному соку, как, например, сополимеризат метакриловой кислоты (метиловый сложный эфир метакриловой кислоты сополимеризат) при желании, с добавлением пластификатора (например, триэтилацетат).

Биологически активное вещество пантопразол известно из европейского патента 166 287. В качестве солей пантопразола следует упомянуть названные в Европейском патенте 166 287 соли, например, предпочтительной солью является соль натрия.

Применение маннита в качестве единственного наполнителя для таблеток требует использования соответствующего связующего вещества, которое должно придать ядру достаточную твердость. При поливинилпирролидоне, применяемом для изготовления ядер как связующее вещество, речь идет, в частности, о продукте с более высокой мол.м. (около 300,000 до 400,000). Как предпочтительный поливинилпирролидон следует назвать PVP 90 (мол. м. примерно 360,000).

Предложенная оральная форма введения согласно изобретению отличается по сравнению с известной из уровня техники формой введения для других H⁺/K⁺-ATPase-замедлителей с пиридилметилсульфинил-1Н-бензимидазол-структурой тем, что содержание воды, выходящее за пределы 1,5 мас. в ядре таблетки, не приводит к изменению цвета (разложению) биологически активного вещества. Так, и при более высокой остаточной влажности в грануле (например, 5 8 мас.) также получают стабильные таблетки.

Гранулы могут быть получены путем нанесения предварительного изолирования на сахароза-стартер-гранулу и последующего нанесения 30%-ного изопропанолового раствора биологически активного вещества с гидроксиметилпропилцеллюлозой в качестве связующего вещества.

Нанесение изолирующего слоя может осуществляться аналогично таблеткам также при применении соответствующих готовых дисперсий (например, опадри). Нанесение устойчивого к желудочному соку покрытия производится аналогично способу действия, описанному для таблеток.

Другим предметом изобретения является способ получения предложенного согласно изобретению лекарственного средства в виде гранул или таблеток, который отличается тем, что получают предложенное согласно изобретению ядро, покрывают одним или несколькими промежуточными, растворимыми в воде инертными слоями и наносят наружный слой, устойчивый к желудочному соку.

Следующие примеры составов поясняют более подробно изобретение, не ограничивая его.

I. Таблетки
1. Ядро таблетки, состоящей из следующих веществ, мг:
a) пантопразол-Na-сесквигидрат 45,1
b) карбонат натрия 10,0
c) маннит 42,7
d) кросповидон 50,0
e) PVP 90 (Повидон) 4,0
f) стеарат кальция 3,2 155,0
а) смешивают с частью веществ, указанных под b), c) и d). Остаток b) и c) подают в прозрачный водный раствор, указанный под e), и регулируют до получения pH величины > 10. С помощью этого раствора осуществляют гранулирование в псевдоожиженном слое. В высушенный гранулят добавляют остаток d), а также f), и гранулят формуют на соответствующей машине для изготовления таблеток.

II. Предварительное изолирование (промежуточный слой), мг:
g) HPMC 2910, 3 cps 15,83
h) PVP 25 0,32
i) двуокись титана 0,28
j) LB оксид железа желтый 100Е 172 0,025
k) пропиленгликоль 3,54 20,00
Общий вес предварительного изолированного ядра 175,00 мг
g) растворяют в воде и добавляют вещество, указанное под h), и также растворяют /А/. i) и j) суспендируют с помощью соответствующей мешалки в воде /В/. А и В смешивают. После добавления k) эту суспензию отфильтровывают непосредственно перед дальнейшей переработкой, при которой полученные под п. I ядра таблеток в соответствующем приборе покрывают достаточно толстым слоем этой суспензии.

III. Покрытие, устойчивое к желудочному соку, мг:
l) Ойдрагит^-L30D 13,64
m) Триэтилцитрат 1,36 15,00
Общий вес на каждую покрытую пленкой таблетку, устойчивую к желудочному соку, 190,00 мг
l) разбавляют водой и добавляют m). Дисперсию пропускают через сито перед переработкой.

На предварительно изолированные ядра, полученные под п.II, в соответствующей аппаратуре производят напыление вещества, указанного в п.III.

2. Гранулы
1. Стартер-гранулы, г:
a) сахароза гранулы (0,7 0,85 мм) 950,0
b) гидроксипропилметилцеллюлоза 50,0
a) опрыскивают водным раствором b) в псевдоожиженном слое (способ Вурстера).

II. Активные гранулы
c) патопразол-Na-сесквигидрат, г: 403,0
d) гидроксипропилметилцеллюлоза 40,3
c) и d) растворяют последовательно в 30% изопропанола и напыляют до 900 г, полученных под п.I стартер гранул в псевдоожиженном слое (способ Вурстера).

III. Предварительное изолирование (промежуточный слой)
Нанесение покрытия осуществляют аналогично способу действия, указанному для таблеток, в сосуде (котле) или в псевдоожиженном слое.

IV. Покрытие, устойчивое к желудочному соку.

Нанесение покрытия осуществляют аналогично способу действия, описанному для таблеток, в сосуде (котле) или в псевдоожиженном слое.

После этого гранулы заполняют в капсулы соответствующей величины (например, 1).

Использование: в фармацевтике, для орального введения лекарственного средства на основе пантопразола. Сущность изобретения: орально вводимая форма в виде гранул или таблеток выполнена из ядра, растворимых в воде промежуточных слоев и наружного слоя, устойчивого к желудочному соку. В таблетке ядро содержит в качестве биологически активного вещества пантопразол в смеси с буферным неорганическим соединением основного характера, предпочтительно карбонатом натрия, в качестве связующего вещества - поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве наполнителя - маннит. Гранула содержит пантопразол и поливинилпирролидон и/или гидроксиропилметилцеллюлозу. 5 з.п.ф-лы.

1. Орально вводимая, устойчивая к желудочному соку форма лекарственного средства, являющегося ингибитором выделения желудочного сока, в виде гранул или таблеток, состоящих из ядра, включающего биологически активное вещество из класса производных бензимидазола в смеси с одним или несколькими буферными неорганическими соединениями основного характера или физиологически совместимую соль производного бензимидазола, при необходимости в смеси с указанным буферным соединением, по меньшей мере одно связующее вещество и при необходимости наполнитель и другие целевые добавки, одного или нескольких инертных растворимых в воде промежуточных слоев, окружающих это ядро, и наружного слоя, устойчивого к желудочному соку, отличающаяся тем, что ядро в качестве биологически активного вещества из класса производных бензимидазола содержит пантопразол, в качестве связующего вещества поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу, при необходимости в качестве наполнителя - маннит. 2. Форма по п.1 в виде таблетки, отличающаяся тем, что ядро в качестве связующего вещества содержит поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу, а в качестве наполнителя маннит. 3. Форма по п. 1 в виде гранул, отличающаяся тем, что ядро в качестве связующего вещества содержит поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу. 4. Форма по любому из пп.1 3, отличающаяся тем, что ядро в качестве физиологически совместимой соли биологически активного вещества из класса производных бензимидазола содержит пантопразол-натрий. 5. Форма по любому из пп.1 4, отличающаяся тем, что ядро в качестве буферных неорганических соединений основного характера содержит одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия и слабой кислоты, гидроксиды кальция, магния и алюминия, оксиды кальция и магния. 6. Форма по любому из пп. 1 5, отличающаяся тем, что ядро в качестве буферного неорганического соединения основного характера содержит карбонат натрия.