ЛЕЧЕБНАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ СИРОПА Российский патент 1998 года по МПК A61K9/00 A61K47/00 A61K9/46 

Изобретение относится к композиции в форме сиропа, содержащей N-ацетилцистеин в качестве активного ингредиента.

N-ацетилцистеин (далее обозначенный сокращением NАЦ) является соединением, обладающим рядом полезных фармакологических свойств, благодаря чему он служит широко распространенным лекарством. NАЦ оказался полезным при лечении простудных заболеваний благодаря своим муколитическим свойствам.

Одной из фармацевтических форм, широко используемой в терапии простудных заболеваний, является сироп, в частности, пригодный для педиатрических целей.

NАЦ доступен в виде нескольких фармацевтических форм, однако высокая реактивность молекулы, относительная нестабильность и характерный серный запах и вкус чрезвычайно затрудняют получение жидких форм для орального применения, являющихся стабильными в течение долгого времени и имеющих приятный вкус.

Приготовление сиропа предусматривает практически во всех случаях использование дисахарида (сахарозы) или простого сахара в качестве загустителя и добавки, придающей сладкий вкус водному раствору лекарства. Однако взаимодействие NАЦ с сахарами приводит к неприемлемой окраске раствора в коричневый цвет и к уменьшению титра NАЦ. Следовательно, NАЦ нельзя долго оставлять в растворе в присутствии сахарозы.

Аналогично, реакции, приводящие к появлению коричневой окраски и неприятного запаха, имеют место между NАЦ и моносахаридами, использование которых раскрыто в заявке на патент Франции 2631831 на имя Calco Anstalt.

В примере 4 этого патента описана лечебная композиция в виде сиропа, которая содержит в своем составе N-ацетилцистеин, подслащивающее вещество, в качестве которого используют сахарин, ксилит, глицерин, лимонную кислоту, ароматизатор и воду.

Как известно, в продаже имеется единственная рецептура сиропа, который должен готовиться в момент использования путем растворения гранулята в воде. После приготовления сироп следует использовать в течение 3 недель.

Неожиданно было обнаружено, что можно приготовить сироп NАЦ, стабильный в течение долгого времени, с приятным вкусом без применения сахаров. Следовательно, предметом данного изобретения является композиция в форме сиропа, содержащая (на 100 мл):
N-ацетилцистеин - 2-4,2 г/100 мл
Подслащивающее вещество - 0,02-0,3 г/100 мл
Загуститель, выбранный из: натрийкарбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы или их смесей - 0,1-4 г/100 мл
и необязательно:
Ароматизатор - 0,1-0,4 г/100 мл
Консервирующее средство - 0,05-0,5 г/100 мл
а также воду q. s. до 100 мл, при этом pH устанавливается в интервале 5-8.

Вышеуказанный раствор является стабильным в закрытой бутылке в атмосфере инертного газа в течение по меньшей мере двух лет в условиях окружающей среды. После открывания бутыли раствор имеет приятный вкус и не имеет неприятного запаха; NАЦ сохраняет первоначальный титр и открытый сироп является стабильным в течение по меньшей мере 5 недель.

Под подслащивающим веществом имеется в виду вещество, способное придавать сладкий вкус раствору, но не содержащее сахаров. Конкретными примерами подслащивающих веществ являются сахарин, натриевая соль сахарина и цикламаты или их смеси. Количество подслащивающего вещества должно быть минимальным для придания приятного вкуса раствору.

Загуститель выбирают из найтрийкарбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы или их смесей. Неожиданно эти вещества оказались совместимыми с NАЦ и способными образовывать растворы с вязкостью, пригодной для обеспечения обычного приятного вкуса сиропа.

К этим трем основным компонентам (NАЦ, подслащивающему веществу и загустителю) можно добавить воду до выбранного объема, при этом pH полученного состава нужно установить в интервале от 5 до 8. Предпочтительно, чтобы pH равнялся 6,5-7,0.

Сироп может также, но необязательно, содержать ароматизатор для улучшения вкуса сиропа, в частности, для педиатрических целей.

Поскольку сироп обычно приготавливают в отсутствии асептика, фармакопея требует обязательного наличия консерванта. Консервант требуется также для обеспечения микробиологических характеристик во время приема пациентом. В этом случае консерванты предпочтительно выбирают из бензоата натрия, метил-4-гидроксибензоата, пропил-4- гидроксибензоата и их смесей.

В дополнение или для частичной замены указанных консервантов можно использовать также натриевую соль ЭДТУ, выполняющую двойную функцию консерванта и агента, образующего хелаты с металлами.

Приготовление сиропа в соответствии с данным изобретением осуществляют в атмосфере инертного газа путем простого растворения веществ в установленном количестве воды. Полученный раствор разливают во флаконы, содержащие множество доз, или в емкости, содержащие одноразовую дозу. Флаконы с многоразовыми дозами могут иметь метки для обеспечения приема единичной дозы для взрослых (например, 10 мл) или для детей (например, 5 мл).

Для пояснения изобретения ниже приводятся следующие примеры.

Пример 1 10 л сиропа, содержащего (на 100 мл) г:
NАЦ - 2,1
Сахарин - 0,04
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 0,2
Бензоат натрия - 0,15
Эдетат натрия - 0,1
Ароматизатор со вкусом малины - 0,25
Вода q.s. до 100 мл,
приготавливают растворением указанных веществ в очищенной и деаэрированной воде в атмосфере азота. pH полученного раствора доводят до нужной величины 6,5 добавлением едкого натра.

Раствор разливают во флаконы объемом 150 мл. Флаконы хранят при комнатной температуре в течение 2 лет. Через два года титр NАЦ оказался выше, чем 95% от первоначального значения. Через пять недель после открывания флакона этот титр оказался также выше 90% от первоначального. После двухлетнего хранения сироп также имеет приятный вкус и запах.

Пример 2 10 л сиропа, имеющего следующий состав (на 100 мл), г:
NАЦ - 2,1
Натриевая соль сахарина - 0,04
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,2
Метил-4-гидроксибензоат - 0,1
Эдетат натрия - 0,1
Ароматизатор со вкусом абрикоса - 0,1
Вода q.s. до 100 мл,
приготавливают путем диспергирования гидроксипропилметилцеллюлозы в части кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры. После гидратации гидроксипропилметилцеллюлозы ее выливают в раствор, полученный растворением всех остальных веществ в очищенной и деаэрированной воде в атмосфере азота. pH раствора устанавливают на 6,5 добавлением едкого натра. Раствор разливают в саше для разовых доз объемом 10 мл с содержанием NАЦ в каждой примерно 200 мг.

Пример 3. 10 л сиропа, имеющего следующий состав (на 100 мл), г:
NАЦ - 2,1
Натриевая соль сахарина - 0,04
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,2
Эдетат натрия - 0,1
Ароматизатор со вкусом абрикоса - 0,1
Вода q.s. до 100 мл,
получают диспергированием гидроксипропилметилцеллюлозы в части кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры. После гидратации гидроксипропилметилцеллюлозы дисперсию выливают в раствор, полученный растворением всех остальных веществ в очищенной и деаэрированной воде в атмосфере азота. pH раствора доводят до 6,5 при помощи едкого натра. Раствор разливают в стеклянные пробирки с единичной дозой 10 мл с содержанием NАЦ в каждой примерно 200 мг, и закрывают резиновой пробкой.

Пример 4. По методике примера 1 готовят 10 л сиропа следующего состава (на 100 мл), г:
NАЦ - 4,2
Натриевая соль сахарина - 0,08
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 0,20
Бензоат натрия - 0,15
Эдетат натрия - 0,10
Ароматизатор со вкусом малины - 0,4
Вода q.s. до 100 мл.

pH раствора устанавливают равным 6,5 при помощи едкого натра. Раствор разливают во флаконы объемом по 150 мл.

Пример 5. По методике примера 2 готовят 10 л сиропа следующего состава (на 100 мл), г:
NАЦ - 2,10
Сахарин - 0,04
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,40
Метил-4-гидроксибензоат - 0,10
Ароматизатор со вкусом банана - 0,4
Вода q.s. до 100 мл
pH раствора доводят до 7,0 при помощи едкого натра. Раствор разливают во флаконы объемом по 450 мл.

Лечебная композиция в виде сиропа рекомендуется при лечении простудных заболеваний. Лечебная композиция содержит N-ацетил-цистеин, искусственное подслащивающее вещество, например сахарин, цикламаты или их смеси, загуститель, в качестве которого используют натрийкарбокси метилцеллюлозу или гидроксипропил метилцеллюлозу, или их смесь. Композиция может также включать ароматизатор, консервант. Композиция должна иметь рН 5,0 - 8,0. Предложенная композиция является стабильной по качеству в течение долгого времени и имеет приятный вкус. 6 з.п.ф-лы.

1. Лечебная композиция в виде сиропа, содержащая N-ацетил-цистеин, искусственное подслащивающее вещество и загуститель, отличающаяся тем, что в качестве загустителя используют натрийкарбоксиметилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или их смесь при следующем содержании веществ из расчета на 100 мл, г:
N-ацетилцистеин - 2,0 - 4,2
Подслащивающее вещество - 0,02 - 0,3
Загуститель - 0,1 - 4,0
Вода - Остальное
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ароматизатор в количестве 0,1 - 0,4 г. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит консервант в количестве 0,05 - 0,5 г. 4. Композиция по одному из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве подслащивающего вещества она содержит вещество, выбранное из группы, включающей сахарин, натриевую соль сахарина, цикламаты или их смеси. 5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит вещество, выбранное из группы, включающей эдетат натрия, бензоат натрия, метил-4-гидроксибензоат, пропил-4-гидроксибензоат и их смеси. 6. Композиция по одному из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что ее pH равен 5,0 - 8,0. 7. Композиция по одному из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что ее pH равен 6,5 - 7,0.