МАЗЬ ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1998 года по МПК A61K9/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, используемым в качестве стимуляторов репаративных процессов, протекающих в ранах.

Как известно, система иммуногенеза участвует в регуляции восстановительных процессов в ране, определяет начало и окончание репаративных процессов, не менее важна ее роль в предупреждении раневой инфекции. В связи с этим в клиническую практику лечения ран и предупреждения раневой инфекции вошли препараты-иммуномодуляторы: левамизол, тактивин, тимозин, продигиозан, регулирующие клеточные факторы иммунного ответа.

Левамизол обычно назначают в дозе 2,5 мг/кг, 3 инъекции в неделю, на курс до 7,5 г. Однако этот препарат может вызывать следующие осложнения: головную боль, повышение температуры, тошноту, явления гастрита (1).

Препараты тимуса (тимазин, тактивин) вводят внутримышечно по 10 20 мг в течение 10 21 дней. Этим достигается увеличение числа Т-лимфоцитов и усиление их пролиферации, что улучшает результаты комплексного лечения ран. В эксперименте показано, что длительное введение экстракта тимуса подавляет продукцию собственного гормона (2).

Для лечения ран в хирургии используется продигиозан парентерально в дозе 1 мл. Курс лечения 5 6 инъекций, интервал между ними 3 дня. Клинические наблюдения за больными показали, что, применяя этот препарат, заживление достигается в среднем через 13 15 сут. в то время как у нелеченных продигиозаном через 19 22 сут. Сроки заживления сокращаются на 5 7 сут. или 25 30% (3).

Кроме перечисленных индивидуальных недостатков препаратов парентеральному введению присущи следующие общие: опасность занесения инфекции, болезненность процедуры, недостаточная эффективность в связи с тем, что препарат поступает к области раны, большей частью уже распределившись по другим тканям и органам, тем самым не создается необходимой местной концентрации.

Известны лекарственные средства, применяемые местно: 30% димексидовая мазь, сокращает сроки заживления на 5 7 сут. (23 25%) (4); 15% метилурациновая мазь, ускоряет заживление на 30% (5).

Местное лечение новым биологически активным препаратом "Аскол" позволяет сократить сроки лечения на 2 3 дня (6).

К недостаткам перечисленных лекарственных средств относятся длительные сроки заживления.

Мазь с растительным лектином фитогемагглютинином (ФГА) наиболее близка к заявляемой мази по достигаемому эффекту и составу. Мазь с ФГА применяли для лечения ран в следующей прописи: ланолин 1 ч. вазелин 2 ч. вода дистиллированная 1 ч. ФГА (7). По данным авторов при местной лекарственной терапии вышеуказанной мазью сроки заживления сокращаются на 25 31% что составляет 8 10 сут.

Недостатками этой мази являются ее дороговизна за счет ФГА, трудоемкость и длительность получения ФГА, кроме того, более длительный период заживления при лечении ран.

Задачей настоящего изобретения является сокращение сроков заживления ран, а также расширение арсенала средств, стимулирующих репаративные процессы в ранах, более доступных и дешевых.

Для достижения технического результата применяют мазь, состоящую из мазевой основы, дистиллированной воды, лекарственных веществ, в качестве которых используют препарат бализ-2 и пептидную фракцию кумыса с мол. м. 500 - 4000 Да, при следующем соотношении, мас.

мазевая основа 54 75
бализ-2 20 36,5
пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да 2 2,5
дистиллированная вода остальное
Или же применяют мазь, состоящую из мазевой основы, дистиллированной воды, препарата бализ-2, пептидной фракции кумыса с мол. м. 500 4000 Да, пектина при следующем соотношении, мас.

мазевая основа 54 64
бализ-2 30 36,5
пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да 2 2,5
пектин 0,25 0,30
дистиллированная вода остальное
В качестве ингредиентов мазей могут быть использованы, например, эмульгатор Т-2 вазелин, ланолин, спермоцет, масло салатное "Кубанское" и др. которые разрешены к применению в медицине (8), взятые в различных сочетаниях и соотношениях.

Пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да (СК) (9) обладает иммуномодулирующими свойствами (10). Ранее проведенные токсикологические исследования показали, что СК малотоксичен, DL-50 не установлена, не обладает куммулятивным эффектом, не оказывает кожно-резорбтивного действия, не обладает мутагенным эффектом (11).

Бализ-2 разрешен к клиническому применению в качестве наружного средства Приказом МЗ СССР N 129 от 04.02.85. Препарат обладает антибактериальным действием (12).

Пектин разрешен к применению в лечебно-профилактических целях, известно его гелеобразующее свойство и способность сорбировать токсичные вещества (13).

Для получения мази в стерильной ступке при t 50 60^o смешивали компоненты основы, добавляли бализ-2, тщательно растирали и помещали в стакан гомогенизатора. После остывания смеси до 30^oC добавляли растворы СК и пектина в дистиллированной воде или только раствор СК в зависимости от варианта приготавливаемой мази. При скорости оборотов миксера 1500 в 1 мин смесь гомогенизировали.

Указанным способом были приготовлены мази, составы которых приведены в табл. 1.

Полученные образцы испытывали на однородность и стойкость при хранении, кроме того, учитывали температуру плавления, их консистенцию и скользкость.

Для определения однородности мази брали 4 пробы (0,02 0,03 г) пасты от каждого образца, помещали их по 2 пробы на предметное стекло. Покрывали вторым предметным стеклом и плотно прижимали до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом согласно требованиям Государственной Фармокопеи (ГФС, с. 720) в трех из четырех проб не должно обнаруживаться видимых частиц. Если частицы обнаруживали в большем числе пятен, определение проводили повторно на восьми пробах. Однородными считали образцы с наличием видимых частиц не более чем в двух пятнах.

При изучении стойкости при хранении вели наблюдение за образцами мази в течение 3 сут. Если за этот период времени наблюдали отделение водной фазы, считали, что мазь разрушается.

Оптимальной температурой плавления считали 36 37^oC (температура тела человека или животного).

По консистенции и скользности выбирали образцы с мягкой консистенцией, скользящую, удобнонаносимую.

Результаты анализа полученных образцов приведены в табл. 2.

Как следует из табл. 2, наиболее удовлетворяющими требованиями ГФК были мази NN 3, 4, 7, 8, 12, 13, 17, 18, 22, 23, 24, 28, 29, 32, 33, 37, 38, 42, 43, ранозаживляющее действие которых проверяли по следующей методике: хрящевые раны диаметром 8 мм наносили стандартным штампом в центре ушных раковин 283 кроликов-самцов, породы Шиншилла, массой 2500 2800 г (14). Через сутки после нанесения раны и до конца эксперимента поврежденные участки обрабатывали мазями с учетом ГФК и выбора оптимального количества лекарственных веществ, приготовленными по прописям, приведенным ниже (табл. 3).

Раневые дефекты животных контрольных групп каждой серии опытов смазывали мазью с той же основой, но без лекарственных веществ, заменяя их соответствующим объемом дистиллированной воды. Через каждые 10 сут. производили замер диаметра хрящевых ран, результаты приведены в табл. 4 12.

Для определения оптимальной концентрации лекарственных веществ в различных мазевых основах по вышеописанной методике были приготовлены мази и было испытано их ранозаживляющее действие.

Как видно из табл. 4 12, во всех опытных группах заживление наступало быстрее, чем в контрольных.

Анализ данных, представленных в табл. 4 и 9, показывает, что применение мазей с одним лекарственным веществом I-6, I-7, V-6 приводит к сокращению сроков заживления хрящевых ран: на 11 сут. только с бализом-2, на 15 сут. с СК и на 7 сут. с пектином, что составляет 22,9% 31,0% 14,6% в сравнении с контролем.

Применение мазей I-1, II-1, III-1, IV-1, V-1, VI-1, VII-1, VIII-1, IX-1 с содержанием СК 15 мас. бализа-2 20-24 мас. сокращает сроки заживления на 17 19 сут. что составляет 33 37,5% Лечение мазями I-2, II-2, III-2, IV-2, V-2, VI-2, VII-2, VIII-2, IX-2, где СК 12 мас. бализа-2 24 29 мас. дает близкие результаты.

Уменьшение содержания СК в 6 7,7 раза (до 2 2,5 мас.) в мазях I-3, I-4, II-3, II-4, III-3, III-4, IV-3, IV-4, V-3, V-4, VI-3, VI-4, VII-3, VII-4, VIII-3, VIII-4, IX-3, IX-4 во всех сериях опытов не отражается существенно на сроках заживления хрящевых ран. Оно наступало на 16,2 18,3 сут. раньше, что составляет 31,5 35,8%
Однако при дальнейшем уменьшении количества СК до 1,5 мас. и неизменном содержании бализа-2 (мази I-5, II-5, III-5, IV-5, V-5, VI-5, VII-5, VIII-5, IX-5) наблюдалось отставание в сроках заживления в сравнении с большими концентрациями, но опережение контроля на 10 14 сут. (19,6 28%).

Таким образом, оптимальным содержанием лекарственных веществ необходимо считать их количество, входящее в состав мазей I-3, I-4, II-3, II-4, III-3, III-4, IV-3, IV-4, V-3, V-4, VI-3, VI-4, VII-3, VII-4, VIII-3, VIII-4, IX-3, IX-4.

Сравнивая сроки заживления хрящевых ран животных контрольных групп, где применялись различные мазевые основы без лекарственных веществ, необходимо отметить ускорение заживления в первой и шестой сериях опытов (табл. 4, 9), что можно объяснить индивидуальными свойствами мазевой основы и позволяет рекомендовать ее как оптимальную.

При нанесении мази, содержащей пектин, на раневую поверхность в течение 3 5 мин происходит ее плавление, что способствует оттоку раневого экссудата в первой фазе заживления, кроме того, происходит ускоренное очищение раны от некротических тканей (табл. 9 12).

Для сравнения ранозаживляющего действия на кожно-мышечные раны предлагаемой мази с прототипом была приготовлена мазь, состоящая из 50% вазелина, ланолина 25% бализа-2 20% СК 2,5% дистиллированной воды - 2,5% (% массовые).

Кожно-мышечные раны моделировали по нижеприведенной методике: у кроликов-самцов породы Шиншилла, массой 2200 2500 г в асептических условиях, по стандартному штампу 4х4, в межлопаточной области вырезали участок кожи, мышцы рассекались крестообразно на глубину 0,3 см. Края раны фиксировались к подлежащим тканям узловыми шелковыми швами (15). Через 1 сут. после операции животным опытной группы на раневую поверхность наносили мазь. Раны животных контрольной группы обрабатывали мазью той же прописи без добавления СК и бализа-2. Через каждые сутки производили перевязки кроликов. У всех животных регистрировали общее состояние, макроскопическое состояние ран (гиперемия, отечность тканей вокруг раневого дефекта, количество отделяемого секрета, момент появления грануляций, характер, признаки эпителизации). Определяли площадь ран (16) в динамике заживления (табл. 13).

Результаты исследований показали, что применение заявляемой мази значительно ускоряет сроки появления грануляций и эпителизации ран, а также процессы заживления, не вызывая при этом осложнений. В контрольной группе наблюдалось два случая нагноения ран, значительное отставание созревания грануляционной ткани, более позднее в сравнении с опытной группой наступление фазы реорганизации рубца и эпителизации, а следовательно, и полного заживления раны. Так, площадь раневой поверхности в опытной группе к 15 сут. уменьшается в сравнении с контролем в 1,9 раза, сроки заживления сокращаются на 14,6 сут. что составляет 36,2% в сравнении с контролем. Эти же показатели у выбранного нами прототипа ФГА 10 сут. или 31%
Таким образом, макроскопическое состояние ран, планиметрический анализ регенеративных процессов показывают, что заявляемая мазь оказывает ранозаживляющий эффект. Сроки заживления в сравнении с прототипом сокращаются на 4,6 сут.

Источники информации
1. Spreafico F.e.a. Characterization of the immunostimulants levamisol and telramisole. Europ. J. Cancer. 1979. V. 11. P. 537 544.

2. Arala-Chaves M. Korn J. Galbraigh G. et al. Effect of thymosin and evidence of monocyte suppression of both T- and B-cell function in two cales of "common variable immunodeficiency". Scand. J. Immunol. 1982. V. 15. P. 97
104.

3. Чекмарев В.М. Аскаров Л.А. Иммунотерапия гнойных ран. Материалы 68-й научной конференции профессорско-преподавательского состава Самаркандского медицинского института. Ташкент, 1983, с. 88 89.

4. Мазурик М.Ф. Щербань А.Д. Щербань П.Д. Воронин Н.Ф. Некоторые показатели обмена белков и их прогностическое значение при заживлении гнойных ран. Хирургия, 1984, N 4, с. 13 15.

5. Мамедов Л.А. Николаев А.В. Семенова И.А. Кассин В.Ю. Новый способ лечения послеоперационных ран. Изучение репаративных процессов и методов их коррекции. М. 1985, с. 3 5.

6. Кричковская Л.В. Кострикова Э.В. Иммунологические аспекты ранозаживления при применении нового биологически активного препарата "Аскол". Грузинская республиканская научная конференция молодых травматологов-ортопедов, Тбилиси, 1987, с. 124 125.

7. Молоденков М.Н. Микаэлян Н.П. Жигулевцева Л.П. Влияние ФГА на репаративные процессы. Хирургия, 1980, N 5, с. 87 89.

8. Государственная Фармакопея, т. IX. М. 1991.

9. А.с. СССР N 1295557. Способ получения пептидной фракции кумыса, обладающей иммуностимулирующим действием. Шурыгин А.Я. Злищева Э.И. Сеничева М. А. и др. кл. А 61 К 37/02, опубл. 1989.

10. Злищева Э.И. Кирилличева Г.Б. Шурыгин А.Я. Батурина И.Г. Ратгауз П. Л. Анализ иммуномодулирующего действия СК у мышей различных линий. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993, N 3, с. 278 280.

11. Авакова А. Г. Иммуностимулятор в тесте на соматический мозаицизм. Краснодар, 1990, 5 с. Деп. в ВИНИТИ 14.11.90, N 5704-В90.

12. Лекарственные средства: свойства, применения, противопоказания. Справочник. Под ред. М.А. Клюева. М. Русская книга, 1993, с. 63.

13. Методические указания по использованию в лечебно-профилактических целях пектинов и пектиносодержащих продуктов. Киев, 1990, с. 5.

14. Чернова Т. Г. Морфологическое исследование заживления экспериментальных ран под воздействием проникающего излучения в условиях высокогорья. Автореф. дис. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук. Алма-Ата, 1974.

15. Большаков И.Н. Поберий И.А. Линдер Д.П. и др. К механизму действия ФГА как стимулятора заживления ран. Архив патологии, 1980, т. 42, вып. 5, с. 26 32.

16. Камаев М.Ф. Инфицированная рана и ее лечение. М. 1970, с. 66 67.

Использование: изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, используемым в качестве стимуляторов репаративных процессов, протекающих в ранах. Для ускорения сроков заживления ран, расширения арсенала доступных и дешевых лекарственных средств предлагается мазь, содержащая мазевую основу, препарат бализ-2, пептидную фракцию кумыса с мол. м. 500 - 4000 Да и дистиллированную воду. В качестве мазевой основы могут быть использованы, например, эмульгатор Т-2, ланолин, вазелин, масло салатное "Кубанское", спермацет и др., взятые в различных сочетаниях и соотношениях. В мазь для усиления сорбирующих свойств с целью скорейшего очищения от некротических тканей ран можно добавлять пектин. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 13 табл.

1. Мазь для заживления ран, содержащая мазевую основу, лекарственные вещества и дистиллированную воду, отличающаяся тем, что в качестве лекарственных веществ она содержит пептидную фракцию кумыса с мол. м. 500 - 4000 Да и препарат бализ-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Мазевая основа 54 75
Препарат бализ-2 20,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Дистиллированная вода Остальное
2. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит ланолин, масло салатное "Кубанское" и эмульгатор Т-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12 15
Ланолин 9 12
Масло салатное "Кубанское" 33 37
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Дистиллированная вода Остальное
3. Мазь по п.2, отличающаяся тем, что она содержит компоненты в следующем соотношении, мас.

Эмульгатор Т-2 12
Ланолин 9
Масло салатное "Кубанское" 33
Препарат бализ-2 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол.м. 500 4000 Да 2,5
Дистиллированная вода 7
4. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит спермацет, масло салатное "Кубанское" и эмульгатор Т-2, при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12 15
Спермацет 9 12
Масло салатное "Кубанское" 33 37
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Дистиллированная вода Остальное
5. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит вазелин и эмульгатор Т-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12 15
Вазелин 42 49
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол.м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Дистиллированная вода Остальное
6. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит ланолин и эмульгатор Т-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12 15
Ланолин 42 49
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Дистиллированная вода Остальное
7. Мазь по п.1, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит вазелин и ланолин при следующем соотношении компонентов, мас.

Вазелин 43 50
Ланолин 20 25
Препарат бализ-2 20,5 32,0
Пептидная фракция кумыса с мол. м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Дистиллированная вода Остальное
8. Мазь для заживления ран, содержащая мазевую основу, лекарственные вещества и дистиллированную воду, отличающаяся тем, что в качестве лекарственных веществ она содержит препарат бализ-2, пептидную фракцию кумыса с мол.м. 500 4000 Да и пектин при следующем соотношении компонентов, мас.

Мазевая основа 54 64
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол.м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Пектин 0,25 0,3
Дистиллированная вода Остальное
9. Мазь по п.8, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит ланолин, масло салатное "Кубанское" и эмульгатор Т-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12-15
Ланолин 9 12
Масло салатное "Кубанское" 33 37
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол.м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Пектин 0,25 0,3
Дистиллированная вода Остальное
10. Мазь по п.8, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит спермацет, масло салатное "Кубанское" и эмульгатор Т-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12 15
Спермацет 9 12
Масло салатное "Кубанское" 33 37
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол.м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Пектин 0,25 0,3
Дистиллированная вода Остальное
11. Мазь по п.8, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит вазелин и эмульгатор Т-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12 15
Вазелин 42 49
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол.м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Пектин 0,25 0,3
Дистиллированная вода Остальное
12. Мазь по п.8, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит ланолин и эмульгатор Т-2 при следующем соотношении компонентов, мас.

Эмульгатор Т-2 12 15
Ланолин 42 49
Препарат бализ-2 30,0 36,5
Пептидная фракция кумыса с мол.м. 500 4000 Да 2,0 2,5
Пектин 0,25 0,3
Дистиллированная вода Остальноет