СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КВЕРЦЕТИНА Российский патент 1998 года по МПК C07D311/32 

Изобретение относится к технологии получения из древесины лиственницы ценного химического продукта - кверцетина, предназначенного для использования в медицине в качестве сосудоукрепляющего препарата, а также в пищевой, химической и других отраслях промышленности в качестве ингибитора окисления, комлексообразователя и красителя.

Целевой продукт предлагаемого способа - кверцетин (3,5,7,3',4'-пентаоксифлавон) представляет собой желтое кристаллическое вещество с температурой плавления (т. пл. ) 310 - 317^oC, без запаха и вкуса, практически не растворимый в воде, растворимый в спирте, ацетоне и разбавленных растворах щелочей, нетоксичный и обладающий биологически активными и антиокислительными свойствами.

Известен способ получения кверцетина путем обработки древесины лиственницы водным раствором бисульфита щелочноземельного металла или аммония, отделения отработанного раствора, содержащего флавоноиды, охлаждения полученного раствора кверцетина и его последующего выделения [1].

При этом лиственницу обрабатывают при t = 110-160^oC бисульфитным раствором с pH 1,5 - 5,0 и содержанием в нем всего SO₂ 1,5 - 7%, а в качестве бисульфита щелочноземельного металла используют бисульфит магния или бисульфит калия. Продолжительность обработки 1 -3 ч. В результате такой обработки попавший в раствор дигидрокверцетин окисляется до кверцетина. Затем горячий раствор, содержащий кверцетин, отделяют от твердой фазы, охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок кверцетина отфильтровывают.

Недостатками этого способа являются сильная загрязненность сырого кверцетина продуктами гидролитической деструкции древесины, серосодержащими соединениями и солями металлов. Температура плавления полученного продукта составляет 245 - 270^oC.

Известен также способ получения кверцетина, согласно которому, с целью повышения чистоты целевого продукта, кверцетин, полученный по вышеописанному способу [1] , подвергают последовательной обработке ацетоном, бензолом и горячей водой [2].

Полученный по этому способу кверцетин имеет более высокую т.пл. (312 - 317^oC).

Однако такой способ сложен и требует использования сильнотоксичных реагентов.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ получения кверцетина путем обработки древесины лиственницы водным раствором бисульфита щелочного или щелочноземельного металла или аммония, имеющим pH 4,0 - 6,0 при температуре 25 - 100^oC, отделения отработанного раствора, термообработки его при температуре 125 - 145^oC, охлаждения и выделения сырого кверцетина из полученного раствора.

Согласно этому способу охлаждение раствора после термообработки проводят в одну стадию, при этом термообработанный раствор из автоклава сливают через теплообменник, в котором осуществляется охлаждение.

Благодаря тому, что в результате обработки древесины лиственницы водным бисульфитным раствором при более низкой температуре (25 - 100^oC) исключается гидролитическая деструкция древесины, а в процессе последующей термообработки отделенного отработанного раствора (экстракта) имеет место окисление дигидрокверцетина в кверцетин, целевой продукт (кверцетин-сырец) обладает достаточно высокой степенью чистоты.

Однако этот способ не обеспечивает получение целевого продукта с комплексом свойств, позволяющим использовать его для приготовления биологически активных препаратов широкого спектра действия, в частности в медицине для получения сосудоукрепляющих препаратов, отвечающих требованиям фармстатьи ФС 42-1325-79 (т. пл. 306 - 315^oC, содержание сульфатной золы - не более 0,2%, содержание основного вещества - не менее 97,5%.

Так, продукт, полученный по способу-прототипу, имеет т.пл. 295 - 301^oC, содержание сульфатной золы 0,8 - 10,9%, содержание основного вещества 68,5 - 69,5%.

Новым техническим результатом от использования предлагаемого изобретения является дальнейшее повышение степени чистоты целевого продукта за счет снижения содержания в нем примесей (в том числе золы) и повышения температуры плавления и, как следствие, расширение области его применения.

Этот технический результат достигается тем, что в способе получения кверцетина путем обработки древесины лиственницы водным раствором бисульфита щелочного или щелочноземельного металла или бисульфита аммония при температуре 25 - 100^oC, отделения отработанного раствора, его термообработки при температуре 125 - 145^oC, охлаждения и выделения сырого кверцетина из полученного раствора, согласно изобретению охлаждение раствора проводят в две стадии, первую из которых осуществляют путем сдувки до 100 - 105^oC, а вторую циркуляционным теплообменом до 50 - 60^oC, а выделенный сырой кверцетин дополнительно обрабатывают 96%-ным этиловым спиртом, отфильтровывают нерастворимые примеси, в фильтрат добавляют дистиллированную воду при соотношении ее к выделенному сырому кверцетину от 10:1 до 30:1, полученную смесь упаривают до образования кристаллов, которые затем отфильтровывают и промывают дистиллированной водой.

Авторами предлагаемого изобретения было установлено, что именно сочетание в предлагаемом способе двухступенчатого охлаждения термообработанного раствора до определенных указанных диапазонов значений температуры и дополнительной обработки выделенного сырого кверцетина этиловым спиртом, отфильтровывания нерастворимых примесей и последующего добавления дистиллированной воды в определенном выбранном соотношении к сырому кверцетину позволяет обеспечить вышеназванный комплекс свойств целевого продукта и обеспечить его сохранность при высокой степени чистоты.

Двухступенчатое охлаждение в указанном режиме защищает кверцетин- сырец от разрушения и загрязнения продуктами распада, а последующая очистка указанными реагентами полученного таким путем сырца происходит более легко, обеспечивая стабильную чистоту очищенного кверцетина.

Соотношение количества добавляемой дистиллированной воды к экстракту и исходного количества кверцетина-сырца перед упариванием спирта находится в диапазоне от 1:10 до 1:30. Это связано с тем, что органические загрязняющие компоненты экстракта, плохо растворимые в холодной виде, резко замедляют затем процесс фильтрации при низком гидромодуле (особенно ниже 10), а также осаждаются на мелких кристаллах кверцетина и загрязняют конечный продукт. Однако при высоком модуле (более 30) замедляется процесс выпадения и седиментации осадка из-за изменения коллоидных свойств раствора.

Для удобства дальнейшего использования целевой продукт предпочтительно высушивать до порошкообразного состояния.

Пример 1. Способ получения кверцетина осуществляют следующим образом: 800 г абсолютно сухой щепы (а.с.щ.) из древесины лиственницы загружают в варочный котел емкостью 4500 мл, снабженный системой циркуляции, заливают раствором бисульфита натрия с pH 4,5 при гидромодуле 4 и проводят обработку при температуре 100^oC в течение 60 мин. Затем отделяют отработанный раствор (2200 мл), содержащий дигидрокверцетин, помещают его в автоклав емкостью 2500 мл и термообрабатывают при 145^oC. Термообработку проводят в течение 30 мин. Охлаждение полученного раствора проводят в две стадии. Первую стадию осуществляют в этом же котле до температуры 100^oC посредством сдувки парогазовой смеси. Затем раствор подают на вторую ступень охлаждения в теплообменник, где его охлаждают до 50^oC. Затем выделяют сырой кверцетин путем отделения выпавших кристаллов. Степень окисления дигидрокверцетина в кверцетин составляет 97%. Неочищенный кверцетин - порошок зеленовато-желтого цвета имеет т. пл. 295^oC и содержит 68,5% кверцетина. Затем 1,0 г кверцетина-сырца растворяют в 250 мл спирта-ректификата (96%-ного этилового спирта) при небольшом нагревании. Полученный раствор отфильтровывают через бумажный фильтр от нерастворимых примесей, добавляют 30 мл дистиллированной воды (соотношение воды к сырому кверцетину 30:1) и упаривают до начала выпадения кристаллов кверцетина. Выпавший осадок отфильтровывают через стеклянный и два бумажных фильтра. Осадок на фильтре промывают 20 мл холодной дистиллированной воды, а затем сушат при 120^oC до порошкообразного состояния. Очищенный кверцетин имеет т.пл. 308 - 315^oC, содержание сульфатной золы 0,09% и чистоту 98,5%.

Пример 2. Способ получения кверцетина-сырца осуществляют аналогично примеру 1 с той лишь разницей, что обработку проводят бисульфитом калия с pH 6,0 при температуре 25^oC в течение 90 мин, а термообработку экстракта - при 125^oC в течение 60 мин. Охлаждение в котле на первой стадии проводят до 105^oC, а на второй стадии в теплообменнике - до температуры 60^oC. Степень окисления дигидрокверцетина в кверцетин составляет 99%. Неочищенный кверцетин имеет т. пл. 301^oC и чистоту 69,5%. 10,0 г кверцетина-сырца растворяют при нагревании в 500 мл спирта-ректификата (96%), отфильтровывают через бумажный фильтр, а остаток на фильтре и в колбе дополнительно промывают 100 мл теплого спирта. К раствору добавляют 100 мл дистиллированной воды (соотношение ее к сырому кверцетину 10:1) и отгоняют спирт до начала выпадения кристаллов кверцетина. Выпавший осадок отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают водой и сушат при 120^oC. Очищенный кверцетин имеет т.пл. 310-315^oC, содержание сульфатной золы 0,08% и чистоту 98,8%.

Пример 3. Способ получения кверцетина-сырца осуществляют аналогично примеру 1 с той лишь разницей, что обработку осуществляют бисульфитом магния с pH 4,0 при температуре 65^oC в течение 60 мин, а термообработку экстракта - при 135^oC в течение 45 мин. Охлаждение на первой стадии проводят до 103^oC, а на второй - до 55^oC. Степень окислении дигидрокверцетина в кверцетин составляет 98%. Неочищенный кверцетин имеет т.пл. 296^oC и чистоту 68,7%. Затем 20,0 г кверцетина-сырца растворяют при нагревании в 1000 мл спирта- ректификата (96%), отфильтровывают, к фильтрату добавляют 200 мл дистиллированной воды (соотношение ее к сырому кверцетину 10:1) и отгоняют спирт до начала выпадения кристаллов кверцетина. Раствор с кристаллами охлаждают, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 100 мл холодной дистиллированной воды и сушат при 120^oC. Очищенный кверцетин имеет т.пл. 306 - 312^oC, содержание сульфатной золы 0,09% и чистоту 97,5%. Цвет у кристаллов кверцетина более зеленый, нежели у полученных в примерах 1 и 2.

Пример 4. Способ получения кверцетина-сырца осуществляют аналогично примеру 1 с той лишь разницей, что обработку осуществляют бисульфитом аммония с pH 5,0 при температуре 70^oC в течение 60 мин, а термообработку экстракта - при 135^oC в течение 15 мин. Выход кверцетина при окислении составляет 95%. Неочищенный кверцетин имеет т. пл. 298^oC и чистоту 68,5%. Затем 20,0 г кверцетина-сырца растворяют при нагревании в 1000 мл спирта-ректификата (96%), отфильтровывают, к фильтрату добавляют 200 мл дистиллированной воды и отгоняют спирт до начала выпадения кристаллов кверцетина, Раствор с кристаллами охлаждают, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 100 мл холодной дистиллированной воды и сушат при 120^oC. Очищенный кверцетин имеет т.пл. 306 - 315^oC, содержание сульфатной золы 0,09% и чистоту 98,0%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с более высокой степенью чистоты (содержание основного вещества 97,5 - 98,5% в сравнении с 68,5 - 69,5%, полученными по прототипу) за счет повышения т.пл. очищенного кверцетина до 306 - 315^oC (295 - 310^oC по прототипу) и снижения содержания сульфатной золы до 0,08 - 0,09% (0,8 - 0,9% по прототипу). Эти свойства обеспечивают использование продукта для получения препаратов широкого спектра действия. При этом предлагаемый способ технологически является более простым и экологически чистым.

Использование: тихнология получения из древесины лиственницы кверцетина, предназначенного для использования в медицине в качестве сосудоукрепляющего препарата, а также в пищевой, химической и других отраслях промышленности в качестве ингибитора окисления, комплексообразователя и красителя. Сущность изобретения: древесину лиственницы обрабатывают водным раствором бисульфита щелочного или щелочноземельного металла при температуре 25 - 100^oС, отделяют отработанный раствор, последний подвергают термообработке при температуре 125 - 145^oС. Затем термообработанный раствор охлаждают в две стадии, первую из которых осуществляют путем сдувки парогазовой смеси до 100 - 105^oС, а вторую - циркуляционным теплообменом до 50 - 60^oС. После этого выделяют сырой кверцетин и обрабатывают его 96%-ным этиловым спиртом, отфильтровывают нерастворимые примеси, в фильтрат добавляют дистиллированную воду при соотношении ее к выделенному сырому кварцетину от 10 : 1 до 30 : 1. Полученную смесь упаривают до образования кристаллов, которые затем отфильтровывают и промывают дистиллированной водой.

Способ получения кверцетина путем обработки древесины лиственницы водным раствором бисульфита щелочного или щелочноземельного металла или бисульфита аммония при температуре 25 - 100^oС, отделения отработанного раствора, его термообработки при температуре 125 - 145^oС, охлаждения и выделения сырого кверцетина из полученного раствора, отличающийся тем, что охлаждение раствора проводят в две стадии, первую из которых осуществляют путем сдувки до 100 - 105^oС, а вторую - циркуляционным теплообменом до 50 - 60^oС, а выделенный сырой кверцетин дополнительно обрабатывают 96%-ным этиловым спиртом, отфильтровывают нерастворимые примеси, в фильтрат добавляют дистиллированную воду при соотношении ее к выделенному сырому кверцетину от 10 : 1 до 30 : 1, полученную смесь упаривают до образования кристаллов, которые затем отфильтровывают и промывают дистиллированной водой.