СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО СПОСОБНОСТЬЮ СНИЖАТЬ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПАРАЦЕТАМОЛА Российский патент 1998 года по МПК A61K35/78 A61K31/05 

Способ получения средства, обладающего способностью снижать гепатотоксический эффект парацетамола.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается производства лекарственных средств с участием природных вспомогательных веществ - полисахаридов. Известен способ и состав, обеспечивающий снижение токсичности парацетамола, заключающийся в одновременном применении фенацетина и кофеина в лекарственной форме "цитрамон" (Hinson J.A., 1980; Машковский М.Д. , 1993). В этом случае ингибируются токсические свойства парацетамола с участием цитохромов печени. Однако предложенный способ не лишен недостатков:
1. Кофеин, предлагаемый для использования, не является индиффирентным веществом и обладает специфической активностью.

2. Фенацетин, используемый в лекарственной форме "цитрамон", частично метаболизируется путем деацилирования в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счет образования метгемоглобина.

3. Технология получения таблеток "цитрамона" сложна и экономически емка.

Поэтому изменение технологии получения лекарственного средства с парацетамолом, которое бы повлекло снижение его токсических свойств, а также упростило его технологию и повысило экономичность и экологичность получения, вызванных заменой синтетического адъюванта, обладающего специфической активностью кофеина, на природные вспомогательные компоненты - полисахариды и сахарный сироп, целесообразно.

Сущность изобретения заключается в том, что готовится сироп парацетамола с пектином свекловичным и сахарным сиропом следующего состава:
Парацетамол, г - 2,56
Пектин свекловичный, г - 2,0 (4% водного раствора 50 мл)
Сироп сахарный, мл - 50,0
Выбор пектина свекловичного как вспомогательного вещества вызван его способностью увеличивать вдвое растворимость парацетамола в воде, а также собственной гепатопротекторной активностью пектина, связанной с его сорбционными и антиоксидантными свойствами.

При этом парацетамол смешивают с пектином свекловичным, прибавляемым ко всему количеству основного вещества по частям в виде указанного 4%-ного водного раствора, после чего к раствору, представляющему собой суспензию, по частям добавляют стандартный сахарный сироп до образования густой массы, имеющей в целом консистенцию сиропа.

Полученный препарат характеризуется выраженной способностью к снижению гепатотоксического действия субстанции парацетамола, что связано с присутствием в препарате пектина, и представляет собой сероватую сиропообразующую жидкость сладкого вкуса, не обладающую запахом. Содержит 2,5% основного препарата парацетамола и 1,8 - 2,2% пектина свекловичного.

Пример 1. 2,56 г парацетамола смешивают с 2,0 г пектина свекловичного, прибавляемого к парацетамолу по частям, в виде 4%-ного водного раствора, после чего к системе, представляющей собой суспензию, также по частям добавляют стандартный сахарный сироп (64%) до образования однородной густой массы, имеющей в целом консистенцию сиропа.

Проводят проверку гепатотоксического действия полученной лекарственной формы в сравнении с суспензией, приготовленной без добавки вспомогательных веществ вообще и без добавки только пектина (см. таблицу).

Пример 2. 2,56 г парацетамола смешивают с 1,8 г пектина свекловичного, добавленного к препарату парацетамола в виде 4%-ного водного раствора, после чего к системе, представляющей собой суспензию, по частям прибавляют стандартный сахарный сироп (64%) до образования однородной густой массы сиропообразной консистенции. Полученную лекарственную форму проверяют на гепатотоксическое действие также в сравнении со стандартным образцом (см. таблицу).

Пример 3. 2,56 г парацетамола смешивают с 2,2 г пектина свекловичного, добавленного в виде 4%-ного водного раствора, после чего к системе, представляющей собой суспензию, по частям прибавляют стандартный сахарный сироп (64%) до образования однородной сиропообразной густой массы. Полученную лекарственную форму проверяют на гепатотоксическое действие, о котором судят по степени развития холестаза. Развивающийся холестаз оценивают по изменению активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Результаты сравнительного анализа, полученные с помощью биохимических тестов, представлены в таблице. Из таблицы видно, что использование пектина свекловичного в любых концентрациях, оговоренных в примерах числовых значений, влияет на степень развития холестаза. При этом развивающийся под влиянием парацетамола холестаз уменьшается. Оптимальной концентрацией пектина на основании данных таблицы следует считать 2%, так как в этих условиях в наименьшей степени увеличивается активность щелочной фосфатазы и содержание билирубина по сравнению с интактными животными, т.е. в наименьшей степени возникают явления холестаза.

Исследования проводят на белых крысах. Лекарственные формы парацетамола вводят животным перорально с помощью зонда в объеме 2 мл из расчета 640 мг/кг чистого парацетамола в течение трех дней. На четвертый день животных забивают декапитацией и в сыворотке крови определяют указанные биохимические тесты.

На основании данных таблицы можно заключить, что полученный предлагаемым способом целевой продукт обладает значительным снижающим гепатотоксичность субстанции парацетамола действием.

Итак, предлагаемый способ получения целевого продукта отличается от прототипа тем, что:
1. Целевой продукт обладает способностью снижать гепатотоксическую активность основного средства парацетамола.

2. Получение целевого продукта происходит более компактно и просто.

3. Проведена замена экологически несовершенного и неиндиффирентного сопутствующего вещества - кофеина на вспомогательные вещества, совершенно безвредные природного происхождения и экономически вполне приемлемые: пектин и сахарный сироп с 64%-ной концентрацией сахара.

4. Время получения целевого продукта по сравнению с прототипом сокращено.

Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, - 1993, т. 1. - с. 207.

2. Gilani Anvar H., Jambaz Khalid H.//Biochem Soc. Trans - 1992 - 20, N 4 - с. 347 S.

3. Hinson J. A., Biochemical toxicology of Acefominophen. Rev. Biochem Toxicol., 1980, N 2 P. 103 - 129.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и заключается в получении средства, обеспечивающего снижение гепатотоксичности парацетамола путем растворения парацетамола в 4%-ном растворе пектина свекловичного с последующим смешиванием со стандартным сахарным сиропом (64%) до образования консистенции сиропа. Снижение гепатотоксичности полученной лекарственной формы обосновано уменьшением при ее приеме явлений холестаза, оцениваемого по изменению активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина. 1 табл.

Способ получения средства, обладающего способностью снижать гепатотоксический эффект парацетамола путем добавления в лекарственную форму вещества, обладающего гепатопротекторной активностью, отличающийся тем, что парацетамол смешивают с 1,8 - 2,2% пектина свекловичного в растворе и далее смешивают с сахарным сиропом.