СПОСОБ СЕДАТИВНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ПАЦИЕНТА И ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Российский патент 1997 года по МПК A61K9/20 A61K31/45 

Изобретение относится к способу и устройству для введения дексмедетомидина через кожу для успокоительных, гипотензивных, болеутоляющих и/или транквилизирующих целей.

Медетомидин или 4(5)-[альфа-метил-2,3-диметилбензил] имидазол, имеющий структурную формулу

является сравнительно новым лекарственным средством, которое известно как потенциальное и селективное вещество, обладающее сродством к рецептору альфа-2. Оно было идентифицировано в качестве антигипотензивного агента (Европейская патентная публикация 187471) и транквилизатора (Патент США N 4783477). Медетомидин, как это можно заключить из его строения (1), содержит смесь оптических изомеров; приготовление, разделение и очистка правовращающих и левовращающих изомеров описана (см. Европейскую патентную публикацию N 300652). Было установлено также, что правовращающий изомер дексмедетомидин
является активным изомером, в то время как l-изомер является значительно менее действующим.

В дополнение к вышесказанному приводятся следующие ссылки, относящиеся к химии и фармакологии медемидина, его солей и его изомерных компонентов: A. Karjalainen, Acta Chem. Scard (1988) 42 537-545; E.Macdonald и др. Eur.f. Pharmacol (1988) 158:119-127; E. Macdonald и др. Ann. clin Res. (1988) 20: 298-310; B. Virtanen и др. Eur J.Pharmacol (1988) 150: 9-14; R.G.Vickery и др. Anaesth analy (1988) 67: 611-615; D.Stenbery и др. J. Vet. Pharmacol Ther (1987) 10% 319-323, и M. Scheinin и др. Br.J.Clin. Pharmacol (1987) 24% 433-451.

Данное изобретение относится, в частности, к введению дексмедетомидина через кожу. Были разработаны и использовались многочисленные устройства для трансдермального введения лекарственных препаратов; введение лекарств через кожу характеризуется многими преимуществами. Прежде всего, такой способ введения является спокойным, удобным и атравматичным путем введения лекарств. В этом случае устраняются изменяющиеся скорости абсорбции и обмена веществ, характерные для орального приема, а также исключаются и другие неотъемлемые неудобства, например раздражение желудочно-кишечного тракта и тому подобное. Трансдермальная подача лекарств создает возможность также в высокой степени контроля концентраций в крови любого отдельного лекарственного средства. Характерными патентами, которые описывают устройства для трансдермальной подачи лекарств, являются патенты США NN 3 598 122; 3 598 123; 3 731 583; 3 797 494; 3 854 480; 3 923 939; 3 926 188; 3 964 482 и 4 717 568.

Однако ни в одной из процитированных выше ссылок или каких-либо других, известных заявителям, не описывается устройство для трансдермальной подачи при приеме дексмедетомидина. Ни в одной из известных работ не приводятся данные по проницаемости кожи или нормам терапевтического приема в отношении дексмедетомидина. Насколько известно заявителям, в таком случае трансдермальный прием дексмедетомидина является полностью незаявленным и неизвестным в данной области.

Главной целью изобретения является создание способа и устройства для трансдермального приема дексмедетомидина.

Другой целью изобретения является создание способа для успокоения пациента, который включал бы прием пациентом дексмедетомидина с участием предварительно установленной площади неповрежденной кожи в течение определенного периода времени и использованием нормы приема, достаточной для достижения упокоительного эффекта.

Еще одной целью изобретения является создание способа трансдермального приема дексмедетомидина в сочетании с геном-усилителем, проницаемым для кожи.

Другой целью изобретения является также создание трансдермальной системы для приема дексмедетомидина, которая включает многослойный композит из несущего слоя, верхнего, необязательно скрепляющего адгезивного слоя, нижнего, контактного адгезивного слоя, который первоначально содержит лекарственное средство, и высокопористого структурного промежуточного слоя между двумя адгезивными слоями.

Кроме того, в дальнейшем описании изобретения будут изложены и другие объекты изобретения, которые для специалиста будут очевидны частично из последующих испытаний или станут понятны из практического использования изобретения.

С одной стороны, изобретение представляет собой способ воздействия на пациента седативным средством посредством трансдермального приема дексмедетомидина, то есть приемом пациентом лекарства через предварительно установленную площадь неповрежденной кожи, способ, предпосылкой к которому послужило открытие, что дексмедетомидин действительно может вводиться через кожу с целью достижения желаемых общих воздействий на организм. В предложенном воплощении параллельно с лекарственным средством принимается также ген-усилитель кожного проникновения с тем, чтобы повысить еще проницаемость кожи и достичь ускоренной передачи лекарства. Так как скорость вывода дексмедетомидина из организма достаточно высока, предлагается, чтобы прием его длился столько, сколько это необходимо для седативного воздействия.

Следует отметить, что хотя представленное изобретение и направлено на действие дексмедетомидина как седативного средства, использованное в изобретении "воздействие седативного средства" заключает в себе все его потенциальные использования, вытекающие из его активности в качестве вещества, обладающего сродством к рецептору альфа-2, например, его использование в качестве гипотензивного агента, транквилизирующего средства, болеутоляющего и т.п.

Другой аспект изобретения предусматривает создание лечебной системы для трансдермального введения дексмедетомидина в форме кожных накладок (бляшек). Кожная накладка представляет собой многослойный композит, содержащий верхний изнаночный слой и два отдельных адгезивных слоя, нижний "контактный" адгезивный слой сразу готовится так, что содержит лекарственный препарат. Предполагается также, что многослойный композит содержит высокопористый промежуточный слой между двумя адгезивными слоями, например, из нетканого материала или подобного ему. Этот промежуточный слой благодаря наличию пор полностью пропитывается лекарственным веществом и любым растворителем или сольватирующим агентом, содержащимся внутри устройства, и служит прежде всего в качестве структурирующего усиливающего слоя, но не слоя, определяющего скорость выделения лекарства.

На фиг. 1 дано поперечное сечение устройства изобретения сразу после ламинирования компонентных слоев; на фиг. 2 поперечное сечение устройства, показанного на фиг.1, после того, как слои подвергались в течение определенного времени взаимному проникновению; на фиг. 3 графические результаты эксперимента, описанного в примере 2.

Таким образом, изобретение является непосредственным результатом открытия заявителей, что дексмедетомидин можно вводить через кожу для достижения необходимого общего эффекта этого лекарственного препарата без каких-либо побочных воздействий орального или других вариантов систематического приема. Способ изобретения включает трансдермальный прием дексмедетомидина с целью успокоения пациента, то есть использования его в качестве действующего седативного средства, или для применения в качестве антигипотензивного, болеутоляющего, транквилизирующего средства и т.п. Как отмечалось выше, все эти варианты вытекают из того, что дексмедетомидин оказывает действие на альфа-адренергетическое стимулирование.

Способ включает применение дексмедетомидина через предварительно установленную площадь неповрежденной кожи в течение определенного времени при норме приема, эффективной для седативного действия. Так как скорость очистки организма от дексмедетомидина является достаточно высокой, предлагается, чтобы прием лекарств продолжался в течение периода времени, необходимого для седативного действия. Для достижения эффективного уровня лекарства в крови при легком седативном воздействии предлагаемая норма приема составляет величину между 0,10 и 200 мк г/ч, более предпочтительным является интервал от 15 до 75 мк г/ч, через участок кожи площадью от 2,0 до 90 см², более предпочтительно от 10 до 30 см². Количество лекарства, поступающего через кожу, можно регулировать рядом факторов, включая размер накладки, количество первоначально вложенного лекарственного средства, использование гена-усилителя проникновения кожи, использование различных материалов в приспособлении для подачи лекарства и т.п.

В некоторых случаях желательным является быстрое создание высокой концентрации дексмедетомидина в плазме. Это может быть осуществлено применением второго, быстро истощаемого трансдермального устройства,в дополнение к устройству нулевого порядка, соответствующего изобретению. Это дополнительное устройство подает большое первоначальное количество дексмедетомидина для установления у субъекта эффективной концентрации, после чего количество его падает экспоненциально до нуля в течение периода времени 0,5 2 ч. Таким образом, общее воздействие включает первоначальную высокую концентрацию, которая постепенно снижается до приема устойчивого уровня, создаваемого подающим устройством нулевого порядка в соответствии с изобретением. Дополнительное устройство применяется предпочтительно к участку кожи с высокой проницаемостью, такому как лоб. Такая система особенно полезна для использования в хирургической анестезии, при которой дополнительное устройство в сочетании с устройством нулевого порядка дает достаточное количество дексмедетомидина для анестезии пациента, после чего следует период более низкого постоперационного седативного воздействия, создаваемого одним устройством нулевого порядка.

Предпочтительной химической формой для трансдермального введения дексмедетомидина является свободное основание, так как кожа является более проницаемой для основной формы лекарственного вещества, чем для его солей. Однако при желании могут приниматься трансдермально кислотные аддитивные соли лекарства с учетом того, что используются солюбилизирующие агенты, а также предпочтительно усилители проницаемости кожи. Такие кислотные аддитивные соли могут быть приготовлены, например, с неорганическими кислотами, такими как: хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, и с органическими кислотами, такими, как:уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, яблочная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая,салициловая и т.п.

Хотя для трансдермального приема лекарства несущественно,принимается ли оно в основной или солевой форме, предпочтительно, чтобы одновременно с ним принимался ген-усилитель проницаемости кожи. Для этого могут быть использованы некоторые из многих известных генов усилителей проницаемости кожи. Примерами подходящих генов-усилителей являются диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (ДМФ), N, N-диметилацетамид (DMA), децилметилсульфоксид (C₁₀MSO), монолаурат полиэтилен-гликоля (PGML), монолаурат глицерина, этанол, эвкалиптовый спирт, лецитин, 1-н-додецилциклазациклогептан-2-оны (известные под торговой маркой Azon, компания Nelsen Research Development Ирвин, Центр, Америка) и монолаурат пропиленгликоля (PGML).

Особенно предпочтительными генами-усилителями проницаемости кожи для использования их в сочетании с трансдермальным приемом дексмедетомидина являются эфиры, формулы [CH₃(CH₂)_mCOO]_n R, в которой m является целым числом, имеющим значение от 8 до 18, n равно 1 или 2, а R является низшим алкильным (C₁-C₃) остатком, то есть эфир незамещенный или замещенный одной или двумя гидроксильными группами. В предпочтительном варианте приводимого здесь осуществления изобретения эфирный компонент представляет собой низший алкил (С₁-С₃) лаурат (то есть m равно 10, а n равно 1), а в особо предпочтительном случае он представляет собой "PGML". Специалисту в данной области понятно, что коммерческий продукт, продаваемый как "PGML", представляет собой типичную смесь самого пропиленгликольдилауратом и либо с пропиленгликолем и метиллауратом, либо с обоими. Таким образом, термин "PGML" или "пропиленгликольмонолаурат", используемый здесь, охватывает как чистое соединение, так и смесь, получаемую технологически. Используемое здесь "эффективное" количество гена-усилителя проницаемости кожи означает количество, которое обеспечит необходимое повышение проницаемости кожи и соответственно необходимую глубину проникновения, норму приема и количество подаваемого лекарства.

Обычно в рецептуре дексмедетомидина наряду с геном-усилителем проницаемости кожи присутствуют носители или связующие вещества. Так как основание дексмедетомидина является твердым веществом, для трансдермального приема лекарства необходим какой-либо солюбилизирующий агент. Эту роль может выполнить выбранный ген-усилитель проницаемости кожи; или же,кроме гена-усилителя проницаемости кожи, может присутствовать один или несколько солюбилизирующих агентов. Могут присутствовать также другие носители или связующие; этот термин включает вещества-носители, которые обычно применяются для трансдермального приема лекарства и которые являются нетоксичными и не взаимодействуют с другими компонентами композиции, разрушая их. Примерами используемых здесь подходящих носителей и связующих являются вода, минеральное масло, силиконы, жидкие сахара, воски, вазелин и другие масла и полимерные материалы.

Терапевтическая система для трансдермального приема дексмедетомидина в соответствии со способом изобретения представляет собой многослойный композит, представленный на фиг.1 и 2. Устройство 1 включает:a изнаночный слой, который служит в качестве верхней поверхности изделия 10;b необязательно скрепляющий адгезивный слой 11, примыкающий к изнаночному слою; и c - контактный адгезивный слой 12, который представляет собой основную поверхность устройства и который контактирует и прикрепляется к коже в процессе использования. Предпочтительным является также, чтобы композит сдержал d - необязательно пористый промежуточный слой 13 между скрепляющим и контактным адгезивным слоем, куда включен скрепляющий слой, этот промежуточный слой обычно готовится из адсорбентного нетканого материала. После ламинирования скрепляющий адгезив и контактный адгезив просачиваются в промежуточный слой с образованием композитного слоя 14, верхняя часть которого 15 содержит промежуточный слой и скрепляющий адгезив, а нижняя часть 16 промежуточный слой и контактный адгезив. В упакованном виде до приема устройство, желательно, должно также включать свободный вкладыш 17, прилегающий к внешнему контактному слою поверхности.

Изнаночный слой выполняет функцию главного структурного элемента устройства и сообщает устройству большую часть его гибкости, подходящей способности к "облеганию" и, если это необходимо, окклюзивности. Изнаночный слой может служить также в качестве защитного покрывающего слоя для предотвращения потери лекарства и/или носителя путем его перехода через верхнюю поверхность изделия. Изнаночный слой может использоваться для придания изделию определенной степени окклюзивности, так что при аппликации на кожу площадь покрываемой кожи становится гидратированной. Изнаночный слой готовится предпочтительно из листа или пленки преимущественно гибкого эластичного материала, который является значительно непроницаемым для дексмедетомидина. Предпочтительно слой имеет толщину порядка от 0,0005х2,54 см до 0,003х2,54 см и может быть необязательно лигментирован, металлизирован или поверхность его может быть маттирована для написания. Предпочтительно слой готовится из такого материала, который позволяет изделию ложиться по контуру кожи и быть комфортабельным в носке так, чтобы на участках кожи, которые обычно подвержены механическим напряжениям суставы или другие места сгибов вероятность отставания изделия от кожи была бы минимальной из-за небольшой разницы и гибкости и эластичности между изделием и кожей. Примерами эластомерных полимеров, пригодных для изготовления изнаночного слоя, являются блок-полимеры полиэтиленамида такие, как PEBAX полимеры, блок-полимеры полиэтиленметилметакрилата (ЕМА) такие, как NUKREZZ полимеры, полиуретаны такие, как PELLATHANE или ESTANE полимеры, силиконовые эластомеры, полиэфирные блок-полимеры, состоящие из твердых и мягких сегментов (например, HYTREZ полимеры), резиноподобный полиизобутилен, стирол и стиролбутадиеновые и стиролизопреновые сополимеры. Гибкие полимеры включают полиэтилен, полипропилен, полиэфиры (например, полиэфиртерефталат, "PET") и т.п. которые могут использоваться как в виде пленок, так и ламинатов. Использование конкретного полимера для изнаночного слоя зависит от материала, входящего в изделие: включая носитель, солюбилизирующий агент, ген-усилитель проницаемости и т.д. Предпочтительно предлагаемый гибкий изнаночный материал представляет собой (0,0254 мм полиэфирную пленку с маттированной обработкой поверхности, пригодную для надписи, поставляемую фирмами Du Pont (Mylar) и JCJ Americas Jnc (Melenex). Другим предпочтительным материалом является металлизированный полиэфир (ЗМ N 1109). Или же предлагаемый изнаночный материал представляет собой прозрачный полиэфир (ЗМ N 139).

Крепящий слой необязательно сцепляется с изнаночным и контактным слоем. В частности, при изготовлении устройства крепящего слоя используют усилители проницаемости, а усилитель будет способствовать разделению изнаночного и контактного адгезивных слоев. Крепящий адгезив должен быть совместим с дексмедатомидином и с применяемым носителем. Предполагается, что дексмедетомидин имеет низкую растворимость в крепящем слое и особенно, чтобы он не переходил значительно из контактного слоя в крепящий слой. Соответственно конкретный адгезив, выбранный для крепящего слоя, будет частично зависеть от контактного слоя композиции и материала, выбранного для изнаночного слоя, и частично от относительного коэффициента респределения между контактным и крепящим слоями. Подходящими адгезивами для крепящего слоя являются полисилоксаны, полиизобутилены, полиакрилаты, полиуретаны, пластифицированные этилен-винилацетатные сополимеры, низкомолекулярные блок-полимеры полиэфирамидов (например, PEBAX), клейкие каучуки такие, как полиизобутиленовые, полистирол-изопреновые сополимеры, полистирол-бутадиеновые сополимеры и их смеси. Предложенные здесь крепящие адгезивы представляют собой полиизобутилены, акрилаты и силиконы, особенно полиизобутилены. Крепящий слой обычно имеет толщину от 10 до 75 мкм (0,001 0,075 мм), предпочтительно около 50 мкм 2•0,0254 мм. Обычно он должен быть тоньше, чем контактный адгезивный слой: это помогает свести до минимума количество лекарства, перешедшего в крепящий слой.

Контактный адгезив представляет собой чувствительный к давлению адгезив, подходящий для долговременного контакта с кожей. Он должен быть также физически и химически совместим с дексмедетомидином и применяемыми носителями и связующими. Далее лекарство должно быть до некоторой степени растворимо в адгезиве так, чтобы оно не переходило в крепящий слой (не удалялось с кожи), а должно проникать в кожу. Материал также должен иметь высокий коэффициент диффузии для дексмедатомидина. Контактный слой обычно имеет толщину приблизительно от 10 до 100 мкм (0,01 0,1 мм), предпочтительно около 75 мкм (0,075 мм). Подходящие адгезивы включают полисилоксаны, полиизобутилены, полиакрилаты, полиуретаны, пластифицированные этиленвинилацетатные сополимеры, блок-полимеры полиэфирамидов низкого молекулярного веса (например, PEBAX), клейкие каучуки такие, как полиизобутилен, полистирол-изопреновые сополимеры и их смеси. Предпочтительными контактными адгезивами сейчас являются акрилаты, силиконы и полиуретаны.

Промежуточный слой представляет собой тонкий гибкий адсорбентный слой, который служит для иммобилизации как крепящего, так и контактного слоя, предотвращая сморщивание, расслаивание и холодное течение собранного изделия. Предпочтительно, но не абсолютно необходимо включать промежуточный слой. Последний включается только в те изделия, которые содержат крепящий слой. В процессе изготовления изделия крепящий адгезив и контактный адгезив мигрируют в промежуточный слой, соединяясь в нем. Промежуточный слой должен быть полностью проницаем для всех компонентов изделия и таким образом не должен играть роль ограничивающей скорость мембраны. Слой предпочтительно изготавливается из нетканого материала такого, как полиэфир, полиэтилен, полипропилен, полиамиды, вискоза или хлопок, особенно 100%-ный нетканый полиэфир. Или же могут быть применены тканые изделия, но они менее предпочтительны. Промежуточный слой обычно имеет толщину от 0,0254 до 0,254 мм.

Свободная прокладка (вкладыш) представляет собой удаляемый элемент, который служит только для защиты изделия до его наложения. Обычно свободная прокладка готовится из материала, непроницаемого для лекарства, носителя и адгезивов, она легко снимается с контактного адгезива. Свободные прокладки обычно обрабатываются силиконом или фторуглеродами. В настоящее время предпочтительным является использование покрытого силиконом полиэфира.

Обычно изделие изобретения готовится с использованием способов, стандартных в данной области, отливкой пленки путем испарения растворителя, ламинированием тонкой пленки или вырубной штамповкой. Предлагаемое здесь осуществление изобретения производится следующим образом.

Готовится раствор двух соединений полимеров винилацетатакрилата в этилацетате, толуоле (или изопропаноле) и этаноле, взвешиванием каждого раствора полимер/растворитель в соответствующем сосуде и последующим смешением их до равномерного гомогенного состояния для образования раствора, предназначенного для контактного слоя. Если необходимо, можно заменить адгезив, полученный на основе водной эмульсии акрилата, на раствор, содержащий растворитель. Добавляется необходимое количество дексмедетомидина и все тщательно перемешивается. На этом этапе добавляется необязательно - ген-усилитель (например,PGML). Затем готовится раствор полиизобутиленового и полибутиленового полимеров в гексане взвешиванием полимеров и гексана в соответствующем сосуде и смешением их до равномерного и гомогенного состояния с образованием раствора для отливки скрепляющего слоя. Затем раствор для скрепляющего адгезива прикрепляется к необработанной стороне свободной прокладки с использованием технологий: экструзионного прессования, образования покрытия с помощью ракеля или валикового покрытия. Гексановый растворитель удаляется пропусканием покрытия через сушильную печь. Затем изнаночный слой прикрепляется в виде листа к высушенному скрепляющему адгезиву с сохранением равномерного давления валика. Затем свободная прокладка снимается (полосой) и на ее место прикрепляется пленка из нетканого волокна при равномерном давлении вала. Получающийся ламинат наматывается на ролик.

Затем раствор лекарство/контактный адгезив -наносится на свободную прокладку, а растворитель удаляется пропусканием слоя через сушильную печь. После этого, при равномерном давлении вала производится прикрепление высушенного контактного слоя к волокнистой поверхности ламината: изнаночный слой(скрепляющий слой)волокнистый слой, допуская при этом перетекание крепящего и контактного адгезивов в промежуточный волокнистый слой. Наконец ламинат разрезается вырубным штампом на отдельные изделия, проверяется и упаковывается в пакеты, запаиваемые посредством обогрева.2 Представленные ниже примеры представляют собой дальнейшее руководство для специалистов в данной отрасли и не могут рассматриваться, как ограничивающие изобретение.

Пример 1.Контактный адгезивный слой готовился смешением двойного полимера винилацетатакрилата (18,84% Gelva 737 и 75,36% Gelva 788) с монолауратом пропиленгликоля (PGML 4,96% полученным от Gattefesse) дексмедетомидином (0,84% в виде свободного основания, полученным от Farmes) и перемешиванием их в течение 24 ч на вибрирующих вальцах из нержавеющей стали до достижения однородности и гомогенности.

Конечный раствор отливался на 3x0,0254 мм свободной прокладке из силиконизированного полиэфира ( Polyslik^⊗ HP Smith). Отлитому раствору придавали точную толщину в 10x0,0254 мм (толщина, предшествующая сушке) с использованием для образования покрытия ручного ракеля Cardner. После этого растворители удаляются высушиванием отлитой пленки в сушильной печи при 65^oC в течение 20 мин.

Скрепляющий адгезивный слой готовился смешиванием полибутилен/ полиизобутиленов (4,5% Vistanex L-100 PJB и 22,50% Vistanex LM-MS-SC PIB, полученных от EXXON) с полибутиленовым клеем (9,00% Jndopvl HI900 PB, полученным от Ameco) и гексаном (64%). Смесь перемешивалась в течение 60 ч до равномерного гомогенного состояния.

Получающийся раствор отливался на (3x0,0254 мм) свободной прокладке из силиконизированного полиэфира ( Polyslik^⊗ HP Smith). Отлитому раствору придают точную толщину 5 дюймов (5x0,0254 мм) (толщина, предшествующая сушке) с использованием для образования покрытия ручного ракеля Gardner, а растворители удаляют сушкой отлитой пленки в сушильной печи при 65^oC в течение 20 мин.

Затем изнаночный слой ламинируется на высушенный скрепляющий адгезивный слой, свободная прокладка удаляется и прикладывается промежуточный волокнистый слой (Reemay 2250). Получающийся продукт наслаивался на контактный адгезивный слой при осуществлении ручного давления на валик, достаточного для того, чтобы заставить крепящий адгезив и контактный адгезив войти в соприкосновение в пределах структурного слоя с образованием конечного ламината. Затем ламинат разрезался на прямоугольники 20 см ² с закругленными уголками, маркировался и запаивался в пленочные мешочки.

Пример 2. Определение выделения in vitro. Дерматомированный дермис/эпидермис (отторгнутый для кожной трансплантации) был получен из ожоговой клиники. Образцы получались охлажденными или замороженными (сохраняемыми в жидком азоте). Все образцы до использования замораживались при -20^oC. Эпидермис снимался с дермиса ручным способом после нагревания в воде при 60^oC в течение 2 мин. Эпидермис помещали на поверхность воды, затем вынимали и укладывали слоем между двумя слоями пленки ацетата целлюлозы. Эти препараты использовались сразу же или замораживались для того, чтобы использовать позднее.

Испытуемые накладки готовились с использованием следующих рецептур:
А: Силиконовый контактный адгезив: Dow Corning 2920; дексмедетомидиновое основание: 1,8-2,2% (интервал сухой нагрузки 0,5-3,0%); PGML: 8% Полиэфирный нетканый слой: Reemay 2250, скрепляющий слой: полиизобутиленовая смесь, изнанка: 0,5x0,0254 мм прозрачный полиэфир (ЗМ N 139)
B: акриловый контактный адгезив: смесь Monsanto Gelva 737 788; дексмедетомидиновое основание: 1,8-2,2% PGML: 8% Полиэфирный нетканый слой: Reemay 2250; скрепляющий слой: полиизобутилен; изнанка: 0,5-дюймовый 0,5x0,0254 мм полиэфир
C: акриловый контактный адгезив: смесь Gelva 737/788; дексмедетомидиновое основание: 1,8-2,2% PGML: 12%Полиэфирный нетканый слой: Reemay 2250; крепящий слой: полиизобутилен изнанка: 0,5x0,0254 мм прозрачный полиэфир (ЗМ N 139)
D: силиконовый контактный адгезив: Dow Corning 2920; дексмедетомидиновое основание: 1,8-2,2% PGML: 8% нет промежуточного слоя; крепящий слой: полиизобутиленовая смесь; изнанка: 0,5x0,0254 мм полиэфир (ЗМ N 139).

E: акриловый контактный адгезив: Gelva 737/788-смесь; дексмедетомидиновое основание: 1,8-2,2% PGML: 12% нет промежуточного слоя; крепящий слой: полиизобутиленовая смесь; изнанака: 0,5x0,0254 мм полиэфир (ЗМ N 139).

Из эпидермальных препаратов с использованием штамма Arch вырезались круги кожи, помещались на поверхность воды, высушивались промоканием на пленке из ацетата целлюлозы при проверке на просачиваемость. Накладки, приготовленные как было описано выше, вырезались кругами тех же размеров и сослаивались с кожными препаратами (по три на каждую рецептуру). Затем каждый ламинат помещался в верхней части изготовленного ручным способом диффузного ячеистого отверстия по типу диффузионной ячейки Franz (горизонтальная плоскость кожи) и закреплялся. Эта ячейка имела объем резервуара 7,5 мл, диффузионную площадь 0,689 см², и она подвергалась нагреванию с использованием термостата при 32^oC. Жидкость в резервуаре представляла собой изотонический солевой раствор, буфферированный фосфатным буфером,имеющим pH 5,0 и содержащим 0,1% гентамицина. Объемы образцов составляли 1,0 мл, они выдерживались в указанных условиях в течение 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,5; 17,0; 21,0 и 25,5 ч. Концентрации дексмедетомидина определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Фиг. 3 дает кумулятивное количество дексмедетомидина (в мкг/см²), прошедшее через образцы кожи для каждой рецептуры (квадраты с точкой A, темные ромбы B, светлые квадраты C, светлые ромбы D и темные квадраты E). Подсчитанные выделения даны в таблице.

Приведенные результаты показывают, что изделия изобретения способны пропускать эффективные в терапевтическом отношении количества дексмедетомидина через человеческую кожу в опытах in vitro.

Использование: в медицине, а именно при введении через кожу дексмедетомидина для успокоительных, гипотензивных, болеутоляющих и транквилизирующих целей. Сущность изобретения: способ заключается во введении дексмедомидина через участок кожи площадью 2,0-90 см² со скоростью 0,1-200 г/ч. Терапевтическая система для трансдермального введения дексмедетомидина представляет собой ламинированный композит изнаночного слоя, необязательно адгезивного слоя, контактного адгезивного слоя и одного или нескольких дополнительных слоев. 2 с и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.

1. Способ седативного воздействия на пациента путем введения дексмедетомидина, отличающийся тем, что дексмедетомидин вводят трансдермально через участок кожи площадью 2 90 см² со скоростью 0,1 200,0 мкг/ч. 2. Трансдермальная система, содержащая изнаночный слой и чувствительный к давлению контактный адгезивный слой, включающий лекарственное вещество, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества используют дексмедетомидин. 3. Система по п. 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит скрепляющий адгезивный слой, расположенный между контактным и изнаночным слоями. 4. Система по пп.2 и 3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пористый промежуточный слой, расположенный между скрепляющим адгезивным и контактным адгезивным слоями. 5. Система по пп.2 4, отличающаяся тем, что пористый промежуточный слой выполнен из нетканого материала. 6. Система по пп.2 5, отличающаяся тем, что контактный адгезивный слой содержит ген-усилитель проницаемости кожи. 7. Система по пп.2 6, отличающаяся тем, что ген-усилитель представляет собой эфир формулы
[СН₃(СН₂)_mСОО]_nR,
где m 8 16, целое число;
n 1 или 2;
R низший алкил С₁ С₃, незамещенный или замещенный одной или двумя гидроксильными группами. 8. Система по пп.2 7, отличающаяся тем, что ген-усилитель представляет собой монолаурат пропиленгликоля или его смесь с дилауратом пропиленгликоля. 9. Система по пп.2 8, отличающаяся тем, что скрепляющий адгезивный слой выполнен из полиизобутилена. 10. Система по пп.2 9, отличающаяся тем, что контактный адгезивный слой выполнен из полиакрилата. 11. Система по пп.2 10, отличающаяся тем, что дексмедетомидин находится в форме основания.