КАПСУЛА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ С УПРАВЛЯЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА Российский патент 1998 года по МПК A61J3/00 A61K9/52 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в качестве новой фармацевтической формы (фармацевтического модуля) для лечения широкого спектра заболеваний как в постоперационный период, так и при различного рода хронических и вирусных заболеваний в клинических и амбулаторных условиях.

В настоящее время достаточно хорошо известны лекарственные формы, действие которых основано на длительном высвобождении активных ингредиентов.

Одной из них является фармацевтическая форма программируемого выделения, содержащая активный ингредиент, покрытый оболочкой из гидрофобного материала с температурой плавления 50-90^oC, поверхностно активное вещество со значением HB 10-16 и, при необходимости, водорастворимый пленкообразующий материал, входящие в лекарственное вещество в различном процентном соотношении и различном составе каждого из них (RU, патент 2012330, A 61 K 9/54, A 61 J 3/00, 1994 г).

Наиболее близким аналогом из известного уровня техники является капсула (фармацевтическая форма для программируемого выделения лекарственного вещества, имеющая оболочку 11, 12, ограничивающую полость 14 для лекарственного вещества, причем в оболочке выполнены два канала 13, 15, лекарственное вещество 16, нанесенное на расширяющуюся подложку 17, которая выталкивает лекарственное вещество 16 с заданной скоростью; оболочка 11, 12 выполнена из полимера, нерастворима в жидкости и неподвержена эрозии (FR, патент 2580501, A 61 K 9/52, 1986 г.).

Однако упомянутые фармацевтические формы, как и остальные, известные из существующего уровня техники обладают некоторыми недостатками, которые ограничивают сферу их применения и делают их не всегда достаточно эффективными.

Если лекарственное вещество обладает большей растворимостью в жидкостях желудка в сравнении с кишечными жидкостями, то скорость его освобождения будет выше в желудке, чем при прохождении лекарственной формы в тонком кишечнике, где значение pH более высокое. Поэтому, если лекарственное вещество не задерживается достаточно долго в желудке, то происходит уменьшение скорости освобождения в кишечнике, что может привести к биологической недоступности или к большой вариабельности эффекта у разных пациентов.

Поскольку величина pH также меняется по ходу желудочно-кишечного тракта в пределах физиологических значений, то зависимые от pH фармацевтические дозированные формы не всегда гарантируют эффективное выделение лекарства в заданное время и в заданном месте.

Необходимо отметить, что заданный интервал задержки выделения лекарственного вещества обеспечивает его введение в определенной области желудочно-кишечного тракта, например в ободочной кишке, которая представляет собой наилучшее место для выделения некоторых лекарственных веществ, однако также лекарства как инсулин, гастрин, пентагастрин, кальцитонин, глюкоза, гормон роста, кортикастропин, энкефалин, окситоцин, паратироидный гормон, вазопроессин и некоторые другие не могут вводится перорально вследствие их инактивации под воздействием пищеварительных ферментов.

Но основным недостатком известных лекарственных форм является невозможность вносить коррекцию в "программу", управляющую выделением лекарственного вещества непосредственно перед использованием его больным.

Достигаемый технический результат заключается в создании капсулы (фармацевтического модуля) для перорального введения, выделение лекарственного вещества из которой происходит через заданный промежуток времени и с заданной скоростью, которые не зависят от величины pH желудочного тракта, практическом обеспечении локализации действия лекарственного вещества в требуемом отделе желудочно-кишечного тракта и в требуемом количестве с высокой точностью дозировки, обеспечении возможности коррекции параметров выделения лекарственного вещества непосредственно перед использованием, максимальном применении освоенных промышленностью доступных лекарственных веществ.

Сущность изобретения состоит в том, что капсула для перорального введения с управляемым выделением лекарственного вещества, состоящая из оболочки с выполненными в ней двумя каналами и полости с лекарственным веществом, соединенной с первым каналом, содержит полость с электропроводящей средой, соединенные между собой блок управления выделением лекарственного вещества и источник питания, расположенные в полости для электропроводящей среды, эластичную перегородку, разделяющую полости, клапан, выполненный в первом канале, при этом второй канал соединен с полостью для электропроводящей среды, а также в том, что клапан содержит запорный элемент и магнитный элемент с отверстием, электропроводящая среда находится в полости в виде жидкости с различной степенью вязкости, оболочка выполнена разъемной, а также тем, что блок управления выделением лекарственного вещества содержит регистр уставок, вход которого является входом блока, делитель частоты, управляемый счетчик, задающий генератор, дешифратор и токовый ключ, выводы которого являются выводами блока, а вход соединен с выходом дешифратора, вход которого соединен с выходом управляемого счетчика, группа входов которого соединена с первой группой выходов регистра уставок, вторая группа выходов которого соединена с группой входов делителя частоты, вход которого соединен с выходом задающего генератора, выход - с входом управляемого счетчика, а группа выходов - с группой входов дешифратора.

В предлагаемой капсуле могут быть использованы все лекарственные вещества, физико-химические характеристики которых позволяют получить растворы в воде, этиловом спирте и других растворителях в большой концентрации активного ингредиента, что позволяет за счет управляемого выделения обеспечить значительное продление лечебного действия.

В качестве примера можно привести лекарства, которым предлагаемая капсула дает терапевтическое преимущество: антиаритмические препараты (ратмонорм, этмозин, этацизин); обезболивающие (аспирин, индометацин); гипотензивные антиангинальные (верапанил, дилтиазем, капотен); цитостатики, ферменты, гормоны, бронхолитики, антигистаминные, антибиотики и т.д.

Оболочка капсулы может быть выполнена из различных нейтральных к раствору активного ингредиента материалов, например, таких как стекло, титан, нержавеющая сталь, полистиролы и др., разрешенные к применению в биологической среде.

В первом канале, соединяющим полость с лекарственным веществом с биологической средой выполнен клапан, с помощью которого создается периодически изменяющееся давление внутри оболочки капсулы.

Клапан может быть выполнен, например, в виде ферромагнитного затвора, перекрывающего канал выделения за счет силы притяжения, создаваемой магнитным и запорными элементами.

В нерабочем состоянии капсулы сила притяжения превышает гравитационные силы, действующие на ферромагнитный затвор и лекарственное вещество при любой ориентации капсулы в пространстве, и только в рабочем состоянии капсулы, при превышении давления лекарственным веществом некоторого порогового уровня, ферромагнитный затвор открывает канал выделения, при этом из капсулы выделяется заданная доза лекарственного вещества. При этом давление внутри полости капсулы падает, ферромагнитный затвор перекрывает канал выделения, вновь создавая условия для следующего цикла повышения давления внутри капсулы.

Значение дозы раствора лекарственного вещества, выводимой при каждом срабатывании клапана для данной капсулы постоянно и практически находится в пределах 1-0,2 мкл раствора. Концентрация активного ингредиента в этой дозе не должна превысить предельно допустимый уровень его для организма и потребует дополнительного разделения.

Физические возможности человека ограничивают объем раствора активного ингредиента 1 мл, поэтому время выделения препарата из заявленной формы определяется из терапевтически значимой дозы по формуле:
,
где
t_max - максимально возможное время выведения, с;
ц% - процентное содержание ингредиентов раствора;
τ - необходимая терапевтическая доза лекарства, мл/с.

Давление на раствор активного ингредиента передается через эластичную оболочку, выполненную, например, из латекса или селикона от газа, выделяемого электропроводящей средой при прохождении тока в цепи элемента питания и токового ключа.

Для создания повышенного давления для выделения 1 мл раствора, объем выделившегося из электропроводящей среды газа должен быть не менее 2 мл
Количество электричества, необходимое для выделения 2 мл газа, например, водорода с учетом постоянной Фарадея и числом Авагадро, должно составить:

где
F - 96500 Кл/моль; A = 22,4 л/моль; V = 2 мл, что в нашем случае составит:

Средний ток в цепи определяется из формулы:

где
Q - количество электричества, Кл;
t_вывед. - время выделения, с.

Например, для минимального времени выделения 1 ч I_мин. = 2,4 мА, а для максимального 24 ч I_max. = 0,1 А.

В качестве электропроводящей среды могут быть использованы, например, щелочные растворы и растворы оснований, создающие наименьший гальванический потенциал с материалом электродов, в качестве одного из элементов используется корпус элемента питания.

Задержка выделения лекарственного вещества из капсулы рассчитывается исходя из времени, необходимого для выделения из электропрводящей среды объема газа, давление которого на запорный элемент привело бы к срабатыванию клапана.

При полностью заполненной лекарственным веществом полости капсулы, этот объем составит 0,5-1 мл, т.е. по формулам (2, 3) средний ток для минимальной задержки 1 ч составит 1-2 мА, а для максимальной в 24 ч - 0,05-0,025 мА.

Блок управления выделением лекарственного вещества обеспечивает стабилизацию тока в необходимых пределах для обеспечения заданной скорости выделения.

В простейшем случае, это известные схемы электронных стабилизаторов тока с регулируемым током стабилизации, но необходимость установки различных токов по задержке и времени выделения требует наличия временного устройства, которое в нужный момент изменит величину тока, протекающего через электропроводящую среду.

Такое изменение может, например, осуществляться при использовании электронной схемы с управляемым по скважности токовым ключом, когда средний ток в цепи определяется соотношением времени между полностью закрытым состоянием ключа и полностью открытым.

В данном случае, например, при среднем токе 2,3 мА при максимальном токе в цепи 5 мА, определяемом напряжением источника питания и электрохимическими параметрами электропроводящей среды в цепи электродов скважность должна находиться в пределах 2, а при среднем токе 0,1 мА скважность должна находиться в пределах 50.

Электронная схема для решения этой задачи может быть реализована в составе: задающего генератора, счетчика времени и делителя частоты с дешифратором с регистрами уставок по времени и скважности сигнала, выход схемы управляет токовым ключом, определяющим проводящее и не проводящее состояние токовой цепи. Уставка времени задержки и времени выделения лекарственного вещества вносятся в схему непосредственно перед применением капсулы.

Сущность изобретения поясняется графическим материалом.

На фиг. 1 приведен пример выполнения капсулы для перорального введения с управляемым выделением лекарственного вещества.

На фиг. 2 пример реализации блока управления выделением лекарственного вещества.

Капсула (фармацевтический модуль) содержит оболочку 1, полость 2 с лекарственным веществом, первый канал 3, первый клапан, состоящий из запорного элемента 4 и магнитного элемента 5 с отверстием, эластичную перегородку 6, блок 7 управления выделением лекарственного вещества, элемент 8 питания, полость 9 с электропроводящей средой, торцевую стенку 10, второй канал 11, второй клапан 12, мембрану 14, токовый ключ 15, дешифратор 16, счетчик 17, делитель 18 частоты, регистр уставок 19, задающий генератор 20, уплотняющий элемент 13.

Капсула используется следующим образом.

Исходя из имеющейся концентрации раствора активного ингредиента и схемы лечения больного, по формуле (1) определяется время выделения 1 мл раствора и время задержки выделения, устанавливается элемент 8 питания, а в регистре 19 уставки блока 7 вводятся параметры задержки выделения и время выделения, полость 2 заполняется лекарственным веществом, а полость 9 электропроводящей средой.

При необходимости выделения активного ингредиента без задержки, капсула выдерживается до появления лекарства из канала 3.

Капсула вводится в желудочно-кишечный тракт больного путем проглатывания.

До достижения внутри полости 2 с активным ингредиентом уровня давления, задаваемого первым клапаном, выделение лекарственного вещества из капсулы не происходит. При достижении уровня ограничения, клапан срабатывает и из капсулы выводится установленная доза лекарственного вещества, выделение которой приводит к закрытию клапана до следующего превышения уровня ограничения.

Частота периодически изменяющегося давления определяется заданным уровнем среднего тока через электропроводящую среду.

В процессе выделения лекарственного вещества капсула продвигается в дистальные отделы желудочно-кишечного тракта, выходя естественным путем. Капсула может быть применена как для одноразового использования, так и, после соответствующей стерилизации, для многоразового индивидуального использования.

Капсула может быть приготовлена на фармацевтической фабрике, и может быть изготовлена в аптеке по индивидуальному заказу.

Таким образом, управляемое выделение лекарств в конкретном отделе желудочно-кишечного тракта, особенно в ободочной кишке, позволяет использовать капсулу для введения большого класса лекарств, при выделении которых в другом месте положительный терапевтический эффект снижается или возникают неблагоприятные побочные эффекты.

Управляемое выделение лекарственного вещества в определенных заранее участках желудочно-кишечного тракта позволяет использовать капсулу при высокой концентрации ингредиента непосредственно в зоне заболевание.

Пролонгированное выделение лекарственного вещества при широком диапазоне управляемых значений временных параметров позволяет исключить многократное применение лекарственных средств по часам и избежать при этом возникновение внезапных кризов.

Фармацевтический модуль может найти широкое применение при хронических заболеваниях, связанных с регулярным введением лекарственных средств до сих пор вводимых инфузионно, например, инсулино зависимые, при этом повышается качество жизни и снижается вероятность кризов.

Капсула для перорального введения с управляемым выделением лекарственного вещества относится к области медицины и может быть использована в качестве новой фармацевтической формы (фармацевтического модуля) для лечения широкого спектра заболеваний. Фармацевтический модуль содержит оболочку (1), полость (2) с лекарственным веществом, первый канал (3), первый клапан, состоящий из запорного элемента (4) и магнитного элемента (5) с отверстием, эластичную перегородку (6), блок (7) управления выделением лекарственного вещества, элемент (8) питания, полость (9) с электропроводящей средой, торцевую стенку (10), второй канал (II), второй клапан (12), уплотнительный элемент (13) и мембрану (14). Пролонгированное вы- деление лекарственного вещества пои широком диапазоне управляемых значений временных параметров позволяет исключить многократное применение лекарственных средств по часам и избежать опасности возникновения внезапных кризисов. 4 з.п.ф-лы, 2 ил.

1. Капсула для перорального введения с управляемым выделением лекарственного вещества, содержащая оболочку с выполненными в ней двумя каналами и полость с лекарственным веществом, соединенную с первым каналом, отличающаяся тем, что содержит полость с электропроводящей средой, соединенные между собой блок управления выделением лекарственного вещества и источник питания, расположенные в полости с электропроводящей средой, эластичную перегородку, разделяющую полости, и клапан, выполненный в первом канале, при этом второй канал соединен с полостью для электроповодящей среды. 2. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что клапан содержит запорный элемент и магнитный элемент с отверстием. 3. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что электропроводящая среда находится в полости в виде жидкости с различной степенью вязкости. 4. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что оболочка выполнена разъемной. 5. Капсула по п.1, отличающаяся тем, что блок управления выделением лекарственного вещества содержит регистр уставок, вход которого является входом блока, делитель частоты, управляемый счетчик, задающий генератор, дешифратор и токовый ключ, выводы которого являются выводами блока, а вход соединен с выходом дешифратора, вход которого соединен с выходом управляемого счетчика, группа входов которого соединена с первой группой выходов регистра уставок, вторая группа выходов которого соединена с группой входов делителя частоты, вход которого соединен с выходом задающего генератора, выход - с входом управляемого счетчика, а группа выходов - с группой входов дешифратора.