ПРИМЕНЕНИЕ АТИПАМЕЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУЖСКОЙ СЕКСУАЛЬНОЙ ИМПОТЕНЦИИ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/415 

Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому лечению мужской сексуальной импотенции путем введения атипамезола, который является INN-утвержденным родовым названием для 4-/2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил/-IH-имидазола или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Мужская импотенция является сексуальной дисфункцией, относящейся к трудностям достижения и/или сохранения достаточной эрекции пениса. Она может возникнуть в результате различных причин от чисто психогенных до полностью физического расстройства. Для лечения импотенции было использовано как хирургическое, так и фармакологическое лечения. Хирургическое лечение (имплантация пенисного простатического устройства) было успешно использовано главным образом в случае чисто органического заболевания. Различные агенты были предложены для использования в качестве лекарств для лечения импотенции, но сообщения об их эффективности обычно в действительности оказываются анекдотическими. Применение лекарственной терапии при импотенции, следовательно, до сих пор не нашло какого-либо широкого одобрения.

Значительное количество работ было посвящено идентификации нейротрансмиттеров, включенных в облегчение и ингибирование мужского сексуального поведения (см., например, Bitran, Hull, 1987. Neuroscience and Behavioral reotens. Норадренергетическая нейротрансмиссия, очевидно, играет важную роль.

Однако согласно Bitran & Hull, как допаминэргическая трансмиссия, так и серотонэргическая трансмиссия также регулируют сексуальное поведение мужчин. Таким образом, механизмы иные, чем антагонизм в отношении альфа-2-адренорецепторов, могут играть главную роль в регуляции сексуального поведения у мужчин.

Патент DE N 3943519 описывает применение для лечения эректильной дисфункции пептидов, генно-родственных кальцитонину. В нем также констатируется, что генно-родственные кальцитонину пептиды при вышеупомянутом показании могут применяться в сочетании с блокаторами альфа-рецепторов. Однако в нем не упоминается, что атипамезол или селективный антагонист альфа-2-рецеаторов может быть один применен для лечения эректильной дисфункции.

Атипамезол является селективным и мощным α₂ -адренорецепторным антагонистом, который обычно продается для прекращения действия седативно-анальгетических ветеринарных лекарств. Атипамезол был описан, например, в европейском патенте EP 183492 как полезный для прекращения действия детомидина.

Теперь мы обнаружили, что это соединение также является очень эффективным для увеличения мужской сексуальной способности на модели обезьян. Это открытие подтверждает, что атипамезол может быть эффективным также для эффективной терапии мужской импотенции у людей.

Другой α₂ -адренорецепторный антагонист, иохимбин, обычно используют для лечения мужской импотенции. Иохимбин повышает норадренергетическую нейротрансмиссию и уже сообщалось об увеличении сексуальной способности у самцов животных, хотя результаты различных исследований являются противоречивыми.

MacDonald еt al (Ann. Clin. Res. 20, 1988, 298-310) указывают, что не ясно, передается ли терапевтическое действие иохимбина через антагонизм в отношении альфа-2-рецепторов. В случае фентоламина, который не является селективным альфа-I-адренергическим антагонистом, местное введение в пещеристое тело пениса вызывает длительную и сильную эрекцию, и в то же время более специфичный антагонист альфа-2-адренорецепторов - идазоксазон - при подобном введении не оказывает действия. Следовательно, при воздействии иохимбина на регуляцию сексуального поведения и эрекцию основную роль могут играть механизмы иные, чем антагонизм в отношении альфа-2-адренорецепторов.

Reid et al (Zancet, August 22, 1987, 421-423) утверждают, что благоприятное действие иохимбина обнаруживается впервые только через 2-3 недели лечения. Необычно, но действие атипамезола обнаруживается почти сразу после введения, как показывают следующие далее эксперименты.

Атипамезол четко имеет преимущества перед иохимбином при таком применении из-за его отличительной селективности. Отношение селективности α₂/α₁ для атипамезола в 200-300 раз выше, чем для иохимбина.

В эксперименте изучали трех самцов и одну самку макак с ампутированными хвостами. Возраст самцов составлял 13, 16 и примерно 24 года. Возраст самки - 6 лет.

В течение периода исследования испытуемую пару помещали в одну клетку (0,6 x 0,9 x 1,2 м) с двумя отделениями. Между сессиями и в течение первых 10 мин каждой сессии скользящая стенка разделяет самца и самку в каждой клетке. Скользящая стенка изготовлена из железных прутьев. Обезьяны могут видеть и касаться друг друга через скользящую стенку. После внутримышечного введения дозы исследуемого лекарства (солевого контроля) начинают наблюдение за сексуальным поведением самца, как описано ниже. Через 10 мин после введения лекарства убирают скользящую стенку между самцом и самкой и наблюдение за сексуальной активностью продолжают в течение следующих 20 мин. В конце периода наблюдения (30 мин после введения лекарства) скользящую стенку возвращают на место. Каждый раз исследуют новую пару, первые три сессии были проведены, как указано выше, но без введения лекарства, что позволяет привыкнуть животным друг к другу. Эти первые три сессии не включены в результаты.

Наблюдают время наличия и длительности следующего поведения: исследование промежности, подъем, эякуляция, связь, ухаживание, прямая агрессия по отношению к самке, зевание, почесывание, скрежет зубами, встряхивание клетки и мастурбация. В настоящем отчете приведен только ряд эякуляций в каждой сессии, поскольку она дает наиболее правильный показатель готовности мужского сексуального поведения. По этой же причине эякуляции, полученные при мастурбации и сношении, были объединены в результатах.

Эксперименты проводили только раз в день в течение семи дней недели. Атипамезол давали каждый второй день, а солевой контроль во время других дней. Предварительные результаты на одной обезьяне показали, что не имеются различия в действии атипамезола, дается ли он каждый третий или второй день.

Дозу атипамезола варьируют от 0,01 до 0,3 мг/кг растворенной в солевом растворе до получения объема примерно 0,2 мл. Каждую дозу испытывали 5-15 раз на каждой обезьяне. Учитывая дни, когда вводят только солевой раствор, испытание одной дозы на одной обезьяне занимает от 10 дней до одного месяца. Порядок испытания каждой дозы варьируют между обезьянами для возможного противовеса серийным эффектом. Различие в числе эякуляций, полученное для данной дозы атипамезола и соответствующих дней солевого контроля, было использовано как показатель влияния атипамезола на сексуальное поведение. Теперь возможная вариация основной сексуальной активности /соответствующей эякуляции во время солевых дней/ может быть сведена к минимуму. Случаи эякуляций /процент солевых дней с одной или более эякуляцией/ во время солевых дней были использованы как показатель основной сексуальной активности каждого самца. При статистической оценке данных был использован один путь анализа расхождений /ANOVA/ и тест Стьюдента. P < 0,05 рассматривается как существенное различие.

В случае введения солевого раствора /=контроль/ случаи сексуальной активности /процент сессий с эякуляциями, полученными при отношении и/или мастурбации/ у трех самцов обезьян составили 7%, 12% и 26%. Самый старый самец имел самую низкую, а самый молодой самец - самую высокую сексуальную активность в контроле /= солевым условиям/. Сексуальная активность самцов в солевых условиях или с атипамезолом не зависела от эстрозного цикла самки.

Результаты, полученные с атипамезолом, приведены на чертеже A-D.

Атипамезол повысил количество эякуляций в зависимости от дозы у всех трех самцов обезьян /для каждого индивидуально; P < 0,05 ANOVA; чертеж A-C/. Самая низкая эффективная доза атипамезола варьируется от 0,01 до 0,08 мг/кг в зависимости от индивидуума; чем моложе самец, тем ниже самая низкая эффективная доза. Среднее увеличение эякуляций, вызванное атипамезолом у трех самцов, также зависит от дозы и является достоверным /P < 0,05, ANOVA; чертеж D/. Не наблюдалось никаких других поведенческих эффектов, вызванных атипамезолом, за исключением повышения настороженности /живости/.

Лекарство предпочтительно вводят орально, через слизистую, внутривенно, внутримышечно или трансдермально. Предпочтительный интервал дневной дозы составляет примерно 0,01-1 мг/кг, предпочтительно 0,05-0,3 мг/кг для внутривенного, внутримышечного, трансмукозального или трансдермального введения и 0,03-10 мг/кг для перорального введения.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения мужской сексуальной импотенции путем введения атипамизола определенными способами в определенных дозах. Технический результат: новый способ лечения мужской импотенции. 1 ил.

Способ лечения полового бессилия у мужчин, включающий введение антагониста альфа-2-адренорецепторов, отличающийся тем, что антогонистом альфа-2-адренорецепторов является атипамезол или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, причем при пероральном введении человеку количество указанного соединения составляет 0,3 - 10 мг/кг/сут, и при внутривенном, внутримышечном, трансмукозальном или трансдермальном введении человеку количество указанного соединения составляет 0,01 - 1 мг/кг/сут.