ВОДНАЯ СУСПЕНЗИЯ САБЕЛЮЗОЛА ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/10 A61K31/445 

Изобретение относится к физико-химически стабильным лекарственным формам сабелюзола, имеющим удовлетворительные вкус и послевкусие.

В патенте США 4861785 описаны соединения, обладающие антигипоксическими и антианоксическими свойствами, применяемые по таким показаниям, как шок, остановка сердца и тяжелая кровопотеря. Среди этих соединений описан 4-(2-бензотиазолилметиламино-α-[(4-фторфенокси) метил]-1-пиперидинэтанол, который обычно известен как сабелюзол. В соответствующих исследованиях были показаны возможности сабелюзола при лечении больных, страдающих хроническими нейродегенеративными заболеваниями, такими как слабоумие типа Альцгеймера (СТА) или болезни Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз (АЛС), слабоумие, связанное с болезнью Паркинсона, и другие заболевания центральной нервной системы, которые характеризуются прогрессирующим слабоумием.

Прием пероральной дозированной формы является предпочтительным путем введения для многих фармацевтических препаратов, так как он представляет легкий и недорогой путь введения. Однако соблюдение режима приема препарата может быть проблемой, когда пациенту необходимо глотать твердые лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы. Поэтому часто желательна разработка жидкой пероральной лекарственной формы.

Разработка жидкой пероральной лекарственной формы сабелюзола затруднена неприятным горьким вкусом соединения. Горький вкус сабелюзола неизбежно ощущается, когда его принимают или сразу же после проглатывания раствора, содержащего это соединение. Явное улучшение вкуса наблюдается при использовании суспензии сабелюзола вместо раствора этого соединения. В частности, горькое послевкусие значительно снижается. Разработка применимой суспензии сабелюзола осложняется, однако, проблемами химической стабильности этого соединения. В частности водные суспензии сабелюзола при pH 7 страдают тем, что происходит деградация сабелюзола, и их срок хранения неприемлем. Стабильную суспензию сабелюзола получили путем сохранения pH в строгом интервале от примерно 8 до 10. Эти суспензии, кроме того, специфически адаптировались так, чтобы можно было разбавлять их холодными напитками, такими как фруктовый сок, а также горячими напитками, такими как чай, какао и кофе. Эти особенности считаются существенными свойствами медикамента, который должен приниматься пациентами, соблюдение режима терапии которыми имеет большое значение.

Данное изобретение касается стабильных водных суспензий сабелюзола, имеющих pH в интервале от 8 до 10. В частности изобретение относится к водным суспензиям для перорального приема, состоящим из сабелюзола и фармацевтически приемлемого носителя, имеющим pH в интервале от 8 до 10.

Термин "стабильный", как он использован здесь, относится к композициям, в которых снижение содержания сабелюзола составляет менее 10%, предпочтительно, менее 5% и, наиболее предпочтительно, менее 2% после хранения при комнатной температуре в течение до 3 месяцев.

Термин сабелюзол, который использован здесь выше, включает также сольваты, которые способен образовывать сабелюзол, и подразумевается, что указанные сольваты включаются в объем донного изобретения. Примерами таких сольватов являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Сабелюзол имеет асимметричный атом углерода, и абсолютная конфигурация этого асимметричного центра может быть показана с помощью стереохимических дескрипторов R и S. Тем не менее, если не упомянуто и не указано иначе, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, в частности, рацемат.

Известны две полиморфные формы основания сабелюзола. Полиморфную форму с более высокой температурой плавления (т. пл. 101,7^oC, максимум 105,3^oC, теплоемкость плавления = 99,6 Дж/г) можно легко отличить по ее характеристикам ДСК от полиморфной формы II с более низкой температурой плавления (т. пл. 88,9^oC, максимум 91,6^oC, теплоемкость плавления 84,2 Дж/г). Рентгеноструктурный анализ подтвердил существование двух полиморфных форм. Полиморфная форма II является метастабильной и растворяется значительно быстрее, чем полиморфная форма I, особенно при умеренно кислых значениях pH. Полиморфная форма II, когда она по существу кристаллографически чистая, является стабильной для всех практических целей. Предпочтительно суспензии включают стабильную полиморфную форму I.

Здесь далее количества каждого из ингредиентов в композициях выражены в процентах по весу от общего объема лекарственной формы, если не указано иначе.

В частности, концентрация сабелюзола в данных суспензиях может меняться от 0,01 до 5%, предпочтительно, от 0,05 до 1%, более предпочтительно, от 0,1 до 0,5% и, в частности, равна примерно 0,1%.

Химическая деградация сабелюзола в суспензиях предотвращается повышением pH до слегка или умеренно основной, то есть до pH 8-10, в частности, равным приблизительно 9. Максимальный компромисс между двумя обычно противоречивыми предварительными условиями, а именно, повышением химической стабильности с повышением pH и снижением органолептических свойств с повышением pH, достигается при примерно pH 9. В виду дополнительного требования, что суспензия должна быть способна разбавляться рядом напитков, указанные интервалы pH создаются с использованием буферной системы. Буферные системы включают смеси соответствующих количеств кислоты, такой как фосфорная, хлористоводородная или борная кислота, и основания, в частности, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия или динатрий гидрофосфата. Указанные буферные системы должны поддерживать pH лекарственной формы в интервале от 8 до 10, более предпочтительно, в интервале от 8,5 до 9,5, и наиболее предпочтительно, на уровне примерно 9. Предпочтительно, используется карбонатный буфер, состоящий из карбоната натрия, бикарбоната натрия и/или гидроксида натрия или хлористоводородной кислоты.

Пероральная суспензия может, кроме того, включать различные фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как суспендирующие средства, смачивающие вещества, стабилизирующие вещества, консерванты и тому подобное. Подходящими суспендирующими веществами являются производные целлюлозы, например, диспергируемая целлюлоза (= смесь микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы), гипромеллоза (= гидроксипропилметилцеллюлоза) и тому подобное. Предпочтительно, используется диспергируемая целлюлоза (Avicel RC 591 ®) в количестве от 0,1 до 2%, более предпочтительно, в количестве, равном примерно 1,2%. Добавление Avicel RC 591 ® придает в результате суспензии тиксотропные свойства, т.е. суспензия становится временно жидкой, когда встряхивается или перемешивается и снова превращается в гель при стоянии. Гелевая структура суспензии при стоянии предотвращает осаждение суспендированных частиц. Гидроколлоиды, такие как гипромеллоза, стабилизируют суспензию путем адсорбции на суспендированных частицах. Особенно, как было доказано, подходит гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), за исключением тех случаев, когда суспензию нужно разводить горячими напитками, так как это вещество начинает образовывать гель и флокулировать. К счастью было обнаружено, что включение гипромеллоза является совсем не обязательной, и что водные суспензии сабелюзола без гипромеллозы отвечают всем предварительным требованиям, представленным здесь ранее, и кроме того их можно легко разводить горячими напитками без проблем флоккуляции какого-либо из адъювантов, использованных в лекарственной форме. Когда она используется, достаточно количество, равное 0,1 - 2,5%, в частности, примерно 0,25% (весообъемных = в/о) гипромеллозы.

Подходящими смачивающими веществами являются, например, полиоксиэтиленовые производные сорбитановых эфиров, например, полисорбат 20 (твин 20^®), полисорбат 40 (= твин 40^®), полисорбат 60 (= твин 60^®) и тому подобное. В частности, полисорбат 20 используется в количестве, равном 0,01-1%, предпочтительно, в количестве, равном примерно 0,025%.

Подходящими консервантами, которые стабильны в щелочных условиях суспензии, являются, например, пропиленгликоль, эталон и тому подобное. Предпочтительно, используется пропиленгликоль в количестве, равном 5-30% (объемных), более предпочтительно, в количестве, равном примерно 20% (объемных).

Чтобы улучшить вкус суспензии можно добавлять подсластители и/или улучшающие вкус и запах вещества. Как было обнаружено, подсластители очень заметно улучшают органолептические свойства водных суспензий сабелюзола с pH 8-10. Улучшающие вкус и запах вещества с одной стороны, по видимому, совершенно произвольны; при определенном влиянии на вкус суспензий, они, по-видимому, не улучшают органолептических свойств указанных суспензий. Подходящие подсластители включают сахарин, натрий-сахарин, кальций-сахарин, аспартам, ацесульфам-калий, цикламат натрия, алитам, дигидрохалконовый подсластитель, монеллин, стевиозид или сукралоза (4, 1', 6'-трихлор-4, 1', 6'-тридезоксигалактосахароза), или массовый подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, сироп гидрогенизированной глюкозы, ксилит, карамель или мед. В частности, в качестве подслащивающих веществ используются полиатомные спирты. Последние демонстрируют преимущество в том, что они увеличивают вязкость суспензии и повышают антимикробное действие, например, пропиленгликоля. Предпочтительно, используется сорбит (в виде 70% в/о раствора) в количестве 5-30% (объемных), более предпочтительно, в количестве, равном примерно 20% (объемных).

Подходящими корригентами, которые могут быть произвольно добавлены, являются шоколадный корригент, травяной корригент, карамелешоколадный корригент, мятный холодящий корригент, фантазийный корригент и фруктовые корригенты, такие как вишневый, малиновый, черносмородиновый или земляничный корригент и тому подобное. Каждый корригент может присутствовать в конечной композиции в концентрации, доходящей до 1%. Могут выгодно использоваться комбинации корригентов. Конечно предпочтительно, чтобы используемые корригенты не подвергались какому-либо изменению или потере вкуса или цвета в щелочных условиях лекарственной формы.

Рассматриваемые суспензии могут быть представлены в известных контейнерах, таких как бутылки, устройства для аэрозолей, пакетах и тому подобном. Произвольно, суспензии производятся в контейнерах для одной дозы, например, одноразовых пакетиках или одноразовых флаконах.

В основном предполагается, что эффективное суточное количество должно составить от 1 до 40 мг, предпочтительно, от 10 до 20 мк, активного ингредиента. Очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции лечащегося лица и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. Интервалы эффективной суточной дозы, упомянутые выше, являются поэтому только руководящими указаниями и не предназначены для ограничения объема или применения этого изобретения до какой-либо степени.

В частности, данное изобретение относится к суспензиям, содержащим:
а) 0,01-5% (в/о) сабелюзола;
б) 0,2-4% (в/о) суспендирующих средств;
в) до 30% (в/о) подсластителей;
г) до 30% (о/о) консервантов;
д) 0,01-1% (в/о) смачивающего вещества;
е) буферные вещества для фиксации pH в интервале от 8 до 10; и
ж) воду q•S•ad 100%.

Более конкретно, данное изобретение относится к суспензиям, содержащим:
а) 0,05-1% (в/о) сабелюзола;
б) 0,8-1,5% (в/о) диспергируемой целлюлозы и произвольно 0,1-0,5% (в/о) гипромеллозы;
в) 10-30% (о/о) раствора сорбита (70% (в/о) в воде);
г) 10-30% (о/о) пропиленгликоля;
д) 0,01-1% (в/о) полисорбата 20;
е) буферные вещества для фиксации pH в интервале от 8,5 до 9,5; и
ж) воду q•s•ad 100%.

Предпочтительно, изобретение относится к суспензии, содержащей примерно:
а) 0,1% (в/о) полиморфной формы 1 сабелюзола;
б) 1,2% (в/о) диспергируемой целлюлозы и произвольно 0,25% (в/о) гипромеллозы;
в) 20% (о/о) 70% (в/в) раствора сорбита;
г) 20% (о/о) пропиленгликоля;
д) 0,025% (в/о) полисорбата 20;
е) карбоната натрия и хлористоводородной кислоты для фиксации pH на уровне примерно 9;
ж) воды q•s•ad 100%.

В конкретном аспекте этого изобретения вышеуказанные суспензии могут включать одно или более корригирующих веществ.

Дополнительно данное изобретение относится к получению описанных суспензий. Получение включает тщательное смешивание активного ингредиента с ингредиентами носителя. В частности, получение включает следующие стадии: (а) суспендирующие вещества, смачивающие вещества, подсластители и консерванты смешивают с некоторым количеством воды; (б) сабелюзол смешивают с фазой (а); и (в) pH фиксируется в интервале от 8 до 10.

Произвольно, вышеизложенная процедура проводится в инертной атмосфере, например, азота или безкислородного аргона. Целесообразно использовать микронизированную форму сабелюзола, в частности, вещество, имеющее средний размер частиц менее 100 микрон, предпочтительно, менее 75 микрон, и в частности, имеющее средний размер частиц, равный не более 15 микрон. Микронизированные формы могут быть получены путем известных методик микронизации, например, путем размалывания в соответствующих мельницах и просеивания через соответствующие сита.

Последующие примеры предназначены для иллюстрации объема данного изобретения во всех его аспектах.

Пример 1:
F1:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1 - 2,5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12,0 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Гипромеллоза 2910 - 2,5 мг
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 200 мкл
Карбонат натрия - 5,0 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
Приготовление:
(1) 2,5 мг гипромеллозы 2910 добавляли при перемешивании к некоторому количеству очищенной воды при 90-95^oC;
(2) фазу (1) охлаждали до комнатной температуры;
(3) 200 мкл 70% (в/в) раствора сорбита, 0,25 мг полисорбата 20, 200 мкл пропиленгликоля и 12 мг диспергируемой целлюлозы гомогенно диспергировали в некотором количестве очищенной воды;
(4) фазы (2) и (3) смешивали;
(5) 2,5 мг полиморфной формы 1 сабелюзола добавляли к фазе (4);
(6) 5 мг карбоната натрия растворяли в некотором количестве очищенной воды;
(7) фазы (5) и (6) смешивали при перемешивании;
(8) pH фазы (7) доводили до примерно 9 концентрированной хлористоводородной кислотой и
(9) фазу (8) разбавляли до желаемого конечного объема.

Подобным же образом были получены:
F2:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1, тонко измельченный - 5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Гипромеллоза 2910 - 2,5 мг
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 150 мкл
Карбонат натрия - 2,5 мг
Травяной корригент - 0,53 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9
Гидроксид натрия - q•s•ad pH=9
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F3:
Ингридиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1, тонко измельченный - 5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Гипромеллоза 2910 - 2,5 мг
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 150 мкл
Карбонат натрия - 5 мг
Травяной корригент - 0,53 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9
Гидроксид натрия - q•s•ad pH=9
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F4:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1, тонко измельченный - 5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Гипромеллоза 2910 - 2,5 мг
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 150 мкл
Карбонат натрия - 3,18 мг
Бикарбонат натрия - 5,88 мг
Травяной корригент - 0,53 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9,5
Гидроксид натрия - q•s•ad pH=9,5
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F5:
Ингредиетн - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1 - 1 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12,0 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Гипромеллоза 2910 - 2,5 мг
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 200 мкл
Карбонат натрия - 5,0 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F6:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1 - 2,5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12,0 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 200 мкл
Карбонат натрия - 5,0 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F7:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1, тонко измельченный - 5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 150 мкл
Карбонат натрия - 2,5 мг
Бикарбонат натрия - 5,88 мг
Травяной корригент - 0,53 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9,0
Гидроксид натрия - q•s•ad pH=9,0
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F8:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1, тонко измельченный - 5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 150 мкл
Карбонат натрия - 5,0 мг
Травяной корригент - 0,53 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9,0
Гидроксид натрия - q•s•ad pH=9,0
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F9:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1, тонко измельченный - 5 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 150 мкл
Карбонат натрия - 3,18 мг
Бикарбонат натрия - 5,88 мг
Травяной корригент - 0,53 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9,5
Гидроксид натрия - q•s•ad pH=9,5
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
F10:
Ингредиент - Количество
Сабелюзол, полиморфная модификация 1 - 1 мг
Полисорбат 20 - 0,25 мг
Диспергируемая целлюлоза - 12 мг
Пропиленгликоль - 200 мкл
Сорбит, 70% (в/в) раствор - 200 мкл
Карбонат натрия - 5,0 мг
Концентрированная хлористоводородная кислота - q•s•ad pH=9,0
Очищенная вода - q•s•ad 1 ml
Пример 2
Суспензии, которые описаны здесь выше, хранили в течение 3,5 месяцев при комнатной температуре. После хранения концентрация сабелюзола значительно не изменялась. Не было обнаружено никакого разрушения продуктов. Следовательно, описанные суспензии соответствуют требованиям к стабильности лекарственной формы, которые представлены здесь выше.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет водную суспензию для перорального введения, содержащая сабелюзол и фармацевтически приемлемый носитель, имеющая рН в интервале 8 - 10, а также способ ее получения путем смешивания ингредиентов. Технический результат: суспензия стабильна, горькое послевкусие снижено. 2 с. и 12 з.п. ф-лы.

1. Водная суспензия сабелюзола для орального применения, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, имеющая pH в интервале 8 - 10. 2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что она содержит сабелюзол с температурой плавления 101,7 - 105,3^oС. 3. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что pH в интервале 8 - 10 создают с помощью карбонатного буфера, состоящего из карбоната натрия, бикарбоната натрия и/или гидроксида натрия или хлористоводородной кислоты. 4. Суспензия по п.3. отличающаяся тем, что pH равно примерно 9. 5. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно включает суспендирующее вещество. 6. Суспензия по п.5, отличающаяся тем, что суспендирующее вещество представляет собой Avicel RC 591 ® , взятое в количестве, равном 0,1 - 2% (в/о). 7. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно включает подсластитель. 8. Суспензия по п.7, отличающаяся тем, что подсластитель представляет собой раствор сорбита (70% (о/о), взятый в количестве, равном 5 - 30% (в/о). 9. Суспензия по п.1, содержащая а) 0,01 - 5% (в/о) сабелюзола с температурой плавления 101,7 - 105,3^oС, б) 0,2 - 4% (в/о) суспендирующих веществ, в) до 30% (в/о) подсластителей, г) до 30% (о/о) консервантов, д) 0,01 - 1% (в/о) смачивающего вещества, е) буферные вещества для фиксации pH в интервале 8 - 10, ж) воду q.s. ad 100%. 10. Суспензия по п.9, содержащая а) 0,5 - 1% (в/о) сабелюзола с температурой плавления 101,7 - 105,3^oС, б) 0,8 - 1,5% (в/о) диспергируемой целлюлозы и, произвольно, 0,1 - 0,5% (в/о) гипромеллозы, в) 10 - 30% (о/о) раствора сорбита, г) 10 - 30% (о/о) пропиленгликоля, д) 0,01 - 1% (в/о) полисорбата 20, е) буферные вещества для фиксации pH в интервале 8,5 - 9,5, ж) воду q.s. ad 100%. 11. Суспензия по п. 10, содержащая а) 0,1% сабелюзола с температурой плавления 101,7 - 105,3^oС, б) 1,2% (в/о) диспергируемой целлюлозы и, произвольно, 0,25% (в/о) гипромеллозы, в) 20% (о/о) 70% раствора сорбита (в/в), г) 20% (в/о) пропиленгликоля, д) 0,025% (в/о) полисорбата 20, е) карбонат натрия и хлористоводородной кислоты для фиксации pH на уровне примерно 9, ж) воду q.s. ad 100%. 12. Способ изготовления суспензии по любому из пп.1 - 11, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество сабелюзола тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что включает следующие стадии: а) смешивают суспендирующие вещества, смачивающие вещества, консерванты и подсластители с некоторым количеством воды, б) смешивают сабелюзол с фазой (а), в) фиксируют pH в интервале 8 - 10. 14. Суспензия по любому из пп.1 - 11 для использования в качестве лекарственного средства.