СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА Российский патент 1995 года по МПК C07D233/64 A61K31/415 

Изобретение относится к способам получения замещенных производных имидазола и их нетоксичных фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Производные имидазола по изобретению имеют формулу I
CH₂-CHR где R₁ и R₂, которые могут быть разными или одинаковыми, представляют собой H, CH₃, C₂H₅, OCH₃ или галоген; R₁ представляет собой Н или
-CHR₃ где R₃ представляет собой Н, СН₃ или галоген; R₄ предствляет собой Н; R₅представляет собой Н или ОН; или R₄ и R₅ вместе образуют связь; Х представляет собой связь или С₁-С₂-алкилен с нормальной цепью.

Нетоксичные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли указанных соединений также входят в объем изобретения.

Соединения формулы I образуют кислотно-аддитивные соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Таким образом, они могут образовывать множество фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как хлориды, бромиды, сульфаты, нитриты, фосфаты, сульфонаты, форматы, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и т.д.

В объем изобретения входят также фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере некоторые соединения формулы I или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли и совместимый фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение предлагает следующие специфичные соединения формулы I:
4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол
4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро- пил] -1Н-имидазол; 4-[3,3- бис(2-метилфенил)-3-гидроксипропил] -1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3- метилфенил)-3-гидроксипропил] 1H-имидазол; 4-(3,3-дифенилпропен- 2-ил)-1Н-имидазол; 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил] -1Н- имидазол; 4-[3,3-бис(2- метил-фенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-ими- дазол; 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол; 4-[3,3-бис(2-метилфенил) пропил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3- гидроксипропил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-3- гидрокси-3-(2,6-диметилфенилэтил)-пентил] 1Н-имидазол; 1-бензил-5- [3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил]-1Н-имидазол; 4-[3-(4-хлорфенил) -3-гидрокси-3-фенилпропил]-1Н-имидазол; 1-бензил-4-(3,3- дифенилпропил)-1Н-имидазол; 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н- имидазол; 4-[5-(2,6- диметилфенил)-3-(2,6-диметилфенилэтил)- пентил]-1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил] -1H-имида- зол; 1-(4-хлорбензил)-4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол; 1-(4-хлорбензил)-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол; 4-[5-(2,6-ди- метилфенил)-3-гидрокси-3-(2,6-диметилфе- нилэтил)- пентил]-1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропен-2-ил]-1H-имида- зол; 4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропил] -1H-имидазол 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)про- пил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5- диметилфенил)-3-гидрокси- пропил] 1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис- (3,5-диметилфенил)пропен-2-ил] -1H-имида- зол; 1-бензил-5-[3,3-бис (2-метоксифенил)пропен-2-ил] 1Н-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 1- бензил-5-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил] 1Н-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
1-бензил-5-[3,3-бис(4-метилфенил)про- пен-2-ил]-1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил] -1Н-имида-зол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил] -1Н-имидазол; 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол;
4-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил] -1H-имидазол; 4-[3,3-бис(2- метоксифенил)пропил]-1H-имидазол; 4-[3,3-бис(3-метоксифенил) пропил]-1H-имидазол;
4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил] -1H- имидазол; 4-[3,3-бис(4- метилфенил)пропил]-1H-имидазол.

Обнаружили, что соединения изобретения подавляют выработку ароматазы и поэтому являются ценными при лечении эстрогензависимых заболеваний, например рака молочной железы. Обнаружили также противогрибковые свойства.

В соответствии с изобретением соединения формулы I получают путем осуществления ряда реакций, включающих реакцию Гриньяра, алкилового эфира 4(5)-имидазолпропионовой кислоты (II) или его 1-бензилового производного (III) с подходящим арил или арилалкилмагний галидом (IV), обезвоживание и гидрирование.

R
XaL
В формулах II-IV R представляет собой алкил; R₃ представляет собой Н, СН₃ или галоген, R₁ и R₂ могут быть одинаковые или разные и представляют собой Н, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃ или HaL (HaL-галоген). Первая стадия реакций, реакция Гриньяра, приводит к получению следующего соединения формулы I
CH₂CH
(I)
В этой реакции производное арилалкилмагнийгалогенида может быть, например, производным арилалкилмагнийбромида, которое получают путем реакции соответствующего производного арилалкилбромида с магнием. Подходящие для реакции растворители включают различные простые эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран.

Производное арилалкилмагнийгалогенида получают обычным путем, добавляя производное арилалкилгалогенида в соответствующем растворителе, например тетрагидрофуране, по каплям на магниевую стружку, покрытую тетрагидрофураном, при температуре кипения реакционной смеси. Когда магниевая стружка пропеагирует, смесь осторожно охлаждают и в нее добавляют алкиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты или его 1-бензилзамещенное производное малыми порциями в твердой форме или по каплям в виде раствора в тетрагидрофуране. После этого реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации до тех пор, пока производное 4(5)-имидазола не прореагирует. Время реакции колеблется от 1 до 5 ч.

Далее в соответствии с изобретением соединения формулы I, в которых R₄ и R₅ оба представляют собой водород или вместе образуют связь, получают путем дегидратации соединений формулы I, в которых R₅ является ОН, и каталитическим добавлением водорода на второй стадии. Воду отводят обычными способами, например нагреванием с концентрированной соляной кислотой или нагреванием с безводным бисульфатом калия. Ненасыщенные производные (V) (соединения формулы (I), где R₄ и R₅ вместе образуют связь), выделяют и после этого гидрируют. Альтернативно их можно непосредственно гидрировать в кислой среде без предварительного выделения. Гидрирование обычно проводят при комнатной температуре при тщательном перемешивании в спирте, например этаноле, в присутствии катализатора и в атмосфере водорода. Подходящие катализаторы включают окись платины, палладий на активированном угле или катализатор Рэнея. Схему этих реакций можно представить следующим образом.

CH
CH
Если R' представляет собой замещенный или незамещенный бензил, то эту группу можно также удалить путем гидрирования. В этом случае гидрирование проводят в кислой среде, такой как смесь этанола с соляной кислотой, при повышенной температуре.

Схему такой реакции гидрирования, которая приводит к получению соединения формулы I, где R₄ и R₅ оба представляют собой водород, можно показать следующим образом:
C
(VI)
Соединения формулы I можно также получить непосредственно из соединений формулы V путем одновременного гидрирования двойной связи и защитной бензильной группы.

Другой способ получения соединений формулы I, где R' представляет собой бензил, включает бензилирование соответствующего соединения, где R' является водородом. Исходное соединение сначала обрабатывают сильным основанием, таким как раствор едкого натра в воде или гидрата натрия в соответствующем растворителе, например, диметилформамиде, в результате чего получают щелочно-металлическую соль имидазола, и на второй стадии в эту смесь добавляют галоидбензил. Схему этой реакции можно представить следующим образом:
CH₂-CHR

В описанном способе эфиры 4(5)-имидазолпропионовой кислоты (II) и (III) можно получить, например из 1-бензил-5- имидазолкарбальдегида и малoновой кислоты, которые совместно конденсируют и получают 5-(1-бензиламидазол)акриловую кислоту. Когда это соединение гидрируют в кислой среде при повышенной температуре (70-80^оС) в присутствии катализатора, то получают 4-имидазолпропионовую кислоту. В результате последующей обработки спиртом, например метанолом, в присутствии безводной соляной кислоты получают алкиловый эфир 4-имидазолпропионовой кислоты, который используют в качестве исходного материала для реакции Гриньяра.

Когда 5-(1-бензилимидазол)акриловую кислоту (бензильная группа может быть замещена и не замещена) гидрируют при комнатной температуре в спирте, то получают 1-бензил-5-имидазолпропионовую кислоту. Последующая обработка спиртом в присутствии безводной соляной кислоты при повышенной температуре дает другой исходный материал для реакции Гриньяра, а именно, алкиловый эфир 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты. Описанные стадии реакции можно также осуществить в обратном порядке. Схемы реакций можно предствить следующим образом:

Применять соединения формулы I, и нетоксичные фармацевтически приемлемые кислотные соли или их смеси можно парэнтерально, внутривенно или перорально. Обычно эффективное количество производного соединяют с подходящим фармацевтическим носителем. Термин "эффективное количество" включает такие количества, которые дают желаемый эффект и не вызывают нежелательные побочные явления. Определенное количество соединения, которое используют в конкретной ситуации, зависит от ряда факторов, таких как способ применения, вид млекопитающего, состояние, которое лечат и т.п. и, конечно, от структуры производного.

Фармацевтические носители, которые используются с производными по изобретению, могут быть твердыми или жидкими, и обычно выбираются, исходя из предполагаемого способа применения. Так, например твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, жидкие носители включают воду, сироп, ореховое или оливковое масло. Другие носители хорошо известные специалистам-фармацевтам. Комбинация производного и носителя может быть представлена в разных приемлемых формах, таких как таблетки, капсулы, свечи, расстворы, эмульсии и порошки.

Соединения по изобретению особенно ценны в качестве подавляющих выработку ароматазы препаратов и поэтому полезны при лечении экстрогензависимых заболеваний, таких как рак молочной железы.

Экстрогены представляют собой необходимые стероиды физиологии и функционирования при нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, известно, что экстрогены стимулируют рост экстрогензависимых раков, в частности молочной железы, и внутриматочных раков, и они увеличивают риск развития рака молочной железы, если вводятся в фармакологических дозах в течение длительного периода времени.

Избыточная выработка экстрадиола может вызвать другие, побочные заболевания гормонзависимых органов. Важное значение эстрогенов как стимуляторов и/или регуляторов роста раковых опухолей подтверждается тем фактом, что антиэстрогены заняли главное место при лечении богатых рецепторами эстрогенов раков молочной железы. Антиэстрогены действуют путем связывания рецепторов эстрогенов и таким образом подавляют биологическое действие эстрогенов. Другим подходом к блокированию действия эстрогенов является подавление синтеза эстрогенов. Это в клинике достигается путем неспецифичного стероидного синтеза ингибитора аминоглютетимида. Синтез эстрогенов можно специфически блокировать путем подавления выработки ароматазы, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Подавление выработки ароматазы представляется очень многоообещающим способом, так как некоторые опухоли молочной железы вырабатывают эстрадиол и эстрон на месте и являются поэтому постоянными стимуляторами роста (Alan Lipton et. al. 59:779-782, 1987).

Способность соединений по изобретению подавлять выработку ароматазы исследовали in vitro по методике M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy 6, N 2, 1985 (стр. 94-99). Использовали ароматазу человека. Фермент приготовили из плаценты человека, богатой этим ферментом. С помощью центрифугирования получили микросомальные фракции (100000 х г осадок). Препарат использовали без дополнительной очистки. Испытываемые соединения добавили вместе с 100000 dpm 1,23H/-андростен-3,17-диона и вырабатывающей NADPH системой. Концентрации испытываемых соединений были 0,001, 0,01, 0,1 и 1,0 мМ. Инкубирование проводили при температуре 37^оС в течение 40 минут. Введение 1,23Н/-андростен-3,17-диона привело к восстановлению 3Н₂О. Насыщенные тритием воду и субстрат легко отделяли с помощью миниколонки Sep-Pak, которая адсорбирует стероиды, но пропускает свободную воду. Радиоактивность определяли с помощью жидкого сцинтилляционного счетчика. Подавление выработки ароматазы оценили путем сравнения 3Н₂О радиоактивности обработанных ингибитором образцов с контрольными образцами, которые не содержали ингибитор. ИК-10, ИК-50 и ИК-90 это концентрации препарата, которые подавляют активность фермента на 10% 50% и 90% соответственно. Эти концентрации представлены в табл.1.

Испытываемые соединения.

1) 4-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3-(2,6-диметилфенилэтил) пентил] -1H-имидазол;
2) 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1H-имидазол;
3) 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол;
4) 4-(3,3-дифенилпропин-2-ил)-1Н-имидазол;
5) 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол;
6) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)-3-гидроксипропил]-1H-имидазол;
7) 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-пропен-2-ил]-1H-имидазол;
8) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
9) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил]-1H-имидазол;
10) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол;
11) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил]-1H-имидазол;
12) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
13) 4-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1H-имидазол;
14) 4-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол;
15) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1Н-имидазол;
16) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол;
17) 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол;
18) 4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил]-1H-имидазол;
19) 4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропил]-1H-имидазол;
20) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол;
Суточная доза препарата одному пациенту колеблется от 20 до 200 мг.

Токсичность производных имидазола по настоящему изобретению изучали на крысах. В каждой гругппе было по 5 женских особей крыс, которым давали препарат в течение 8 дней. Препарат вводили в рот в дозе 10 мг/кг/день. Испытывали 4-(3,3-дифенилпропен-2-ил)- 1Н-имидазол, 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол, 4-[3,3-бис(2- метилфенил)пропил] -1Н-имидазол, 1-бензил-5-(3,3- дифенилпропил)-1Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)- 1Н-имидазол. Животных наблюдали ежедневно. Их взвесили до и после периода введения препаратов. Органы подвергали макроскопическому исследованию при вскрытии. Печень, матку и яичники взвесили. Никаких повреждений не было. Масса во всех группах была нормальной. В тех группах, где животные получали 4-(3,3- дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол и 1-бензил-5- (3,3-дифенилпропен- 2-ил)-1Н-имидазол, наблюдалось незначительное поднятие покровного волоса, вероятно как результат фармакологического воздействия лекарств. Никаких вызванных лекарствами отклонений в весе органов и макроскопической патологии не наблюдалось. Итак, все испытанные соединения были толерантны.

П р и м е р 1. 4-(3,3-Дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол
а) 5-(1-бензилимидазол)акриловая кислота.

В пробирку поместили 18,6 г 5-(1-бензилимидазол)-карбальдегида, 10,4 г малоновой кислоты и 4,8 мл пиридина. Смесь нагревали на водяной бане в течение 16 ч. Затем ее охладили и разбавили водой. Осадок, который являлся целевым продуктом, отфильтровали и промыли водой. Выход 15 г. Т.пл. 221-226^оС.

¹Н ЯМР: 5,15 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н) 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,61 Г(д, 1H), 8,08 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н)
в) этиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты.

5-(1-бензилимидазол)акриловую кислоту (15 г) растворили в 50 мл 4н. соляной кислоты. Добавили 60 мг 10% Pd/C и смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 85^оС до тех пор, пока водород не перестал расходоваться. Реакционную смесь профильтровывали и выпарили досуха. Остаток растворили в 50 мл абсолютного этанола, через раствор продували сухой хлористый водород в течение 4 ч, причем смесь поддерживали при температуре дефлегмации и перемешивали. Затем смесь выпарили досуха и получили маслянистый остаток, который представлял собой сухой продукт, использованный в последующей редакции Гриньяра.

¹Н ЯМР: 1,237 (т, 3Н), 2,656 (т, 2Н), 2,936 (т, 2Н), 4,137 (к, 2Н), 6,804 (с, 1Н), 7,559 (с, 1Н).

с) 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазол.

3,3 г стружки магния покрыли 100 мл сухого тетрагидрофурана. В эту смесь после этого добавили по каплям раствор 21,8 г бромбензола в 30 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После завершения добавления реакционную месь дефлегмировали в течение одного дополнительного часа и охладили до комнатной температуры. После этого данную реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты (7,8 г) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при 40-50^оС. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту (20 мл). Раствор охладили и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Получили 11,2 г т.п. 189-191^оС.

¹Н ЯМР: 1,703 (с, 4Н), 4,578 (с, 3Н), 7,214-7,429 (м, 11Н), 8,457 (с, 1Н).

Аналогично при помощи реакции Гриньяра, начиная с этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты и соответствующего замещенного боромбензола, можно также получить другие соединения настоящего изобретения. Например, получены следующие замещенные производные:
4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро- пил] -1H-имидазол. Т.п. хлоргидрата 85-89^оС.

4-[3,3-бис(2-метилфенил)-3-гидрокси- пропил]-1H-имидазол. Т.п. хлоргидрата 211-213^оС.

4-[3,3-бис(3-метилфенил)-3-гидрокси- пропил]-1H-имидазол. Т.п. хлоргидрата 170-172^оС.

П р и м е р 2. 4-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол.

2,0 г хлоргидрата 4-(3,3-дифенил-4-гидроксипропил)-1Н-имидазола смешали с 20 г безводного бисульфата калия и смесь нагревали на масляной бане при 150-155^оС 4 ч. Затем смесь охладили и добавили 20 мл воды. Смесь подщелачивали раствором едкого натра и охладили. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промывали водой и обезводили. Выход 1,25 г. После рекристаллизации из смеси вода-этанол, продукт плавился при 124-128^оС.

¹Н ЯМР: 3,42 (д, 2Н), 4,756 (с, 1Н), 6,284 (т, 1Н), 6,768 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 10Н), 7,559 (с, 1Н).

В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные:
4-[3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил] 1H-имидазолгидрохлорид.

Т.п. 158-163^оС.

4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазолгидрохлорид.

Т.п. 195-198^оС.

4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол.

Т.п. 115-118^оС.

4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол.

Т.пл. хлоргидрата 125-128^оС.

П р и м е р 3. 4-(3,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол.

4-(3,3-Дифенилпропен-2-ил-1Н-имида- зол (0,7 г) растворили в этаноле и добавили каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтра испарили до сухости. Остаток рекристаллизовали из смеси вода-этанол. Выход 0,4 г т.пл. 115-117^оС.

¹Н ЯМР: 2,3-2,5 (м, 4Н), 3,919 (т, 1Н), 4,752 (с, 1Н), 6,708 (с, 1Н), 7,1-7,3 (м, 10Н), 7,532 (с, 1Н).

В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные:
4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил]-1H- имидазол, хлоргидрат. Т.пл. 84-87^оС.

4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил]-1H- имидазол. Т.пл. 111-114^оС.

¹Н ЯМР (как основание).

2,272 (с, 6Н), 2,2-2,5 (м, 4Н), 3,823 (т, 1Н), 6,691 (с, 1Н), 6,8-7,2 (м, 8Н), 7,440 (с, 1Н).

4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропил]-1H- имидазол ¹Н ЯМР (как HCl).

2,3-2,8 (м, 4Н), 4,060 (т, 1Н), 4,784 (с, 2Н), 6,7-7,4 (м, 9Н), 8,743 (с, 1Н).

П р и м е р 4. 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил] 1Н-имидазол.

а) Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолакриловой кислоты.

В колбу поместили 12,0 г 5-(1-бензилимидазол)акриловой кислоты (полученной в примере 1), 70 мл метанола и в течение 4 часов в раствор пропускали сухой газообразный хлористый водород, в течение этого процесса реакционную смесь поддерживали при температуре дефлегмации. Смесь затем испарили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натрия и осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 12,2 г, т.пл. 137-139^оС.

¹Н ЯМР: 3,781 (с, 3Н), 5,490 (с, 2Н), 6,452 (д, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5H), 7,493 (д, 1H), 7,710 (с, 1Н), 8,083 (с, 1Н).

б) 1-бензил-5-имидазолипропионовой кислоты метиловый эфир.

Двойную связь боковой цепи гидрогенизировали в абсолютном итаноле, используя как катализатор Pd/C. Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток растворили в хлористом метилене, который промыли водой. Фазу хлористого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили продукт, который использовали как таковой в следующих реакциях Гриньяра.

¹³Н ЯМР: Алифатические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 19, 374, 32, 573 48, 466 51, 675; ароматические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 126, 569, 128, 022 128, 748 128, 960 130, 474 136, 074 137, 88 и карбонил при 172, 522.

с 1-бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1H-имидазол.

Реактив Гриньяра получают из 2,4 г стружек магния и из 19,1 г п-хлорбромбезола в тетрагидрофуране как описано в примере 1с.

Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране нагревали до 60^оС и в него по каплям добавляли приготовленный выше бромистый п-хлорфенилмагний. После завершения добавления, реакционную смесь дефлегмировали еще 3 часа, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили, добавили толуол и смесь подкислили соляной кислотой. Осажденный продукт профильтровали, промыли эфиром и обезводили. Выход 12,2 г т.п. 210-213^оС. Т. пл. нитрата 157-160^оС (получен в смеси вода-простой эфир). Т. пл. хлоргидрата (из этилацетата) 178-187^оС.

¹Н ЯМР: 2,985 (с, 4Н), 4,854 (с, 2Н), 5,330 (с, 2Н), 7,06-7,46 (м, 14Н), 8,993 (с, 1Н).

Аналогично получили также другие 1-бензилзамещенные производные. Например, 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)- 3-гидрокси-3-(2,6-диметилфенил)-пентил] -1H-имидазол из метилового эфира 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты и бромистого 2-(2,6-диметилфенил)этилмагния. Точка плавления хлоргидрата 67-71^оС.

П р и м е р 5. 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил]-1H- имидазол
4,1 г 1-бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1H- имидазола и 22,0 безводного бисульфата калия нагревали до 150^оС 4 ч. Смесь охладили, добавили 100 мл этанола для растворения продукта. Смесь затем отфильтровывали и фильтрат испарили до малого объема. Добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Продукт рекристаллизовали из воды-этанола. Выход 2,3 г. Нитрат получили в воде при помощи азотной кислоты.

¹Н ЯМР: 3,923 (д, 2Н), 5,287 (с, 1Н), 6,010 (т, 1Н), 6,9-7,4 (м, 14Н), 9,330 (с, 1Н).

П р и м е р 6. 1-Бензил-4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.

4-(3,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол (2,6 г) растворили в 6 мл сухого диметилформамида. При перемешивании в течение 0,5 ч добавили при комнатной температуре 0,5 г NaH (60%). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. При комнатной температуре по каплям после этого добавили 1,7 г бензилбромида и перемешивание продолжалось 4 ч. Реакционную смесь вылили в холодную воду (30 мл) и смесь экстрагировали толуолом. Экстракты толуола затем промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который представлял собой смесь продуктов, очистили и разделили для очистки изомеров колоночной хроматографией (хлористый метилен/метанол) 9,5/0,5).

¹Н ЯМР продуктов:
Один из изомеров: 2,57 (м, 4Н), 3,52 (1Н, 3,877 (т, 1Н), 5,362 (с, 2Н), 6,531 (с, 1Н), 7,05-7,40 (м, 15Н), 9,567 (с, 1Н).

Другой изомер: 2,375 (м, 4Н), 3,858 (т, 1Н), 5,253 (с, 2Н), 7,01-7,36 (м, 16Н), 9,441 (с, 1Н).

П р и м е р 7. 1-(4-Хлорбензил)-4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол и 1-(4-хлорбензил)-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.

Соединения получили аналогично соединениям в примере 6 из 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола и 4-хлорбензилхлори- да.

¹Н ЯМР продуктов. Один изомер: 2,48 (м, 4Н), 3,934 (т, 1Н), 4,999 (с, 2Н), 6,514 (с, 1Н), 7,0-7,3 (м, 14Н), 7,517 (с, 1Н).

Другой изомер: 2,33 (м, 4Н), 3,887 (т, 1Н), 4,852 (с, 2Н), 6,7-7,5 (м, 16Н).

П р и м е р 8. 4-[5-(2,6-Диметилфенил)-3-(2,6-диметилфенилэтил) пентил] -1H-имидазол.

4,0 г хлоргидрата 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил] -1H-имидазола и 20 г бисульфата калия объединили и смесь 6 часов нагревали при 150^оС. Добавили этанол (40 мл) и смесь профильтровали. Добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты и смесь гидрогенизировали, используя катализатор палладий на угле (10%), пока поглощение водорода не прекратилось. Реакционную месь профильтровали, добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Продукт затем экстрагировали в толуоле, промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом как основанием, преобразовали в нитрат при помощи азотной кислоты в воде. Т.п. 147-150^оС.

П р и м е р 9. 4-[3,3-бис(3,5-Диметилфенил)пропил]-1H-имидазол
а) 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)-3-гидроксипропил]-1H- имидазол.

1,06 г стружек магния покрыли 30 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь после этого добавили по каплям раствор 5-бромом- кислота (8,14 г) в 10 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После добавления реакционную смесь дефлегмировали 1 ч и охладили до комнатной температуры. После этого реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты (5,0 г) в 40 мл тетрагидрофурана при 60^оС. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали 2 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту. Раствор охладили, добавили такой же эфир и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли, удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Выход 4,1 г. Т.пл. 120-124^оС.

б) 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол.

4,0 г 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)-3-гидроксипропил]-1H- имидазола растворили в 30 мл этанола и добавили 2 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь затем дефлегмировали 4 часа и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом, рекристаллизовали из этилацетата. Выход 3,1 г Т.пл. 170-176^оС.

В соответствии с описанной в примере процедурой получили следующие замещенные производные:
1-Бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол, хлоргидрат. Т. пл. 173-175^оС.

1-бензил-5-[3,3-бис(2-метоксифенил) пропен-2-ил] -1H-имидазол, хлоргидрат. Т.пл. 191-194^оС; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил) пропен-2-ил]-1H-имидазол, хлоргидрат. Т. пл. 132-135^оС; 1-бензил-5-[3,3- бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил] -1H-ими- дазол хлоргидрат. Т.пл. 157-163^оС; 1-бензил-5-[3,3-бис(2,3- диметилфенил)пропен-2-ил]-1H-имидазол, хлоргидрат.

¹Н ЯМР (как основание)
2,055 (с, 3Н), 2,159 (с, 3Н), 2,251 (с, 6Н), 3,467 (д, 2Н), 4,781 (с, 1Н), 5,281 (с, 2Н), 5,761 (т, 1Н), 6,8-7,4 (м, 12Н), 9,97 (с, 1Н).

1-бензил-5-[3,3-бис(2-метилфенил)про- пен-2-ил] -1H-имидазол, гидрохлорид. Т. пл. 84-87^оС; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метилфенил) пропен-2-ил]-1H-имидазол, гидрохлорид. Т.пл. 115-117^оС; с) 2-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил] -1H-имидазол; 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропен-2- ил] -1H-имидазол гидрохлорид растворили в этаноле и добавили в смесь каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат выпарили досуха. Остаток, который представляет собой целевой продукт, очистили с помощью испарительной хроматографии, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида с метанолом.

Таким же способом получили:
1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил) пропил]-1H-имидазол гидрохлорид. Т. пл. 165-167^оС и 1-бензил-5-[3,3-дифенилпропил] 1Н-имидазол гидрохлорид, т. пл. 160-162^оС; d) 4-[3,3-бис(3,5- диметилфенил)про- пил]-1H-имидазол.

20 г 1-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол гидрохлорида гидрировали в смеси 30 мл. 2н. соляной кислоты и 10 мл этанола при 80^оС, используя Pd/C в качестве катализатора (10%). Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь охладили, профильтровали и выпарили досуха. Затем добавили воду и подщелачили смесь с помощью едкого натра. Продукт затем экстрагировали до этилацетата, который промыли водой, обезводили с помощью сульфата натрия и выпарили досуха. Остаток представлял собой целевой продукт в виде основания и его превратили в соль соляной кислоты в этилацетате, использовав безводную соляную кислоту. Выход 0,6 г. Т.пл. 101-105^оС.

¹Н ЯМР: 2,247 (с, 12Н), 2,2-3,7 (м, 4Н), 3,798 (т, 1Н), 4788 (с, 2Н), 6,8-7,2 (м, 6Н), 7,214 (с, 1Н), 8,715 (с, 1Н).

Таким же способом получили следующие соединения:
4-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил]-1H-имидазол
¹Н ЯМР: (как основание)
2,097 (с, 6Н), 2,260 (с, 6Н), 2,3 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 4,389 (с, 1Н), 6,0 (с, 1Н), 6,712 (с, 1Н), 7,011 (с, 6Н), 7,508 (с, 1Н).

4-[3,3-бис(2-метоксифенил)пропил] 1H-имидазол, гидрохлорид. Т.пл. 194-196^оС.

4-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1H-имидазол
¹Н ЯМР (как основание):
2,5 (м, 4Н), 3,747 (с, 6Н), 3,862 (т, 1Н), 6,6-7,3 (м, 9Н), 7,498 (с, 1Н), 8,165 (с, 1Н).

4-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3- (2,6-диметилфенилэтил)-пентил] 1Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 178-180^оС.

4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил]-1H- имидазол
¹Н ЯМР (как основание):
2,5 (м, 4Н), 3,744 (с, 6Н), 3,815 (т, 1Н), 6,1 (шир. полоса, 1Н), 6,732-7,171 (м, 9Н), 7,489 (с, 1Н).

4-[3,3-бис(4-метилфенил)пропил]-1H- имидазол
¹Н ЯМР (как гидрохлорид):
2,260 (с, 6Н), 2,5 (м, 4Н), 3,879 (т, 1Н), 4,907 (с, 2Н), 6,9-7,2 (м, 9Н), 8,727 (с, 1Н).

П р и м е р 10. 4-(3,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол.

1-Бензил-5-(3,3-фенил-1-пропенил)-1Н- имидазол гидрохлорид растворили в этаноле и раствор подкислили концентрированной соляной кислотой. Смесь гидрировали катализатором Pd/C (10%) до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали, добавили воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Осадок, который предствляет собой целевой продукт, отфильтровали, промыли водой и высушили. Выход 83% Т.пл. 115-117^оС после перекристаллизации из смеси вода/этанол.

Новое производное имидазола ф-лы I, где R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или равными, каждый H CH₃, C₂H₅, OCH₃ или галоген; R′ Н или радикал ф-лы II, где R₃ это H R₄ это H и R₅ это Н или ОН, или R₄ и R₅ вместе образуют связь и Х связь или C₁-C₂- алкилен с нормальной цепью, получают при взаимодействии алкилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты ф-лы III, где R′ указано выше, а R представляет алкил, с реактивом Гриньякра ф-лы IV где R₁ и R₂ указано выше, и На 1 галоген с последующей, при необходимости, дегидратацией продукта и, необязательно, гидрированием, последующим при желании взаимодействием с сильным основанием и затем с бензилгалогенидом ф-лы R₃-C₆H₄-CH₂Hal и последующим при желании гидрированием, полученное соединение при желании переводят в кислотно-аддитивную нетоксичную фармакологически приемлемую соль, применяемые в новых фармацевтических композициах. Структура соединений ф-лы I, II, III, IV:

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА общей формулы I

где R₁ и R₂ одинаковые или различные, водород, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃ или галоген;
R′ водород или

где R₃ водород;
R₄ водород;
R₅ водород или ОН или R₄ и R₅ вместе образуют связь;
Х связь или С₁ С₂-алкилен с нормальной цепью,
или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что алкиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты общей формулы

где R′ имеет указанные значения;
R алкил,
подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы

где R₁, R₂ и Х имеют указанные значения;
Hal галоген,
с получением соединения общей формулы

где R′, R₁, R₂ и Х имеют указанные значения,
и, если необходимо, осуществляют последующую дегидратацию полученного продукта с получением соединения общей формулы

где R′ R₁, R₂ и Х имеют указанные значения,
и необязательно гидрируют данный продукт с получением: а) оединения общей формулы

где R₁, R₂ и Х имеют указанные значения,
при желании полученный продукт подвергают реакции с сильным основанием и затем с бензилгалогенидом общей формулы

где R₃ и Hal имеют указанные значения,
с получением соединения общей формулы

где R₁, R₂, R₃ и Х имеют указанные значения,
или б)соединения общей формулы

где R₁, R₂ и Х имеют указанные значения,
R¹ бензильная группа,
и при желании гидрируют полученное соединение для получения соединения общей формулы

где R₁, R₂ и Х имеют указанные значения,
и при желании полученное соединение преврашают в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.