ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЦЕФУРОКСИМ АКСЕТИЛА С МАСКИРОВАННЫМ ГОРЬКИМ ВКУСОМ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/546 A61K9/14 A61K9/30 A61K9/16 A61K9/10 A61P31/04 

Область изобретения

Настоящее изобретение касается композиций, в частности фармацевтических композиций, содержащих сложный 1-ацетоксиэтиловый эфир цефуроксима, который получил название “цефуроксим аксетил”.

Предпосылки создания изобретения

Цефуроксим, как описано в британской патентной заявке №1453049, является антибиотиком широкого спектра действия, который характеризуется высокой активностью против широкого ряда грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов. Это свойство усиливается в связи с высокой стабильностью соединения по отношению к β-лактамазам, продуцируемым рядом грам-отрицательных микроорганизмов. Цефуроксим и его соли главным образом ценятся в качестве антибиотиков для инъекции, поскольку они слабо всасываются из желудочно-кишечного тракта.

Этерификация карбоксильной группы цефуроксима до сложного 1-ацетоксиэтилового эфира, дающая цефуроксим аксетил, улучшает эффективность перорального введения, как описано в британской патентной заявке №1571683. Наличие 1-ацетоксиэтильной этерифицированной группы приводит к значительному всасыванию из желудочно-кишечного тракта, после чего этерифицированная группа гидролизуется под воздействием ферментов, находящихся, например, в сыворотке и тканях тела, давая кислоту с активностью антибиотика. В особенности удобно применять цефуроксим аксетил в аморфной форме, как указано в британской патентной заявке № 2127401.

Традиционно антибиотики для перорального введения применяют в форме гранул, которые можно принимать в виде раствора или суспензии, либо запивая глотком воды. Растворы или суспензии из гранул, например в виде сиропа, в особенности удобны для перорального введения антибиотиков детям. Однако цефуроксим аксетил имеет чрезвычайно горький вкус, который долго сохраняется и не может быть надлежащим образом замаскирован добавлением подсластителей и корригентов к обычно выпускаемым гранулированным препаратам.

Другая проблема возникает из склонности цефуроксим аксетила, как в кристаллической форме, так и в аморфной форме, к образованию гелеобразной массы при контакте с водной средой. Этот эффект гелеобразования зависит от температуры, но происходит при температурах около 37°С, т.е. при физиологических температурах, при которых имеет место дезинтеграция перорально вводимых гранул. Даже когда используется сравнительно низкая дисперсия цефуроксим аксетила в водной среде, после приема в пищу все еще существует риск того, что присутствующий в композиции цефуроксим аксетил может образовать гель. Такое гелеобразование приводит к слабому растворению цефуроксим аксетила и, следовательно, плохому всасыванию из желудочно-кишечного тракта, т.е. к низкой биологической доступности. В случае гранулированных составов, чтобы избежать такого гелеобразования, желательно применение частиц малого диаметра и высокой площади поверхности.

При изготовлении гранул цефуроксим аксетила важно избежать высвобождения лекарственного средства в любую жидкую среду, в которой оно суспендируется, даже во рту во время приема. Такие проблемы могут быть сведены к минимуму при изготовлении препаративной формы цефуроксим аксетила в виде частиц с липидным покрытием.

GB 2204792 описывает состав в виде частиц, где решается вышеуказанная проблема. Данный патент описывает композицию, включающую цефуроксим аксетил в форме частиц, частицы имеют сплошное покрытие из липида или смеси липидов, которое нерастворимо в воде и служит для маскировки горького вкуса цефуроксим аксетила при пероральном приеме, но которое диспергируется или растворяется при контакте с желудочным соком. Полученные частицы с покрытием разрушаются при контакте с желудочным соком, позволяя тем самым частицам быстро диспергироваться или растворяться в желудочном соке.

WO 94/25006 описывает способ маскировки вкуса горьких лекарственных средств в форме частиц за счет смешивания лекарственного средства с липидом при температуре, ниже той температуры, при которой происходит значительное разложение лекарственного средства. Для получения стабильной лекарственной композиции с замаскированным вкусом к смеси лекарственного средства и липида добавляют эмульгатор и сурфактант, полимерный раствор и разбавитель.

WО 00/076479 описывает композиции с замаскированным вкусом, включающие горький на вкус активный ингредиент, такой как цефуроксим аксетил, и два энтеросолюбильных полимера, а именно сополимер метакриловой кислоты и полимер фталата, которые растворены в системе растворителей и впоследствии высушены до образования матрицы из “твердого раствора”, где лекарственное средство содержится в тонко диспергированном состоянии внутри полимера, что предупреждает обнаружение горького вкуса вкусовыми сосочками.

Заявители недавно выпустили на рынок пероральную композицию в виде суспензии, включающую цефуроксим аксетил, где частицы имеют сплошную оболочку из липида, в Соединенном Королевстве под товарным знаком Zinnat™ и в США под торговой маркой Ceftin™. Эта пероральная композиция в виде суспензии включает, вдобавок к цефуроксим аксетилу, неактивные ингредиенты: стеариновую кислоту, вкусовую добавку из засахаренных фруктов (tutti frutti – тутти фрутти), связывающий агент (Povidone K30) и сахарозу в качестве объемного подсластителя.

Хотя липидное покрытие в некоторой мере позволяет замаскировать горький вкус цефуроксим аксетила при пероральном приеме, цефуроксим аксетил настолько горький, что эти суспензии и композиции все же обладают горьким вкусом, и в особенности стоит проблема при его приеме детьми. Вдобавок суспензии могут создавать ощущение “песка” во рту, что делает их менее приятными, чем суспензии других антибиотиков. Оба этих фактора могут плохо влиять на соблюдение пациентом схемы приема лекарственного средства, в особенности детьми. Менее приятные антибиотики очевидно скорее будут прекращать принимать, как только пациент почувствует себя лучше, чем продолжать предписанный курс. В свете вышесказанного существует необходимость улучшения суспензий цефуроксим аксетила для уменьшения достаточно горького вкуса и улучшения “ощущений” во рту.

Авторами настоящего изобретения неожиданно был обнаружен способ дальнейшего улучшения вкуса цефуроксим аксетила, используемого для получения суспензии, с тем, чтобы его неприятный горький вкус оказался более приемлемым. Удобно, что общее “ощущение” во рту от состава в виде суспензии цефуроксим аксетила также улучшается, в том смысле, что становится меньше ощущение песка и легче проглатывать.

Краткое описание изобретения

Согласно настоящему изобретению представлена композиция, включающая цефуроксим аксетил в форме частиц, в которой частицы имеют сплошные покрытия из липида или смеси липидов, они нерастворимы в воде и диспергируются или растворяются при контакте с желудочным соком, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает систему подсластителей и модификатор структуры в количествах, достаточных для маскировки горького вкуса цефуроксим аксетила.

В частности, настоящее изобретение касается композиции, включающей цефуроксим аксетил в форме частиц, в которой частицы имеют сплошные покрытия из липида или смеси липидов, они нерастворимы в воде и диспергируются или растворяются при контакте с желудочным соком, объемный подсластитель и связующий агент, отличающейся тем, что композиция дополнительно включает систему подсластителей и модификатор структуры в количествах, достаточных для маскировки горького вкуса цефуроксим аксетила.

Неожиданно было обнаружено, что система подсластителей и модификатор структуры действуют синергически, уменьшая горький вкус и улучшая “ощущение” во рту, и тем самым способствуют соблюдению больным схемы и режима лечения. Как указано выше, система подсластителей уменьшает горький вкус за счет создания первоначального сладкого вкуса во рту. Однако одновременное использование модификатора структуры помогает обеспечить структуру крема, улучшая “ощущение” во рту и вдобавок уменьшая число частиц с липидным покрытием, остающихся во рту после проглатывания препарата, дополнительно снижая действие горького вкуса. Применение только отдельных подсластителей или только модификатора структуры не дает такого значительного одновременного улучшения в маскировке вкуса и “ощущении” во рту. Заявителями обнаружено, что такие положительные воздействия проявляются, когда подсластители являются смешанными, и дополнительно улучшаются, когда модификатор структуры используется в синергической комбинации.

Подробное описание изобретения

Подходящие липид или смеси липидов для частиц цефуроксим аксетила вместе со способами получения частиц из цефуроксим аксетила с липидным покрытием описаны, например, в GB 2204792, содержание которых включено во всей полноте в качестве ссылки. В особенности предпочтительным липидным покрытием является стеариновая кислота в смеси с пальмитиновой кислотой в соотношении в пределах от 3:7 до 7:3 по массе, более предпочтительно 1:1 по массе.

Композиция по изобретению может содержать цефуроксим аксетил в кристаллической и аморфной формах и, более предпочтительно, в кристаллической форме, например, как описано в GB 2127401.

Как описано в GB 2204792, частицы цефуроксим аксетила могут быть покрыты промежуточным слоем вещества со свойствами покровного материала для защиты цефуроксим аксетила в случаях, когда цефуроксим аксетил может быть химически чувствителен к липиду, которым его покрывают. Как описано в GB 2204792, покрытые промежуточным слоем частицы, в которых цефуроксим аксетил присутствует при концентрации 10-30%, например порядка 20%, обычно могут использоваться для покрытия липидом.

Подходящие способы покрытия частиц цефуроксим аксетила липидом или смесью липидов описаны в GB 2204792. В патенте указаны также предпочтительные размеры покрытых липидом частиц. Когда цефуроксим аксетил для диспергирования в липиде покрывают промежуточным слоем, липидное покрытие предпочтительно составляет 20-80 массовых %, более предпочтительно, 35-65 массовых % от массы покрытых частиц.

Покрытые липидом частицы согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат от 5 до 90%, более предпочтительно, от 5 до 50% и еще более предпочтительно, от 5 или 10 до 30 массовых % цефуроксим аксетила. Когда цефуроксим аксетил сначала покрывают промежуточным слоем, частицы с липидным покрытием наиболее предпочтительно содержат от 5 до 15 массовых % цефуроксим аксетила, когда промежуточный слой не используется, частицы с липидным покрытием наиболее предпочтительно содержат от 10 до 30 массовых % цефуроксим аксетила.

Под “системой подсластителей” понимают подсластитель или комбинацию подсластителей, которые добавляются в дополнение к объемному подсластителю, используемому в процессе гранулирования, описанному ниже, и в особенности предназначенному для создания приемлемого уровня сладости препарата. Система подсластителей по настоящему изобретению вызывает снижение горького вкуса. Предпочтительно подсластители искусственного или природного происхождения используют либо по отдельности, либо в смеси. Подходящие подсластители включают, но не в порядке ограничения, сахарин, натрийсахарин, натрийцикламат, ацесульфамкалий, тауматин, неогесперидиндигидрохалкон и аспартам.

Альтернативно подсластители включают сахарин, натрийсахарин, натрийцикламат, ацесульфамкалий, тауматин, неогесперидиндигидрохалкон, аммониевую соль корня солодки и аспартам.

Система подсластителей составляет приблизительно в пределах 0,1-10 массовых % от конечной гранулированной композиции, более предпочтительно, порядка 0,3-5 массовых %. Когда два подсластителя используются в смеси, массовое соотношение между двумя подсластителями составляет приблизительно от 1:10 до 10:1.

Предпочтительной системой подсластителей является смесь ацесульфамкалия и аспартама, предпочтительно в массовом соотношении порядка 1:1.

Композиция дополнительно включает “модификатор структуры”, состоящий из одного или более загустителей. Модификатор структуры добавляют в дополнение к любым загустителям и связующим средствам, которые могут, необязательно, составлять часть композиции, и поэтому он является существенным признаком изобретения. Под “модификатором структуры” понимают загуститель или комбинацию загустителей, которые помогают улучшить структуру состава цефуроксим аксетила при его нахождении во рту, поскольку создают желаемое “ощущение” во рту.

Используемый модификатор структуры оказывает действие по снижению горького вкуса, суспендируя гранулы с липидным покрытием, что приводит к пониженному контакту с полостью рта, уменьшению структуры песка и более легкому проглатыванию. Подходящие модификаторы структуры выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон (повидон), например Povidone K30 или Povidone K90, натрийкарбоксиметицеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гуаровую камедь или ксантановую камедь.

Альтернативно модификаторы структуры выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон (повидон), например Povidone K30 или Povidone K90, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гуаровую камедь, альгинаты, карагенан или ксантановую камедь.

Предпочтительно модификатором структуры является ксантановая камедь.

Наиболее предпочтительно система подсластителей является смесью ацесульфамкалия и аспартама и модификатором структуры является ксантановая камедь.

Модификатор структуры предпочтительно присутствует в массовом соотношении модификатор:частица с липидным покрытием в пределах приблизительно от 1:300 до 1:3000, более предпочтительно, в пределах от 1:500 до 1:1500. Модификатор структуры составляет приблизительно от 0,01 до 5 массовых % от конечной гранулированной композиции, более предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 1 массового %.

Массовое соотношение модификатор структуры:система подсластителей находится в пределах приблизительно от 1:1 до 1:1000, более предпочтительно, в пределах от 1:10 до 1:100.

Массовое соотношение частица с липидным покрытием:система подсластителей:модификатор структуры в конечной гранулированной композиции находится в пределах приблизительно от 300:10:1 до 3000:100:1, предпочтительно, приблизительно в пределах от 500:10:1 до 1500:100:1.

Композиция фракции подсластитель/модификатор структуры может также необязательно содержать другие эксципиенты, такие как суспендирующие и связующие агенты, наполнители, загустители, корригенты и объемные подсластители.

Подходящие суспендирующие и связующие агенты включают, но не в порядке ограничения, алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или их смеси, предварительно желатинизированный крахмал или поливинилпирролидон.

Подходящие наполнители включают сахарозу, крахмал, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.

Объемные подсластители, подходящие в целях настоящего изобретения, включают сорбит, сахарозу или искусственные подсластители, такие как натрийсахарин или натрийцикламат.

Альтернативно, объемные подсластители, подходящие в целях настоящего изобретения, включают сорбит, маннит, мальтит, ксилит, фруктозу, глюкозу, сахарозу или искусственные подсластители, такие как натрийсахарин или натрийцикламат.

Загустители, соответствующие целям настоящего изобретения, включают, но не в порядке ограничения, лецитин или стеарат алюминия.

Подходящие корригенты, такие как мята, мята перечная, клубника или тутти фрутти могут дополнительно присутствовать в композиции.

В предпочтительном варианте выполнения гранулы цефуроксим аксетила с липидным покрытием гранулируют с сахарозой, используя водный раствор поливинилпирролидона (повидона) в качестве связующего вещества для получения гранул. Добавляют подходящий корригент, такой как вкусовая добавка тутти фрутти, и композицию перемешивают. Подсластитель и модификатор структуры по настоящему изобретению могут быть смешаны вместе с гранулированными частицами в форме сухой смеси на основе общепринятых способов до, после либо в момент добавления корригента для получения конечной гранулированной композиции. Альтернативно, подсластитель и модификатор структуры могут быть смешаны с покрытыми липидом частицами в ходе процесса гранулирования. В ходе процесса смешивания необходимо обеспечить, чтобы система подсластителей и модификатор структуры были равномерно смешаны с покрытыми липидом частицами цефуроксим аксетила.

Продукт в виде частиц по настоящему изобретению может быть использован в фармацевтических композициях для перорального введения и может быть представлен в виде суспензии для применения, в виде сухого продукта для растворения (воссоздания) водой или другим подходящим разбавителем для приема в виде суспензии или для непосредственного приема продукта и затем запивания водой или другой подходящей жидкостью.

Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию для перорального введения, включающую композицию по настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтическими носителями или эксципиентами.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, изготовленные для перорального введения в виде суспензий, могут быть составлены с подходящим количеством воды для применения цефуроксим аксетила для перорального введения. Частицы обычно присутствуют в таком количестве, чтобы получить суспензию многократных доз, содержащую эквивалент 125 мг - 5 г цефуроксим аксетила, или суспензию с разовой дозой, содержащую эквивалент 125-500 мг цефуроксим аксетила.

Дозы, используемые для лечения человека, обычно находятся в пределах от 250 до 1000 мг цефуроксим аксетила в день для взрослых и от 80 до 500 мг цефуроксим аксетила в день для детей, хотя точная доза зависит, в том числе, и от частоты введения.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не рассматриваются в качестве ограничивающих.

Примеры

Используемый в примерах цефуроксим аксетил представляет собой высушенный распылительной сушкой аморфный материал высокой чистоты, полученный, как описано в GB 2127401. Систему подсластителей и модификатор структуры равномерно смешивают с гранулами цефуроксим аксетила в виде сухой смеси.

Пример 1

Суспензия цефуроксим аксетила 125 мг/5 мл (см. табл. 1).

Пример 2

Суспензия цефуроксим аксетила 125 мг/5 мл (см. табл. 2).

Пример 3

Суспензия цефуроксим аксетила 125 мг/5 мл (см. табл. 3).

Пример 4

Суспензия цефуроксим аксетила 125 мг/5 мл (см. табл. 4).

Пример 5

Суспензия цефуроксим аксетила 125 мг/5 мл (см. табл. 5).

Пример 6

Суспензия цефуроксим аксетила 250 мг/5 мл (см. табл. 6).

Пример 7

Суспензия цефуроксим аксетила 250 мг/5 мл (см. табл. 7).

Пример 8

Суспензия цефуроксим аксетила 250 мг/5 мл (см. табл. 8).

Пример 9

Суспензия цефуроксим аксетила 250 мг/5 мл (см. табл. 9).

Результаты

Проводят пробу на вкус, где 5 добровольцев оценивают суспензию композиции по примеру 1, воссозданную с питьевой водой, по следующим категориям:

Начальный вкус: сладкий или горький

Остающийся во рту после приема композиции: присутствует или отсутствует остаточный горький привкус

Ощущение во рту: крем или песок

Вкусовая добавка: приятная или неприятная

Результаты пробы на вкус приведены в таблице 10.

Проводили дополнительные пробы на вкус на ряде взрослых здоровых пациентов для сравнения суспензии композиции по примеру 1 (125 мг/5 мл) и по примеру 6 (250 мг/5 мл) с суспензией идентичных композиций цефуроксим аксетила, за тем исключением, что отсутствуют система подсластителей и модификатор структуры. Составы при указанных содержаниях активного вещества оценивались в “свежей” форме, т.е. оценивались свежесоставленные составы.

В предпочтительном проведении тестирования суспензии сравнивают по сладости, горькости, ощущению во рту и предпочтению в целом. Результаты приведены в таблице 11, показывающей процент пациентов, отдавших предпочтение обеим лекарственным формам, лекарственной форме 125 мг/5 мл и лекарственной форме 250 мг/5 м.

Результаты ясно показывают, что суспензии по настоящему изобретению, дополнительно содержащие подсластители и модификатор структуры, представляют наиболее предпочтительную форму, как по вкусу, так и по ощущению во рту.

Изобретение относится к фармацевтической композиции цефуроксим аксетила в форме частиц. Частицы имеют сплошные покрытия из липида или смеси липидов, которые нерастворимы в воде и диспергируются или растворяются при контакте с желудочным соком. Композиция содержит объемный подсластитель и связующий агент и дополнительно включает систему подсластителей и модификатор структуры. Модификатор структуры представляет собой загуститель или комбинацию загустителей и используется в количествах, достаточных для маскировки горького вкуса цефуроксим аксетила при пероральном приеме. Изобретение обеспечивает улучшение общего “ощущения” во рту от суспензии цефуроксим аксетила, чем способствует соблюдению больным схемы и режима лечения. 11 з.п.ф-лы, 11 табл.

1. Фармацевтическая композиция с маскированным горьким вкусом, включающая цефуроксим аксетил в форме частиц, в которой частицы имеют сплошные покрытия из липида или смеси липидов, которые нерастворимы в воде и диспергируются или растворяются при контакте с желудочным соком, объемный подсластитель и связующий агент, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает систему подсластителей и модификатор структуры, представляющий собой загуститель или комбинацию загустителей, в количествах, достаточных для маскировки горького вкуса цефуроксим аксетила.2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой система подсластителей включает, по меньшей мере, один подсластитель искусственного или природного происхождения, выбранный из сахарина, натрий сахарина, натрий цикламата, ацесульфама калия, тауматина, неогесперидиндигидрохалкона, аммониевой соли корня солодки и аспартама.3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой система подсластителей включает два подсластителя в смеси при массовом соотношении от 1:10 до 10:1.4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой подсластителями являются ацесульфам калий и аспартам.5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой ацесульфам калий и аспартам присутствуют в массовом соотношении 1:1.6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой модификатор структуры выбирают из поливинилпирролидона, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гуаровой камеди, альгинатов, карагенана или ксантановой камеди.7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой модификатором структуры является ксантановая камедь.8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовое соотношение модификатор структуры:система подсластителей находится в пределах приблизительно от 1:1 до 1:1000.9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовое соотношение частица с липидным покрытием:система подсластителей:модификатор структуры находится в пределах приблизительно от 300:10:1 до 3000:100:1.10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.11. Фармацевтическая композиция по п.10 в форме водной суспензии.12. Фармацевтическая композиция по п.10 в форме гранул.