НЕИНОГЕННЫЙ ПАВ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ И КОСМЕТИКИ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/10 

Изобретение относится к фармацевтической (медицине, ветеринария) и парфюмерно-косметической промышленности и может быть использовано при получении лекарственных и парфюмерно-косметических препаратов в водно-эмульсионной форме.

Известны лекарственные и косметические препараты в водно-эмульсионной форме, включающие применение в качестве неионогенных поверхностно-активных веществ (ПАВ) эмульгатор Т-2 (смесь полиглицериндиалканоатов), твин-80 (оксиэтилированный моноолеат сорбитана) и препарат ОС-20 (оксиэтилированные жирные спирты кашалотового жира) [1,2]
Однако применение известных разрешенных в медицине неионогенных ПАВ не позволяют получать лекарственные и парфюмерно-косметические препараты в гелевой форме, являющейся оптимальной для обеспечения повышенной эффективности фармакологического воздействия и устойчивости при хранении.

Цель изобретения расширение ассортимента ПАВ, применяемых для приготовления лекарственных и парфюмерно-косметических препаратов в водно-эмульсионной форме (мазь, крем, линимент и т.п.) и особенно в виде микроэмульсии прозрачного геля.

Поставленная цель достигается применением в качестве неионогенного ПАВ оксиалкилированных жирных спиртов общей формулы

где R алкил с числом углеродных атомов С₇-С₁₄;
n число оксипропильных групп от 12 для С₁₄ до 16 для С₇;
m число оксиэтильных групп от 45 для С₇ до 60 для С₁₄. Средняя молекулярная масса продукта должна быть в пределах от 2500 до 3500.

Указанные соединения получают известным способом путем последовательного присоединения в щелочной среде к сухому жирному спирту или смеси спиртов сначала окиси пропилена, затем окиси этилена.

Например, в реактор из нержавеющей стали специальной конструкции, обеспечивающей хороший контакт реагирующих веществ, загружают смесь жирных спиртов фракции С₇-С₁₂ и каталитические количества (20 г на 1 кг спирта) гидрата окиси калия или натрия и под вакуумом при 105-110^oС отгоняют воду до остаточной массовой доли ее в спирте не более 0,05% После этого при 135-140^oС и давлении около 5 кгс/см² в реактор вводят окись пропилена из расчета 14±0,5 моля окиси на 1 моль спирта, затем при 155-160^oС окись этилена из расчета на 1 моль спирта 53±1 моль окиси этилена. По окончании реакции массу нейтрализуют расчетным количеством кислоты (например, уксусной, соляной или серной) и под глубоким вакуумом отгоняют летучие компоненты.

Конечный продукт (ПАВ) представляет собой смесь гомологов оксиалкилированных жирных спиртов со средней молекулярной массой 3250 с незначительной (до 2 мас.) примесью сополимеров окиси этилена и окиси пропилена. По внешнему виду это твердая воскообразная, жирная на ощупь масса белого цвета со слабым специфическим запахом. Он хорошо растворим в воде, низших спиртах, кетонах, кислотах, низших амидах, сложных эфирах, хлороформе; растворим в скипидаре, толуоле, природных маслах (терпентинном, пихтовом, эвкалиптовом, сосновом и др.), практически не растворим в глицерине, вазелиновом и минеральном маслах. Температура помутнения 1%-ного раствора ПАВ в 10%-ном растворе хлористого натрия 67^oС.

Доклиническое изучение токсикологических параметров на лабораторных животных (белые крысы, мыши и собаки) показало следующее.

Предлагаемое ПАВ при энтеральном и парантеральном пут введения обладает низкой острой токсичностью и в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4-му классу опасности малоопасным веществам. Пероральное и внутрибрюшинное введение ПАВ белым крысам и мышам в дозе 5000 мг/кг не вызывало их гибели.

Хроническое ежедневное в течение 3 мес внутрижелудочное введение ПАВ в дозе 2000 мг/кг и аппликации на кожу (на выстриженный участок размером 2х2 см) по 0,3 мл 40%-ного водного раствора белым крысам, а также внутрижелудочное (пероральное) введение собакам в дозе от 612 до 890 мг/кг живой массы не оказало отрицательного токсического влияния препарата на общее состояние, динамику массы тела, гемограмму, сердечно-сосудистую и центральную нервную систему, функциональное состояние печени и почек.

ПАВ при ежедневном, в течение месяца, эпикертанном нанесении на кожу в количестве 0,3 мл на участок размером 2х2 см, вызывало слабое местнораздражающее действие, исчезающее после прекращения применения препарата.

Изучение аллергизирующих свойств с использованием метода накожных аппликаций, непрямой реакции дегрануляции тучных клеток и влияние на течение реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) показало, что ПАВ не обладает сенсибилизирующими свойствами, не оказывает влияния на реакции, протекающие по типу ГЗТ.

ПАВ не обладает кумулятивными свойствами при многократном пероральном введении в форме 20%-ного водного раствора коэффициент кумуляции по критерию "гибель животных" больше 5.

ПАВ при внутрижелудочном введении белым мышам в форме 20%-ного водного раствора ежедневно в течение 5 дней в дозе 2000 мг/кг и однократно в дозе 5000 мг/кг живой массы, а также при наружном применении накожные аппликации (участок размером 1 см ) по 0,1 мл 40%-ного водного раствора не обладает иммунотоксическими свойствами, способствует при курсовом назначении накоплению в лимфоидной ткани антителообразующих клеток, не усиливая при этом их синтетическую функцию.

Исследованием мутагенной активности ПАВ в тестах на сальмонеллах методом прямого контакта и с метаболической активацией, а также метода учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей и метода учета доминальных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей линии СВА установлено, что препарат не обладает мутагенным действием (в дозе при внутрижелудочном введении 5000 мг/кг живой массы).

При внутрижелудочном введении в дозах от 50 до 2000 мг/кг живой массы белым мышам с 1 по 19 день беременности ПАВ не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием, не оказывает существенного влияния на постнатальное развитие потомства и на репродуктивную функцию самцов и самок.

Таким образом, токсикологические параметры заявленного ПАВ удовлетворяют требованиям к средствам, применяемым для приготовления лекарственных препаратов.

Пример. Настоящий пример иллюстрирует применение заявляемого ПАВ для получения в гелевой форме известного лекарственного средства пихтанол (ВФС 42-2110-92), представляющего собой прозрачную бесцветную жидкость состава, мас.ч. пихтовое масло 100; спирт этиловый 95%-ный 20; камфора 4; салициловая и муравьиная кислоты по 1. Препарат в гелевой форме получают по следующей рецептуре, мас. пихтанол 40, заявляемый ПАВ 40, вода 20.

В реактор с мешалкой загружают пихтанол и ПАВ. Смесь нагревают до 50^oС до полного растворения ПАВ в пихтаноле. После этого порциями или непрерывно в течение 30 мин при перемешивании загружают воду. Перемешивание продолжают до получения прозрачного раствора. Конечный продукт при комнатной температуре представляет собой бесцветный прозрачный гель. В сравнении с пихтанолом он более удобен в применении и имеет более длительный эффект воздействия. Пихтанол-гель рекомендуется как наружное местнораздражающее, обезболивающее и противовоспалительное средство.

Рекомендуемое неионогенное ПАВ доступно и как показано в опытных условиях может быть получено на существующем оборудовании в гранулированное форме. Его применение позволяет расширить ассортимент лекарственных и косметических средств в водно-эмульсионной форме и особенно в виде геля.

ЛИТЕРАТУРА
1. Поверхностно-активные вещества. Справочник. Под редакцией д.т.н. Абрамзона А.А. и к.т.н. Гаевого Г.М. Л. Химия, 1979.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1993, т.1, с. 730, т.2, с.686.

Изобретение относится к фармацевтической (медицина, ветеринария) и парфюмерно-косметической промышленности и может быть использовано для получения лекарственных и парфюмерно-косметических средств в водно-эмульсионной форме. Изобретение заключается в том, что в качестве неионогенного ПАВ используют оксиалкилированные жирные спирты общей формулы со средней молекулярной массой от 2500 до 3500, где R - алкил с числом углеродных атомов от 7 до 14, n - число оксипропильных групп от 12 до 16, m - число оксиэтильных групп от 45 до 60. Изобретение позволяет расширить ассортимент ПАВ, применяемых при приготовлении лекарственных и парфюмерно-косметических средств в водно-эмульсионной форме и особенно в виде микроэмульсии - прозрачного геля.

Применение оксиалкилированных жирных спиртов общей формулы

со средней мол.м. 2500 3500,
где R алкил с числом углеродных атомов 7 14;
n число оксипропильных групп 12 16;
m число оксиэтильных групп 45 60,
в качестве неиногенного ПАВ при приготовлении лекарственных и парфюмерно-косметических средств в водно-эмульсионной форме.