Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным хинолонкарбоновой кислоты, обладающим, в частности, антибактериальной активностью.
Известна 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин3-ка- рбоновая кислота, обладающая антибактериальной активностью (торговый продукт ципрофлоксацин; см. заявку ЕР N0 230 881, кл. A61K 31/495, 1987).
Задачей изобретения является создание новых производных хинолонкарбоновой кислоты, обладающих лучшей антибактериальной активностью, чем известное производное.
Данная задача решается предлагаемыми производными хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
где R циклоалкил с 3 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом,
X группы 
или -CH2-CH=CH2,
где R1 водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части,
R2 водород или галоид,
R3 водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил,
Y остаток формулы
где R4 водород, линейный или разветвленный алкил с 1 4 атомами углерода, циклопропил, оксоалкил с 1 4 атомами углерода, ацил, с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой,
R5 водород, метил, фенил, тиенил, пиридил,
R6 водород или метил,
R7 водород или метил,
R8 водород или метил,
R9 водород, метил или группа 
где R7 и R8 имеют указанные значения,
R10 водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой,
R11 водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил,
R12 водород или метил,
R13 водород, метил или этил,
R14 водород, метил или этил,
R15 водород, метил или этил,
R16 группа формулы 
где R14 и R15 имеют указанные значения,
R17 водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом,
R18 водород, гидроксил, группа формулы 
,
где R17 имеет указанное значение, а R19 означает водород, метил или гидроксиметил, группа формулы 
где R17 и R19 имеют указанные значения,
A группа СН2, кислород или простая связь,
n 1 или 2,
которые могут иметься в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, в виде фармакологически переносимых гидратов или солей.
Понятие "соли" включает кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочно-земельных металлов, серебра и гуанидина.
Вследствие хорошей антибактериальной активности новые соединения могут применяться в медицине и ветеринарии, причем в последнем случае соединения можно также применять для лечения и профилактики бактериальных заболеваний у рыб.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), где R циклоалкил с 3 5 атомами углерода, или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный галоидом,
,
где R1 водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или метоксиметил,
R2 водород,
R3 водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, метокси- или триметилсилил,
Y остаток формулы
где R4 водород, линейный или разветвленный алкил с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, оксоалкил с 1 4 атомами углерода,
R5 водород, метил или фенил,
R6 водород или метил,
R7 водород или метил,
R9 водород, метил или группа -СН2-NH2-,
R10 водород, метил, амино, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил,
R11 водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил,
R13 водород или метил,
R14 водород или метил,
R15 водород или метил,
R16 группа формулы 
где R14 и R15 имеют указанные значения,
R17 водород, метил или этил,
R18 группа формулы 
где R17 имеет указанное значение, а R19 означает водород или метил,
A группа СН2, кислород или прямая связь,
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
Особенно предочтительны соединения формулы (I), где
R циклопропил или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный фтором,
X группы -СН=СН2 и -C ≡ C-R3,, где R3 водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкенил с 2 3 атомами углерода или триметилсилил,
Y остаток формулы
где R4 водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом,
R5 водород или метил,
R6 водород или метил,
R7 водород или метил,
R9 водород или группа СН2-NH2,
R10 водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил,
R11 водород, гидроксил или метокси,
R13 водород или метил,
R14 водород или метил,
R15 водород или метил
R16 группа формулы 
,
где R14 и R15 имеют указанные значения,
R17 водород или метил,
R18 группа формулы 
,
где R17 имеет указанное значение, а R19 водород или метил,
A группа СН2, кислород или прямая связь,
n 1,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
Соединение общей формулы (I) получают тем, что соединение общей формулы (II)
где R и Х имеют вышеуказанные значения, Х1 означает галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
Y-H (III),
где Y имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или фармакологически приемлемого гидрата или соли.
Если применяют, например, в качестве исходных соединений 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вую кислоту и 1-метилпиперазин, то реакция протекает по следующей схеме:
8-(1-хлорвинил)-хинолонкарбоновые кислоты получаются также при взаимодействии 8-этинил-хинолонкарбоновых кислот с соляной кислотой при температуре от 10 до 100oC, предпочтительно при 20 60oC.
Применяемые в качестве исходных соединения формулы (II) являются новыми. Они могут быть получены взаимодействием соединений формулы (IV)
где R и Х имеют вышеуказанные значения, а
X2 означает галоген, в частности йод, бром или хлор, с соединением формулы (V)
M-X (V)
где X имеет вышеуказанное значение,
M 
, ZnX', B(OR")2,
где R' алкил с 1 4 атомами углерода,
R" водород или алкил с 1 4 атомами углерода,
X' бром или хлор,
в присутствии в качестве катализатора переходного металла с отщеплением имеющихся защитных групп.
Применяемые для реакции металлоорганические винил- и алкинилсоединения являются либо известными, либо могут быть получены описанными в литературе методами. Так, например, винил-триалкилоловосоединения из соответствующих винилиодидов бромидов или хлоридов получают таким образом, что путем взаимодействия с магнием получают винильные соединения Гриньяра и последние взаимодействием с триалкилхлоридом олова переводят в желаемые производные винил-олова.
Металлорганические алкильные соединения получают известным способом, например, тем, что 1-алкин металлируют н-бутил-, втор-бутил или третбутиллитием при температуре между -20 и -78oC в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, и затем подвергают взаимодействию с металлгалоидным соединением, например с хлоридом цинка, бромидом магния, иодидом меди или триалкилхлоридом олова. Предпочтительно проводят взаимодействие при температуре -78oC. Кроме предпочтительного растворителя тетрагидрофурана, применяются также и другие эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир или третбутил-метиловый эфир или смесь этих эфиров с апротонными алифатическими или ароматическими растворителями, такими как н-гексан или толуол. Как среди винильных соединений, так и среди алкильных соединений предпочтительны производные хлорида, цинка и триалкилолова. Под "алкилом" в соединениях триалкилолова понимают алкил с 1 6 атомами углерода, предпочтительны метил и н-бутил.
Соединения триалкилвинилолова могут быть получены описанным в литературе способом путем гидростаннилирования алкинов триалкилхлоридами олова в присутствии переходных металлов в качестве катализаторов [J.Org.Chem. 55 (1990) 1857 1867]
Металлорганические винил- и алкенилсоединения взаимодействуют с производными 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты общей формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора по принципу известных способов. Под галогеном понимается здесь иод, бром или хлор; предпочтительны бром и хлор, особенно предпочтителен бром.
В качестве катализаторов выступают, например, соединения таких переходных металлов, как кобальт, рутений, родий, ирридий, никель, палладий или платина. Предпочтительны соединения платины, палладия и никеля, особенно предпочтителен палладий.
Такие переходные металлы могут применяться в виде их солей, например таких как NiCl2, PdCl2 или Pd(OAc)2 или в виде комплексов с подходящими лигандами. Предпочтительно применение комплексов. В качестве лигандов применяются предпочтительно фосфины, например трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, триметилфосфин, трибутилфосфин и три(2-фурил)фосфин, предпочтителен трифенилфосфин. В качестве предпочтительных комплексных катализаторов следует назвать бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорид, бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид, трис(трифенилфосфин)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Комплексные катализаторы применяются в количествах от 0,1 до 20 мол. в расчете на вводимый эфир 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты, предпочтительно в количестве 0,5 10 мол. особенно предпочтительно 1 5 мол.
Реакции сочетания проводятся в подходящем инертном растворителе, например в бензоле, толуоле, ксилоле, диметилформамиде, диметилацетамиде, диметоксиэтане или смеси этих растворителей; предпочтительными являются диметилформамид и толуол. Растворители перед употреблением сушат известными методами. Реакции сочетания проводятся при температурах между 20 и 200oC; предпочтительны температуры между 50 и 180oC.
Длительность взаимодействия определяется реактивностью реагентов и составляет в общем от 2 до 40 часов; предпочтительным является время реакции 4 24 часа. Взаимодействие проводят в атмосфере защитного газа. В качестве защитного газа применяются инертные газы, например гелий, аргон или азот; предпочтительным является азот. Реакция сочетания проводится, как правило, при нормальном давлении. Само собой разумеется, что реакцию можно проводить при пониженном или повышенном давлении.
Применяемые в качестве исходных соединений амины общей формулы (III) большей частью являются известными. Хиральные амины могут применяться как в виде рацематов, так и в виде знантомерных или диастереомерных соединений.
Замещенные 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндолы являются большей частью новыми. Они могут быть получены, например, взаимодействием по Дильсу-Аьдеру диенов общей формулы (V),
где R7 имеет указанное выше значение и R20 или идентичен с R8 или является функциональной группой, с диенофилами общей формулы (VI),
где R21 является водородом или защитной группой, как триметилсилил, бензил, алкилфенилметил с 1 4 атомами углерода в алкильной части, метоксибензил или бензгидрил, с последующим восстановлением карбонильной группы, а также отщеплением имеющейся защитной группы.
Для реакции Дильса-Альдера применяются в качестве разбавителя все инертные органические растворители. К ним относятся предпочтительно эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакция Дильса-Альдера может также проводиться и без растворителя. Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают при температуре между -20oC и +200oC, предпочтительно между -20oC и +150oC.
Реакция Дильса-Альдера проводится, как правило, при нормальном давлении, однако можно применить давление до 1,5 ГПа. Восстановление карбонильных групп можно проводить с помощью комплексных гидридов. В качестве гидридов могут применяться, например, литийалюминийгидрид, литийборгидрид, литийтриэтилборгидрид, натрий-бис-2-метоксиэтокси-алюминийгидрид или натрийборгидрид в присутствии катализатора кислот Льюиса, как, например, триметилсилан, эфират трифторида бора или алюминийхлорид.
В качестве разбавителя могут применяться эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиметан, и углеводороды, например гексан, метилциклогексан и толуол или их смеси.
Температура варьируется в широком интервале между -40oC и 180oC, предпочтительно между 0oC и 140oC. Восстановление проводят обычно при нормальном давлении, однако можно его проводить также при пониженном или повышенном давлении. Рекомендуется применение давлений между 100 и 1000 КПа, чтобы можно было достичь высоких температур с легкокипящими растворителями.
Комплексные гидриды применяются по меньшей мере в стехиометрическом количестве. Однако обычно применяются в избытке, предпочтительно между 30 и 300% Отщепление возможно имеющейся защитной группы протекает по общеизвестным методам.
Исходные соединения общих формул (V) и (VI) известны или могут быть получены известными в органической химии методами.
Если применяют, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиен и маленимид в качестве исходных соединений и литийалюминийгидрид в качестве восстановителя, то реакция протекает по следующей схеме:
Согласно особой форме осуществления способа, можно проводить все стадии с применением подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, без выделения промежуточных продуктов. Если применяют в качестве исходных соединений, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-пентадиен и N-триметилсилил-малеинимид, то реакция протекает по следующей схеме:
Путем ЯМР-спектроскопии можно доказать, что все заместители у 6-членного кольца находятся в цис-положении по отношению друг к другу.
Взаимодействие (II) с (III), при котором соединения (III) могут применяться также в виде соли, например, гидрохлорида, осуществляется предпочтительно в разбавителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, триамидгексаметилфосфорная кислота, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, монометиловый эфир гликоля или пиридин. Точно так же могут применяться смеси этих разбавителей.
В качестве связывающего кислоту средства могут применяться все обычные неорганические или органические связующие кислоту средства. К ним относятся, например, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особенно подходят триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,3]-октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундек-7-ен или избыток амина (III).
Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают между 20 и 200oC, предпочтительно между 80 и 180oC.
Взаимодействие можно проводить при нормальном давлении и при повышенном давлении. В основном работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно между 1 и 10 бар. При проведении способа согласно изобретению вводят на 1 моль соединения (II) до 15 молей, предпочтительно 1 6 моль соединения (III).
Свободные аминогруппы могут быть во время взаимодействия защищены подходящей защитной группой, например трет.-бутоксикарбонильным остатком, и по окончании реакции опять освобождены обработкой подходящей кислотой, например хлористоводородной или трифторуксусной.
Согласно изобретению эфиры могут быть получены взаимодействием щелочной соли соответствующей кислоты, которая при необходимости может быть защищена у атома азота защитной группой, такой как трет.-бутоксикарбонильный остаток, с подходящими производными галогеналкила в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина при температуре от около 0 до 100oC, предпочтительно 0 50oC.
Получение кислотно-аддитивной соли предложенных соединений протекает обычным образом, например растворением бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, таком как монометиловый эфир гликоля, и затем упаривать досуха или отфильтровывать выпавшую соль. Физиологически переносимыми солями являются, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.
Щелочные и щелочно-земельные соли кислот по изобретению получают, например, растворением бетаина в недостаточном количестве основания щелочного или щелочно-земельного металла, фильтрацией растворившегося бетаина и упариванием фильтрата досуха. Фармацевтически применимыми являются соли натрия, калия или кальция.
Взаимодействием щелочной или щелочно-земельной соли с подходящей солью серебра, такой как нитрат серебра, получают соответствующие соли серебра.
Нижеприведенные примеры поясняют получение исходных соединений для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I).
Пример 1.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты.
3,72 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 4,4 г трибутилвинилстаннана и 0,46 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 40 мл абсолютного толуола 2 3 часа в атмосфере азота. В горячем состоянии фильтруют, выпавший при комнатной температуре продукт отфильтровывают, промывают толуолом и сушат. Получают 2,55 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (79% от теории).
Т.пл. 178 179oC.
Пример 2.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ая кислота.
0,9 этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты нагревают с обратным холодильником 4 часа в смеси из 8 мл ледяной уксусной кислоты, 0,6 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают при температуре кипения 10 мл воды. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат. Получают 0,58 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (71% от теории).
Т.пл. 182 184oC.
Пример 3.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо-- 3- -хинолинкарбоновой кислоты.
22,2 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30,2 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 3,48 г тетраксис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником 3 часа в 300 мл абсолютного толуола в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до приблизительно 18oC фильтруют, твердое вещество промывают толуолом и сушат. Получают 18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 171 172oC.
Пример 4.
Этиловый эфир 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты.
18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты и 9,7 г фторида калия размешивают в смеси из 300 мл диметилформамида, 200 мл хлороформа и 15 мл воды в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем фильтруют, фильтрат разбавляют 120 мл воды и подкисляют разбавленной водной соляной кислотой. После встряхивания с хлороформом органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 9 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (59% от теории).
Т.пл. 186 187oC.
Пример 5.
1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вая кислота.
10,3 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 100 мл ледяной уксусной кислоты, 8 мл воды и 3 мл концентрированной серной кислоты в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и сушат. Получают 5,7 г 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (67% от теории).
Т.пл. 233oC.
Пример 6.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты.
1,9 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3,5 г 1-трибутилстаннил-гекс-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 8 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с 30 мл гексана и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (36% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, СDCl3): δ 0,95 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 11Н), 2,50 (т; 2Н), 4,1 4,3 (м; 1,4Н), 4,38 (кв; 2Н), 8,14 (дд; 1Н), части/мил.
Пример 7.
1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.
0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 6 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,1 мл концентрированной серной кислоты в течение 3 часов. После разбавления реакционной смеси 100 мл воды отфильтровывают твердое вещество и сушат. Получают 0,5 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (85% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): d 0,96 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 8Н), 4,3 4,5 (м; 1Н), 8,20 (дд; 1Н), 8,85 (с; 1Н) части/мил.
Т.пл. 118 121oС.
Пример 8.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.
Повторяют пример 6 с той разницей, что применяют 1-трибутилстаннил-3,2-диметил-бут-1-ин. При этом получают 0,87 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (46% от теории).
Т.пл. 170 172oC.
Пример 9.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.
Омыление 0,75 г эфира по примеру 8 проводят аналогично примеру 7 и получают 0,56 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (81% от теории).
Т.пл. 199 201oC.
Пример 10.
Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
6,7 г этилового эфира 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты (пример 20), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) нагревают до кипения в 50 мл абсолютного толуола 24 часа в атмосфере азота. При -18oC продукт выкристаллизовывается из реакционной смеси. Получают 4,8 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (69% от теории).
Т.пл. 173 174oC.
Пример 11.
Этиловый эфир 1-2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинка- рбоновой кислоты. Раствор 4,6 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолиновой кислоты в 20 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре к раствору 2 г фторида калия в смеси растворителей из 3 мл воды 25 мл хлороформа и 50 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при 20oC, затем реакционную смесь обрабатывают дополнительно хлороформом, многократно встряхивают с водой, органическую фазу сушат и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (87% от теории).
Т.пл. 189oC.
Пример 12.
1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.
1,17 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 9 мл ледяной уксусной кислоты, 0,75 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты в течение 1 часа. Выкристаллизовавшееся при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,98 г 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (90% от теории).
Т.пл. 220oC (с разл.).
Пример 13.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты.
7,5 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 9,1 г 1-трибутилстаннил-проп-1-ина и 1,16 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 80 мл абсолютного толуола в течение 8 часов. Выкристаллизовавшееся при -18oC твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,05 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты (31% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, СDCl3): d 1,1 1,35 (м; 4Н), 1,40 (т; 3Н), 2,16 (д; 3Н), 4,1 4,3 (м; 1Н), 4,35 (кв; 2Н), 8,15 (с; 1Н), части/мил.
Т.пл. 180 182oC.
Пример 14.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8(пропин-1-ил)-3-хинолкар- боновая кислота.
1,4 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-(пропил-1-ил)-3-хинолинка- рбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 20 мл ледяной уксусной кислоты, 1,5 мл воды и 0,5 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. После разбавления 10 мл воды отфильтровывают выпавший продукт и сушат. Получают 1,05 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-или)-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (82% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, СDCl3): d 1,4 (м; 4Н), 2,26 (д; 3Н), 4,4 4,6 (м; 1Н), 8,16 (дд; 1Н), 8,81 (с; 1Н) части/мил.
Т.пл. 212 213oC.
Пример 15.
Этиловый эфир 1-этил-6,7-дифтор-1,2-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты.
5,4 г этилового эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (пример 22), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 50 мл абсолютного толуола в атмосфере азота 24 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 4,53 г этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 151 152oC.
Пример 16.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты.
1,64 г этилового эфира 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 42 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -18oC и фильтруют. После высушивания отфильтрованного остатка получают 0,74 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты (38% от теории).
Пример 17.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты.
1,86 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,8 г трибутил-станнил-3-метил-бут-3-ен-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, сгущают и остаток перемешивают с гексаном. После фильтрования и сушки получают 1,43 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 169 171oC.
Пример 18.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновая кислота.
0,715 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 10 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,53 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 204 206oC.
Пример 19.
Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты.
40 г (0,1 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этоксиакриловой кислоты подвергают взаимодействию с 14,5 г (0,11 моль) 2,4-дифтор-анилина в 180 мл этанола при охлаждении льдом. Смесь выдерживают в течение ночи при 10oC, отфильтровывают выпавший остаток, промывают холодным этанолом и сушат в вакууме.
Выход: 38 г (81% от теории).
Т.пл. 102 103oC (c разл.) из изопропанола.
Пример 20.
Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
38 г (82 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты обрабатывают 7,6 г фторидом натрия в 200 мл диметилформамида и кипятят с обратным холодильником 2 часа. Смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат при температуре 180oC в камерной сушилке с циркуляцией воздуха. Выход: 34,7 г (95% от теории).
Т. пл. 208 210oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением этого эфира получают 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновую кислоту с т.пл. 210 211oC (с разл.).
Пример 21.
Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этил-аминоакриловой кислоты.
20 г (0,05 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты обрабатывают в 40 мл этанола при охлаждении льдом 5,5 г 50% -ного водного раствора этиламина. Оставляют на ночь при 10oC, обрабатывают суспензию 200 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сушат при 60oC в вакууме.
Выход: 17,3 г (91% от теории).
Т.пл. 101 102oC (с разл.) из изопропанола.
Пример 22.
Этиловый эфир 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Повторяют пример 20, используя 16 г (42 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этиламиноакриловой кислоты.
Выход: 14,6 г (96% от теории).
Т. пл. 172 173oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением получают из этого эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 215 217oC (c разл.).
Пример 23.
4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
Метод I:
14,4 г (60 ммоль) 70%-ного 1-(трет.-бутилоксикарбонил-амино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают к 10,1 г (60 ммоль) N-триметилсилил-малеинимида в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания экзотермической реакции кипятят еще один час с обратным холодильником. Охлажденную смесь прикапывают в атмосфере азота к 7,6 г (0,2 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 14 часов с обратным холодильником. К охлажденной реакционной смеси прикапывают последовательно 7,6 г воды в 23 мл тетрагидрофурана, 7,6 10%-ной натриевой щелочи и 22,8 г воды. Соли отфильтровывают и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток (10,3 г) перегоняют при 87oC/0,8 мбар. Дистиллят помещают в 80 мл абсолютного пентана, фильтруют и продукт кристаллизуют при охлаждении до -70oC.
Выход: 3,3 г; т.пл. 72 82oC.
Обработкой эквимолярным количеством 2 н. соляной кислоты получают 4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндол-дигидрохлорид с т.пл. 265 - 268oC (из метанола).
Метод II:
a) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндол.
48,0 г (0,5 моль) малеинимида растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают 120 г (0,5 моль) приблизительно 70%-ного 1-(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают 20 30oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре, затем сгущают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 57 г продукта с т.пл. 177 - 182oC. Из маточника дополнительно получают 13 г с т.пл. 158 160oC.
б) 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
27,1 г (0,71 моль) литийалюминийгидрида вносят в атмосфере азота в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают раствор 57 г (0,21 моль) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндола в 570 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 27,1 г воды в 82 мл тетрагидрофурана, 27,1 г 10%-ной натриевой щелочи и 81,3 г воды. Соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перегоняют в глубоком вакууме.
Выход: 19,1 г.
Пример 24.
4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
13,3 г (50 ммоль) 4-трет. -бутилоксикарбониламино-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-из- оиндола (из примера 23, метод II) перемешивают в 166 мл трифторуксусной кислоты в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют при 10 мбар трифторуксусную кислоту и остаток отделяют в глубоком вакууме от остатков кислоты. Затем помещают в абсолютный тетрагидрофуран и прикапывают в атмосфере азота к раствору 11,3 (0,3 моль) литийалюминийгидрида в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 16 часов с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 11,3 г воды в 34 мл тетрагидрофурана, 11,3 г 10%-ной натриевой щелочи и 34 мл воды. Осадок отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают и остаток перегоняют.
Выход: 2,2 г, содержание 92% (определ. хроматографически).
Т.пл. 70oC/0,2 мбар.
Пример 25.
7-метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
Аналогично примеру 23, метод I, 21,9 г (0,12 моль) 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,2-пентадиена подвергают взаимодействию с 20,3 г (0,12 моль) N-триметилсилил-малеинимида и затем восстанавливают 15,2 г (0,4 моль) литийалюминийгидридом. Сырой продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана.
Выход: 6,2 г, т.пл. 106 108oC.
Пример 26.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.
А) 1,86 г (5 ммоль) этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию в 20 мл абсолютного толуола с 2,5 г (7 ммоль) 1-трибутил-станнил-3-метокси-пропина и 0,29 г (соответственно 5 моль.) тетракис-(трифенилфосфоний)-палладия (0) и кипятят 4 часа с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с гексаном, твердое вещество отфильтровывают и очищают хроматографически на силикагеле.
Выход: 0,74 г (41% от теории) этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 144 146oC.
(Б) 0,36 г (1 ммоль) продукта со стадии А кипятят с обратным холодильником в смеси из 3 мл ледяной уксусной кислоты, 0,2 мл воды и 0,05 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. Смесь выливают в воду, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 153 мг (46% от теории) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 170 172oC.
1H-ЯМР (270 МГц, СDCl3): d 1,24 м (2Н), 1,4 м (2Н), 3,45 с (ОСН3), 4,35 м (1Н), 4,41 с (O-CH2-), 8,27 т (1Н), 8,87 с (1Н) части/милл.
Нижеследующие примеры поясняют получение производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
Пример 27.
A) 2,32 г (8 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 60 мл ацетонитрила и 30 мл диметилформамида с 0,92 г (8 ммоль) 1,4-диаза-бицикло[2,2,2]октана и 1,2 г (12 ммоль) N-метилпиперазина в течение часа. Суспензию сгущают, остаток перемешивают с ацетонитрилом, отфильтровывают нерастворившиеся кристаллы и сушат.
Выход: 1,83 г (62% от теории) 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4- -оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 228 230oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6 ДМФ): δ 4,95 части/милл. с (-C≡C-H).
Б) Аналогично получают с 2-метилпиперазином 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4- -оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 5,03 части/милл. с (-C≡C-H).
Масс-спектр: м/е 369 (М+), 325 (M+-CO2, 300, 293, 269, 244, 44 (CO2).
Аналогично примеру 27 получают из продуктов по примерам 14, 7 и 9 соединения общей формулы:
Пример 28 (R=CH3).
1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-8-(- пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновая кислота.
Т.пл. 246 249oC (с разл.).
Пример 29.
1-циклопропил-6-фтор-8-(гексин-1-ил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пипераз- инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.
Т.пл. 206 208oC (с разл.).
Пример 30 (R=C(CH)3)3.
1-циклопропил-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил- -1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.
Т.пл. 234 237oC (c разл.).
Пример 31.
Повторяют пример 1, используя цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Получают 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.9] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 225 227oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6 ДМФ): δ 4,9 c (-C≡C-H).
Пример 32.
3,6 г (12 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты, 1,56 г (14 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 2,75 г (18 ммоль) 3-(2,2-диметилпропилиденамино)пирролидина кипятят с обратным холодильником в смеси из 120 мл ацетонитрила и 60 мл диметилформамида в течение 1 часа. Раствор сгущают, остаток перемешивают с 100 мл воды (рН 7), осадок отфильтровывают, промывают водой и затем для полного отщепления защитной группы суспендируют в 50 мл воды и обрабатывают 1 час в ультразвуковой ванне. Затем фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 80oC.
Выход: 3,8 г (82% от теории) гидрата 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 193 196oC (с разл.).
Пример 33.
A) Повторяют пример 27, используя 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-пирролидин. При этом получают 7-(3-трет.-бутоксикарбонил-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропи- л-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 244 - 246oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 4,92 части/милл. с (-C≡C-H).
Б) 500 мг продукта со стадии А растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, раствор сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют путем трехкратного перемешивания с 1 мл этанола, соль отфильтровывают, промывают этанолом и сушат.
Выход: 270 г (52% от теории) триацетата 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 242 244oC (с разл.).
Пример 34.
Повторяют пример 27, используя 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-окса-5,8-диазабицикло[- 4,3,0]нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 290oC (с разл.), спекается уже при 179oC.
1>H-ЯМР (d6 ДМСО): 5,0 части/милл. с (-C≡C-H).
Пример 35.
Повторяют пример 27, подвергая взаимодействию 2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан с продуктом по примеру 14 с получением 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нон- -8-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 241 242oC (с разл.).
Пример 36.
А) 303 мг (1 ммоль) продукта по примеру 14, 240 мг 3-трет.- бутоксикарбониламино-3-метил-пирролидина и 134 мг (1,2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана нагревают с обратным холодильником в смеси из 6 мл ацетонитрила и 3 мл диметилформамида в течение 2 часов. Сгущают в вакууме, перемешивают с 30 мл воды и сушат при 80oC в вакууме.
Выход: 420 мг (87% от теории) 7-(3-трет.-бутилоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопроп- ил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 195 196oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 1,42 c (CH3 у пирролидина), 2,21 части/милл. с (CH3-C≡C-).
Б) 180 мг продукта со стадии А растворяют при 0oC в 1,6 мл трифторуксусной кислоты и раствор сгущают спустя 1,25 часа. Остаток хроматографически очищают (силикагель, дихлорметан/метанол/17% -ный водный аммиак 30:8:1). Выделяют 10 мг 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-8-(пропин-1ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 209 210oC (с разл.).
Масс-спектр: м/е (M+), 309, 298, 267 (100%), 133, 70.
Пример 37.
Повторяют пример 27, превращая продукт по примеру 12 с N-метилпиперазином в 8-этинил-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперази- нил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 193 195oC (с разл.).
1H-ЯМР (СDCl3): 3,35 c (-C≡CH).
Пример 38.
Повторяют пример 27, используя 3-метил-3,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Полученную сырую 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-3,8- диазабицикло[4,3,0] нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту очищают хроматографически (силикагель; дихлорметан/метан/20%-ный водный аммиак 2:4: 1).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 4,15 c (-C≡C-H).
Пример 39.
Повторяют пример 27, используя 3-метил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан. Получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(7-метил-3,7- диазабицикло[3.3.0] окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 212 - 216oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6-ДМФ): δ 4,95 c (-C≡C-H).
Пример 40.
Повторяют пример 27, используя 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метиламино-1,3,3а, 4,7, - 7агексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 128 - 133oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6 ДМСО): δ 4,93 части/милл. с (-C≡C-H).
Пример 41.
164 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 18 обрабатывают аналогично примеру 27 1-метилпиперазином. Получают 120 мг 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-7-(4-мет- ил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 195 197oC (с разл.), перекристаллизованной из монометилового эфира гликоля.
1H-ЯМР (СDCl3): δ 5,36 м (
), 2,4 c (N-CH3), 2,0 т (С-CH3).
Пример 42.
Повторяют пример 27, используя 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Получают 1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро8- -(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 201 - 202oC (с разл.).
Пример 43.
Повторяют пример 27, используя
А. 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан или
Б. 3-гидроксипирролидин или
В. 2-метилпиперазин.
Получают:
A. 1-циклопропил-7-(1,4-диазабицикло[3.2.1] окт-4-ил)-6-фтор-1,4-дигидро8- -(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Б. 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-8- (3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 190 - 198oC (c разл.).
В. 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-7-(3-мет- ил1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Пример 44.
100 мг продукта по примеру 27 растворяют в 40 мл соляной кислоты и перемешивают 2 часа при 30oC. Получают суспензию, которую сгущают. Остаток перемешивают с небольшим количеством изопропанола. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в вакууме при 90oC.
Выход: 0,1 г (83% от теории) гидрохлорида 8-(1-хлорвинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пипераз- инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 6,0 части/милл. дд (
).
Пример 45.
А) 100 мг продукта по примеру 28 нагревают с 58 мл 4 н. соляной кислоты 5 часов при 60oC. Смесь сгущают, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 70oC.
Выход: 90 мг гидрохлорида цис-транс-8-(1-хлор-1-пропенил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 236 237oC (с разл.).
Масс-спектр: м/е 419 (М+), 71, 58 (100%), 43, 36.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 6,12 кв и 6,35 кв (-C=CH-CH3; два сигнала для цис-транс-форм).
Б) Аналогично с соединением по примеру 29 получают гидрохлорид цис-транс-8-(1-хлор-1-гексенил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Масс-спектр: м/е 461 (М+), 425 (М-НСl), 71, 58 (100%), 43, 36.
Пример 46.
370 мг продукта по примеру 36А растворяют в 9 мл полуконцентрированной соляной кислоты и раствор сушат в глубоком вакууме.
Выход: 340 мг гидрохлорида цис-транс-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-8-(1-хлор-1-пропенил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
1H-ЯМР (d6 ДМСО): δ 6,19 кв и 6,36 кв (
; 2 сигнала для цис-транс-форм).
Пример 47.
10 мг продукта по примеру 37 нагревают в 4,5 мл 2,5 н. соляной кислоты 1 час при 60oC. Смесь сгущают и получают гидрохлорид 8-(1-хлорвинил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7- (4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Масс-спектр: м/е 477 (М+), 442 (М+-Cl), 36 (100% HCl).
Пример 48.
291 мг (1 ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 20 мл ацетонитрила и 10 мл диметилформамида смешивают с (2,2 ммоль) 1,4-диазабицикло-[2.2.2]октана и 360 мг (2,3 ммоль) 3-(2,2-диметил-пропилиден-амино)-пирролидина и смесь кипятят с обратным холодильником 32 часа. Сгущают, перемешивают темный маслянистый остаток с 10 мл воды и отфильтровывают выпавшее темное вещество (103 мг), очищают хроматографией (силикагель; дихлорметан/метанол/17%-ный водный аммиак 30:8:1).
Выход: 58 мг (16% от теории) 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8- винил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 179 182oC (с разл.).
Масс-спектр: м/е 358 ([M+H]+), 340 ([M+H-H2O]).
Пример 49.
145 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 10 мл ацетонитрила и 5 мл диметилформамида смешивают с 60 мг (0,54 ммоль) цис-2,8-диазабицикло-[4.3.0] нонана и полученную смесь кипятят 4 часа с обратным холодильником. Раствор сгущают, перемешивают с 5 мл воды и доводят разбавленной соляной кислотой рН до 7. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 90oC.
Выход: 120 мг (61% от теории) 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3- хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 205 207oC (с разл.).
1H-ЯМР (CF3COOD): δ 5,05 д (1Н), 5,7 д (1Н) (группа сигналов для -СН= СН2).
Пример 50.
Повторяют пример 27, используя продукт по примеру 26. Получают 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-8- (3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 187 - 189oC.
1H-ЯМР (CDCl3): 8,95 c (1H), 8,0 д (1Н), 4,37 с (О-СН2), 4,35 м (1Н), 3,58 м (4Н), 3,43 с (О-СН3, 2,58 м (4Н), 2,38 с (N-CH3), 1,33 м (2Н), 1,02 части/милл. м (2Н).
Пример 51.
Повторяют пример 27, используя 3,7-диазабицикло[3.3.0] октан. После хроматографии продукта реакции на силикагеле смесью дихлорметана/метанола и 17% -ного аммиака (30: 8: 1) в качестве элюента получают 1-циклопропил-7-(3,7-диазабицикло-[3.3.0] окт-3-ил)-8-этинил-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде застывшей пены.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 4,9 c (-C≡CH).
Пример 52.
5,4 г (18,7 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты в смеси 180 мл ацетонитрила и 90 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 2,16 г (19,3 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 3,2 г (24,4 ммоль) S,S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана путем нагрева с обратным холодильником в течение одного часа. Суспензию охлаждают при помощи льда, остаток отсасывают, перемешивают с 50 мл воды и сушат при 100oC в высоком вакууме. Выход: 5,3 г (72% теории) 1-циклопропил-7-(S,S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 224 - 226oC (с разл.).
[α]D 38o (c 0,5; ДМФ).
Пример 53.
Повторяют пример 52 с той лишь разницей, что применяют 1R,6S-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1R, 6S-2-окса-5,8-диазаби- цикло-[4.3.0]нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 214 216oC (с разл.).
[α]D 67o (c 0,5; CHCl3).
Пример 54.
A.
Повторяют пример 52 с той лишь разницей, что применяют 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ую кислоту и реакцию осуществляют путем 30-часового нагрева с обратным холодильником. Получают 1-циклопропил-7-(S, S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 188 - 190oC (с разл.).
Б.
1 г карбоновой кислоты со стадии А растворяют в 7 мл полуконцентрированной соляной кислоты, раствор фильтруют через стеклянное сито и сгущают. Вязкий остаток размешивают с этанолом и хлористым метиленом, получаемые кристаллы отсасывают и сушат. Получают 5,9 г (54% от теории) 1-циклопропил-7-(S, S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде гидрохлорида.
Точка плавления: начиная с 170oC с разложением,
[α]D -97o (c 0,47, вода).
Пример 55.
290 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты в смеси 3 мл ацетонитрила и 1,5 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 130 мг (1,2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана и 165 мг 93,1%-ного (1,1 ммоль) 1-амино-8-азабицикло[4.3.0] нонана путем нагрева с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь упаривают, остаток размешивают с водой, осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из монометилового эфира гликоля. Получают 250 мг (61% от теории) 7-(1-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 196 - 198oC (с разл.).
Пример 56.
Повторяют пример 55 с той лишь разницей, что применяют 2-амино-8-азабицикло[4.3.0] нонан. При этом получают 7-(2-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 186 - 189oC (с разл.).
Соединения по изобретению, которые относятся к категории малотоксичных веществ, обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в частности против энтеробактерий; прежде всего также против тех, которые резистентны к различным антибиотикам, например пенициллину, цефалоспорину, аминогликозиду, сульфамиду, тетрациклину.
Эти ценные свойства делают возможным их применение в медицине, а также в качестве консервантов неорганических и органических материалов, особенно органических материалов всех видов, например полимеров, смазочных средств, красок, волокон, кожи, бумаги и дерева, продуктов и воды.
Соединения согласно изобретению активны по отношению к очень широкому спектру микроорганизмов. С их помощью борются с грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, а также препятствуют вызываемым этими возбудителями заболеваниям или лечат их.
Соединения по изобретению отличаются сильной активностью по отношению к находящимся в состоянии покоя и резистентным микроорганизмам. На покоящиеся бактерии, т.е. на те, которые не проявляют заметного роста, соединения действуют при концентрации, значительно ниже половины концентрации известных соединений. Это относится не только к вводимым количествам, но также и к скорости умерщвления. Такие результаты наблюдаются для грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности для Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.
Соединения по изобретению проявляют неожиданное повышение активности также против бактерий, которые являются менее восприимчивыми к сравнительным средствам, в частности против резистентных Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus faecalis.
Вследствие высокой активности против бактерий и бактериоподобных микроорганизмов соединения согласно изобретению хорошо подходят для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии.
Cоединения годятся далее для борьбы против протозооноза и гельминтоза.
Предложенные соединения могут применяться в различных фармацевтических формах. Особенно предпочтительными являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудра и спрей.
Минимальная концентрация торможения (МКТ) определялась методом последовательного разбавления на агаре. Для каждого испытуемого вещества приготовляли ряд агаровых пластин, которые при двойном разбавлении имели уменьшающуюся концентрацию вещества. Агаровые пластины размещались в инокуляционном аппарате типа Денлей и их прививали выращенными в течение ночи культурами возбудителей, которые были разбавлены настолько, чтобы каждая точка прививки содержала около 104 образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластины инкубировали при 37oC и определяли рост зародышей спустя приблизительно 20 часов. Значение МКТ (г/мл) указывает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой не наблюдается невооруженным глазом никакого роста.
В нижеследующей таблице приведены значения МКТ соединений по изобретению в сравнении с вышеуказанным торговым продуктом ципрофлоксацином.
Использование: в качестве препаратов, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: производные хинолонкарбоновой кислоты I, где радикалы имеют соответствующие значения и способ получения I взаимодействием II и III. Формулы (I), (II) и (III) приведены в формуле изобретения. 14 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
где R C3 C6- циклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом;
X группы
-C ≡ C-R3
или -CH2 CH CH2, где
R1 водород, C1 C3-алкил, C1 - C3-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части;
R2 водород или галоид;
R3 водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, C1 C3-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил;
Y остаток формулы
где R4 водород, линейный или разветвленный C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, циклопропил, C1 C4-оксоалкил, С1 C3-ацил;
R5 водород, метил, фенил, тиенил, пиридил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R8 водород или метил;
R9 водород, метил или группа
где R7 и R8 имеют указанные значения;
R1 0 водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой;
R1 1 водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил;
R1 2 водород или метил;
R1 3 водород, метил или этил;
R1 4 водород, метил или этил;
R1 5 водород, метил или этил;
R1 6 группа формулы
где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород, C1 C3-алкил, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или C1 C3-ацил, незамещенные или замещенные гидроксилом;
R1 8 водород, гидроксил, группа формулы
где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород, метил или гидроксиметил;
где R1 7 и R1 9 имеют указанные значения;
A CH2, O или простая связь;
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
-C C R3 или -CH2 CH CH2,
где R1 водород, С1- C2-алкил, метокси или метоксиметил;
R2 водород;
R3 водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, C2 C3-алкенил, метокси или триметилсилил;
Y остаток формулы
где R4 водород, линейный или разветвленный C1 - C3-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, C1 - C4-оксоалкил;
R5 водород, метил или фенил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R9 водород, метил или группа -CH2 NH2-;
R1 0 водород, метил, амино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил, метиламино;
R1 1 водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил;
R1 3 водород или метил;
R1 4 водород или метил;
R1 5 водород или метил;
R1 6 группа
где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород, метил или этил;
R1 8 группа формулы
где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород или метил;
A CH2, O, или прямая связь;
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
где R циклопропил или фенил, незамещенные или одно- или двухкратно замещенный фтором;
X группы
-CH CH2 и -C ≡ C-R3,
где R3 водород, C1 C4-алкил, C2 - C3-алкенил или триметилсилил;
Y остаток формулы
где R4 водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом;
R5 водород или метил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R9 водород или группа 
R1 0 водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил;
R1 1 водород, гидроксил или метокси;
R1 3 водород или метил;
R1 4 водород или метил;
R1 5 водород или метил;
R1 6 группа формулы
где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород или метил;
R1 8 группа формулы
где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород или метил;
A CH2, O или простая связь;
n 1,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
где R и X имеют указанные в пп.1 3 значения;
X1 галоген, в частности фтор или хлор,
в качестве сырья для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I по пп.1 3.
где R С3 C6-циклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом или С1 C3-алкилом, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом;
X группы
где R1 водород, С1 C3- алкил, C1 - C3- алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части;
R2 водород или галоид;
R3 водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, C1 C3-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил;
Y остаток формулы
где R4 водород, линейный или разветвленный C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, циклопропил, C1 C4-оксоалкил, C1 C3-ацил;
R5 водород, метил, фенил, тиенил, пиридил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R8 водород или метил;
R9 водород, метил или группа
где R7 и R8 имеют указанные значения;
R1 0 водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой;
R1 1 водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил;
R1 2 водород или метил;
R1 3 водород, метил или этил;
R1 4 водород, метил или этил;
R1 5 водород, метил или этил;
R1 6 группа формулы
где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород, C1 C3-алкил, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или C1 C3-ацил, незамещенные или замещенные гидроксилом;
R1 8 водород, гидроксил, группа формулы
где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород, метил или гидроксиметил;
группа формулы
где R1 7 и R1 8 имеют указанные значения;
A CH2, O или простая связь;
n 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)
где R и X имеют указанные значения, а X1- галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Y H,
где Y имеет указанное значение,
в случае необходимости, в присутствии связывающего кислоту средства и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или фармакологически приемлемого гидрата или соли.
| Европейский патент N 0230881, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
