ПРАВОВРАЩАЮЩИЙ ИЗОМЕР 6-(5-ХЛОР-2-ПИРИДИЛ)-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-5-КАРБОНИЛОКСИ-7-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО-(3,4-B)ПИРАЗИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1998 года по МПК C07D487/04 A61K31/50 

Описание патента на изобретение RU2110519C1

Изобретение относится к оптически активному производному 5H-пирроло-[3,4-b] пиразина и его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, способу их получения и фармкомпозиции на их основе.

Известно производное 5H-пирроло-[3,4-b] пиразина, в частности 6-(5-хлор-2-пиридил)-(4-метил-1-пиперазинил)-5-карбонилокси-7-оксо- 6,7-дигидро-5H-пиррол[3,4-b]пиразин, известный под названием зопиклон и рекомендуемый в качестве снотворного агента [1].

В связи с присутствием одного асимметричного атома углерода в положении -5 цикла 5H-пиррол[3,4-b]пиразина зопиклон в форме рацемата должен содержать строго эквимолярную смесь левовращающих и правовращающих изомеров.

Было обнаружено, что правовращающий изомер зопиклона проявляет неожиданные свойства, не вытекающие из свойств рацемического зопиклона.

Следовательно, объектом изобретения является правовращающий изомер зопиклона, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе.

Известно, что в рацемическом продукте чаще всего активен один из двух энантиомеров и с этой активностью может быть связано увеличение токсичности, при этом другой энантиомер менее активен или вообще неактивен и менее токсичен. Для таких продуктов увеличение активности не компенсирует недостатки, вызванные возросшей токсичностью.

В случае с зопиклоном неожиданно обнаружено, что правовращающий изомер не только более активен примерно в 2 раза, чем рацемат, но и менее токсичен, чем токсичность рацемата, и что левовращающий изомер одновременно практически неактивен, но более токсичен, чем рацемат.

Например, в опытах на мышах при оральном применении зопиклон проявляет токсичность (DL50), близкую к 850 мг/кг, тогда как правовращающий изомер имеет токсичность близкую к 1,5 г/кг, а левовращающий изомер показывает значение DL50, заключенное между 300 и 900 мг/кг.

При испытании на животных правовращающий изомер зопиклона показывает свойства: снотворное, транквилизирующее и антиконвульсивное.

Что касается силы действия, то основные тесты на транквилизирующее и снотворное действия зопиклона, такие, как тест на сродство по отношению к центральным рецепторам бензодиазепинов согласно методике J. C. Blanchard и L. Julon J. of Npurochemistry 40, 601, (1983), разработанный на основе работ Sguires и Braestrug, Nature, 266, 732 - 734 (1977), тест на антагонистическую активность по отношению к конвульсиям, вызванным пентетразолом, согласно методике Everett и Bixhards, J.Pharmacol 81, 402, (1944) или тест на рефлекс переворачивания у мыши по методике Zbinden и Randall, Advances in Pharmacol, 5, 213 - 291, (1967), показали, что правовращающий изомер примерно в 2 раза более активен, тогда как левовращающий изомер практически неактивен.

Согласно изобретению правовращающий изомер зопиклона может быть получен из соответствующего рацемата обычными методами, такими, как хроматография хиральной фазы, расщепление оптически активной соли или же стереоселективный энзиматический катализ с помощью подходящего микроорганизма или асимметрического синтеза.

Более конкретно, правовращающий изомер зопиклона может быть получен путем расщепления зопиклона с помощью оптически активной кислоты, действуя в подходящем органическом растворителе.

В качестве оптически активной кислоты, которая подходит особенно хорошо, можно назвать D(+)-0,0'-дибензоилвинную кислоту.

Обычно работают в органическом растворителе, выбранном среди алифатических галогенсодержащих углеводородов, таких, как дихлорметан и нитрилы, такие, как ацетонитрил, взятый один или в смеси.

Действуя таким образом, соль правовращающего изомера выпадает в осадок и левовращающий изомер экстрагируется из маточных кристаллизационных растворов.

Правовращающий изомер зопиклона выделяется из своей соли посредством основания, такого, как щелочь натрия.

Правовращающий изомер зопиклона может использоваться для лечения состояний, связанных с дисфункцией центральной нервной системы.

Правовращающий изомер зопиклона применяется, например, как снотворное, транквилизирующее и антиконвульсионное средство.

Однако правовращающий изомер зопиклона более полезен для человека в качестве снотворного средства.

Правовращающий изомер зопиклона, действуя на различные параметры сна, увеличивает его продолжительность и улучшает его качество, уменьшает количество ночных и ранних пробуждений.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим правовращающий изомер зопиклона или одну из его солей, приемлемых в фармакологии, в чистом виде или в присутствии растворителя, или покрывающего агента. Эти составы могут применяться орально, ректально или парентерально.

В качестве фармацевтически приемлемых солей можно назвать соли минеральных кислот, таких, как хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты, или же органических, такие, как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, тартраты, теофилинацетаты, салицитаты, фенолфталинаты, метилен-бис-бета-оксинафтоаты), или же замещенных производных этих кислот.

Твердые композиции для орального применения могут выпускаться в виде таблеток, пилюль, порошков и гранул.

В этих композициях активный продукт согласно изобретению смешивается с одним или несколькими разбавителями, такими, как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции могут также включать другие вещества, отличные от разбавителей, например связующие, такие, как стеарат магния.

Жидкие композиции для орального применения можно выпускать в виде эмульсий, растворов, суспензий, сиропов и эликсиров, содержащих инертные разбавители, такие, как вода или углеводородные масла. Эти композиции могут также включать вещества, отличные от разбавителей, например смачивающие, подслащивающие и ароматизирующие.

Композиции для парентерального применения могут представлять собой стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или носителей могут применяться пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, и органические сложные эфиры, например этиловый олеат. Эти композиции могут содержать вспомогательные средства, в частности смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергаторы. Стерилизация может проводиться разными способами, например с помощью бактериологического фильтра, путем введения в состав стерилизующих добавок, посредством облучения или же нагревания. Они могут быть приготовлены в форме стерильных композиций, которые способны растворяться в момент приема в стерилизованной воде или в другой стерильной разбрызгиваемой среде.

Композиции для ректального применения приготавливаются в виде свечей, которые могут содержать, кроме активного продукта, эксципиенты, такие, как масло какао.

При лечении людей дозы зависят от желаемого эффекта и продолжительности лечения, обычно они составляют 2,5 - 15 мг в день орально для взрослого человека.

Следующие примеры, которые могут быть не ограничены, иллюстрируют изобретение.

Пример 1. К раствору 22,56 г D (+)-0,0'-дибензоилвинной кислоты в форме моногидрата (0,06 моль) в 300 см3 дихлорметана добавляют раствор зопиклона 23,28 г (0,06 моль) в 300 см3 дихлорметана. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученную неочищенную соль перекристаллизовывают в 2000 см3 ацетонитрила, в результате получают 21,3 г кристаллического продукта с выходом 46% и температурой плавления 160-165oC (с разложением), вращающая способность которого равна [α]20D

=83° (c = 0,5; ацетон).

Полученный продукт растворяют в 180 см3 дихлорметана при температуре кипения с обратным холодильником. Добавляют 200 см3 ацетонитрила и оставляют в покое на 1 ч при температуре 5oC. Полученный кристаллизированный продукт перекристаллизовывают при тех же условиях. Таким образом, получая 16,5 г кристаллизированной соли с выходом 36% и температурой плавления 160-165oC (с разложением), вращающая способность которого равна [α]20D

=102° (c = 0,5; ацетон).

Полученная таким образом соль растворяется в 125 см3 воды в присутствии 125 см3 дихлорметана. Смесь подщелачивают до pH 11 путем медленного добавления 2н. водного раствора щелочи натрия. После отстаивания водную фазу экстрагируют 2 раза с дихлорметаном. Собранные органические фазы промывают водой, затем сушат на сульфате магния. После фильтрации, испарения растворителя и рекристаллизации полученного продукта в 80 см3 ацетонитрила получают с выходом 23% 5,4 г правовращающегося изомера зопиклона с температурой плавления 206,5oC, вращающая способность которого равна [α]20D

=135 ± 3° (c = 1,0; ацетон).

Маточные растворы от кристаллизации соли зопиклона с D(+)-0,0'-дибензоилвинной кислотой концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 22,05 г соли, вращающая способность которой равна [α]20D

=-21° (c = 0,2; ацетон).

Полученную таким образом соль растворяют в 125 см3 воды в присутствии 125 см3 дихлорметана. Смесь подщелачивают до pH 11 путем медленного добавления 2 н. водного раствора щелочи натрия. После отстаивания водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Собранные органические фазы промывают водой, затем сушат на сульфате магния. После фильтрации и испарения растворителя полученный кристаллизованный продукт (8,45 г) перекристаллизовывают последовательно в 100, 50 и 45 см3 ацетонитрила. Таким образом получают с выходом 13,9% 3,13 г левовращающего изомера зопиклона с температурой плавления 206,9oC, вращающая способность которого равна [α]20D

=138 ± 3° (c = 1,0; ацетон).

Пример 2. Обычным методом готовят таблетки с дозой 3 г активного продукта, имеющие следующий состав, г:
Правовращающий изомер зопиклона - 0,003
Крахмал - 0,100
Осажденный кремнезем - 0,035
Стеарат магния - 0,005
Описание тестов.

1. Пероральная токсичность на мышах.

В тесте определяют максимальную дозу соединения, которая при пероральном введении мышам вызывает гибель 50% мышей. Исследуют от 2 до 4 дозировок, используя по 5 мышей на каждую из дозировок.

2. Сродство к центральным бензодиазепиновым участкам рецептора.

Этот метод основан на данных, полученных Сквайерсом и Брэструпом (Squires and Braestrup, Nature, 1977, 266, 732 - 734). Он состоит в измерении в присутствии исследуемого соединения специфической фиксации лиганда с бензодиазепиновыми рецепторами, а именно с тритированным флунитразепамом. Если исследуемое соединение обладает аффинностью к сайтам бензодиазепинового рецептора, специфическая фиксация лиганда снижается. Эксперимент проводят указанным ниже способом.

Промытый гомогенат всей коры головного мозга самца крысы (CD, COBS, Charles River, Франция) смешивают с Трис-HCl буфером (50 мМ) при pH 7,4, так, чтобы конечная концентрация белка в смеси составляла 0,1 мг на 1 см3. Добавляют исследуемое соединение в разных концентрациях и тритированный флунитразепам (до конечной концентрации 1,5 нМ). В присутствии диазепама (10 мкМ) определяют неспецифическую фиксацию. После 120 мин инкубации при 0oC фильтруют каждый образец через стекловолоконный фильтр (фильтр Ватман GF/B) и на жидкостном сцинтилляционном счетчике определяют уровень радиоактивности, задержанной на фильтре. Таким образом, определяют ИК50, т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая ингибирует на 50 % специфическую фиксацию лиганда.

3. Антагонистическая активность в отношении судорог, вызванных у мышей пентетразолом.

Использованный метод основан на данных работы Эверетта и Рихардса (Everett and Richards, J. Pharmacol., 1944, 81, 402). Самцов или самок мышей (CD1, COBS, Charles River, Франция) весом 20 - 24 г каждая помещают отдельно после подкожной инъекции пентетразола в клетки, разделенные на 15 отсеков по 13 см3 каждый, и накрывают их прозрачной накидкой из родоида. Мышей наблюдают в течение 30 мин. Считается, что у мыши удалось предупредить возникновение судорог, если в течение указанного периода (30 мин) не отмечается возникновения судорог (тонических или клинических). Пентетразол вводят в дозе 150 мг/кг в 25 см3 физиологического раствора. Исследуемое соединение вводят перорально за 45 мин до начала наблюдения. Для исследования воздействия каждой дозы используют по 5 мышей. Далее вычисляют ЭД50 исследуемого соединения, которое представляет собой ту дозу, которая, оказывая наибольший эффект, подавляет судороги, вызванные пентетразолом у 50% исследуемых животных.

4. Активность у мышей в тесте на выпрямительный рефлекс.

Принцип метода состоит в изучении влияния соединения на "естественный" выпрямительный рефлекс. Используют самцов или самок мышей CD1, COBS, Charles River, Франция) весом 18 - 24 г каждая. Носитель (контроль) или исследуемое соединение вводят перорально (150 см3/кг) на минуту "t" перед началом периода наблюдения; на каждую исследуемую дозу используют по 5 животных. Каждого животного аккуратно кладут на спину и считают его неспособным выполнить выпрямительный рефлекс, если оно не принимает вертикальное положение в течение 20 с. Вычисляют значение ЭД50, т.е. ту дозу соединения, которая вызывает потерю выпрямительного рефлекса у 50% исследованных мышей.

Результаты проведенных исследований представлены в таблице.

Похожие патенты RU2110519C1

название год авторы номер документа
СОЛЬ 26-[2-ДИАЛКИЛАМИНОАЛКИЛ]СУЛЬФОНИЛ-ПРИСТИНАМИЦИНА П*00В И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1991
  • Жан-Клод Баррьер[Fr]
  • Жан-Марк Пари[Fr]
  • Ксавье Радиссон[Fr]
  • Жан-Пьер Корбе[Fr]
RU2081119C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА 1991
  • Жан-Доминик Бурза[Fr]
  • Ален Коммерсон[Fr]
  • Жан-Марк Пари[Fr]
RU2095356C1
ТАКСОИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Эрве Бушар
  • Жан-Доминик Бурза
  • Ален Коммерсон
RU2139864C1
АНГИДРИДЫ КИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛА ИЛИ ТАКСОТЕРА 1993
  • Жан-Манюель Ма[Fr]
RU2104274C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛАТЕРАЛЬНОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА 1992
  • Эрик Лувель[Fr]
RU2110260C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1993
  • Даниель Ашар
  • Серж Гризони
  • Жан-Люк Маллерон
  • Жан-Франсуа Пейронель
  • Мишель Табарт
RU2127260C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОЛИГИДРОКСИАЛКИЛПИРАЗИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 1998
  • Басиард Жорж
  • Карри Жан-Кристоф
  • Эвер Мишель
  • Филош Брюно
  • Миньяни Серж
RU2192420C2
ТАКСОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Эрве Бушар
  • Жан-Доминик Бурза
  • Алан Коммерсон
RU2144920C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ, ОКСАЗОЛИДИНКАРБОНОВАЯ КИСЛОТА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОИДОВ 1994
  • Жан-Доминик Бурза
  • Алан Коммерсон
RU2128652C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ТАКСОИДОВ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Манфред Дурр
  • Йорг-Кристиан Хагер
  • Армин Вендель
RU2157200C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 110 519 C1

Реферат патента 1998 года ПРАВОВРАЩАЮЩИЙ ИЗОМЕР 6-(5-ХЛОР-2-ПИРИДИЛ)-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-5-КАРБОНИЛОКСИ-7-ОКСО-6,7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО-(3,4-B)ПИРАЗИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Правовращающий изомер 6-(5-хлор-2-пиридил)-(4-метил-1-пиперазинил)-5-карбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиразин и его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, обладающие транквилизирующей, снотворной и антиконвульсивной активностью, что позволяет их использовать в медицине и фармацевтике, получают расщеплением соответствующего рацемата с помощью D(+)-0,0'-дибензоилвинной кислоты в органическом растворителе. Фармацевтическая композиция содержит активный продукт, указанный выше, в эффективном количестве и фармацевтически допустимые добавки. 3 с.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 110 519 C1

1. Правовращающий изомер 6-(5-хлор-2-пиридил)-(4-метил-1- пиперазинил)-5-карбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-[3,4-b] пиразина и его фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль. 2. Способ получения правовращающегося изомера по п.1, отличающийся тем, что рацемический 6-(5-хлор-2-пиридил)-(4-метил-1-пиперазинил)-5- карбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)пиперазин расщепляют с помощью D(+) - 0,0'-дибензоилвинной кислоты в органическом растворе, выделяют соль правовращающего изомера и отделяют из его соли правовращающий изомер 6-(5-хлор-2-пиридил)-(4- метил-1-пиперазинил) -5-карбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5Н- пирроло-(3,4-b)пиразина, который затем при желании переводят в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая транквилизирующей активностью, снотворной и антиконвульсивной, содержащая активный продукт и фармацевтически допустимые добавки, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного продукта соединение по п.1 в эффективном количестве.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года RU2110519C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
DE, патент, 2300491, А1, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
US, патент, 4220646, А, Кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
FR, патент 2166314, A 61 K 27/00, 1989.

RU 2 110 519 C1

Авторы

Клод Котрель[Fr]

Жерар Руссель[Fr]

Даты

1998-05-10Публикация

1992-01-16Подача