ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ОСНОВЕ ДЕЗЛОРАТАДИНА Российский патент 2025 года по МПК A61K9/48 A61K31/4545 A61K47/10 A61K47/12 A61P37/08 

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно к лекарственным препаратам на основе дезлоратадина в форме капсул для лечения аллергических заболеваний.

На протяжении последних десятилетий наблюдается существенный рост частоты и выраженности аллергических реакций. Высокая распространённость аллергических заболеваний отмечается в мегаполисах, что связано с неблагоприятной экологической обстановкой. Среди жителей неблагоприятных с экологических позиций регионов распространённость аллергических заболеваний, проявлениями которых являются дерматиты, бронхиальная астма, поллинозы и пр., составляет более 50%. Наиболее эффективными лекарственными веществами при лечении аллергических реакций выступают антигистаминные препараты, из которых одним из наиболее эффективных является дезлоратадин.

Дезлоратадин обладает противоаллергическим, противозудным и противоэкссудативным действием. Уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, снимает спазм гладкой мускулатуры. После приема внутрь начинает определяться в плазме через 30 мин. Пища не оказывает влияния на распределение. Биодоступность пропорциональна дозе в диапазоне от 5 мг до 20 мг. Дезлорадатин допускается принимать независимо от приема пищи.

Дезлоратадин является самым сильным блокатором Н1-гистаминовых рецепторов среди всех известных антигистаминных препаратов. Оказывает селективный блокирующий эффект, при этом седативного воздействия не отмечается, так как через гематоэнцефалический барьер дезлоратадин не проникает, оказывает стабильный высокий терапевтический эффект и имеет высокий уровень безопасности (Лефтерова М. И. «Разработка состава и технологии таблеток и сиропа дезлоратадина». Дисс. на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Казань, 2017).

Дезлоратадин представляет собой активный метаболит лоратадина, селективного блокатора Н1–гистаминовых рецепторов II поколения. Фармакологические свойства дезлоратадина выгодно отличают его от других антигистаминных препаратов. Селективность к Н1 – рецепторам является важной характеристикой фармакодинамики, в том числе выраженности побочных эффектов. Так, дезлоратадин имеет в 60 раз большую аффинность к Н1-рецепторам, чем к Н2-рецепторам. Отличается наибольшей аффинностью среди других препаратов II поколения: в 200 раз большей, чем фексофенадин, в 50 раз большей, чем лоратадин и цетиризин, и в 3 раза большей, чем левоцетиризин (Лефтерова М.И., Камаева С.С., Анисимов А.Н., Губайдуллин А.Т., Лефтерова М.И. «Изучение физико-химических и технологических свойств субстанций дезлоратадина». Современные проблемы науки и образования. 2015. № 2-3)

Препараты с дезлоратадином выпускают в таблетках, в виде растворов и сиропов.

Известны препараты в форме раствора для приема внутрь – Блогир-3, Дезал, Дезлоратадин ВП, Дезлоратадин ДС. В качестве вспомогательных веществ содержат пропиленгликоль, сорбитол, гипромеллозу, сукралозу, натрия цитрат, ароматизаторы, лимонную кислоту и воду. Некоторые препараты дополнительно содержат динатрия эдетат.

Лекарственные вещества в растворах обладают наиболее высокой биологической доступностью, быстрее всасываются и скорее оказывают лечебное действие. Однако форма растворов обладает существенными недостатками – проблемы с точным дозированием жидкостей (особенно в бытовых условиях), высокая вероятность возникновения гидролитических и микробиологических процессов, неустойчивость при хранении. Главным недостатком жидких лекарственных форм является нестабильность, то есть, возможна микробная контаминация в растворах. Поэтому у жидких лекарственных форм малый срок хранения после вскрытия упаковки. Второй отрицательный момент жидких лекарственных форм - вещества в растворенном виде больше подвергаются процессам гидролиза и окисления, чем в сухом виде (Талыкова Н.М., Турецкова В.Ф. Медицинские растворы: электронное учебное пособие по фармацевтической технологии для студентов очного и заочного отделений фармацевтического факультета. Барнаул: Изд-во ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, 2014 г.; И. А. Мурашкина, А. А. Посохина. «Жидкие лекарственные формы». Учебное пособие. В 4 частях. Часть 1. Растворы: учебное пособие. Иркутский государственный медицинский университет, Кафедра фармакогнозии и фармацевтической технологии. Иркутск: ИГМУ, 2022).

В форме таблеток препараты с дезлоратадином выпускают под названиями Блогир-3, Дезал, Дезлоратадин-Велфарм, Дезлоратадин-Канон, Дезлоратадин-АКОС, Дезлоратадин-ВЕРТЕКС, Делорсин, Лазамирт, Лордестин, Налориус, Эзлор, Эриус, Эслонтин. В качестве вспомогательных веществ таблетки содержат (в различных комбинациях и наборах) - кальция дигидрофосфата дигидрат, крахмал, целлюлозу микрокристаллическую, тальк, магния стеарат, лактозу, повидон, кроскармеллозу, гипромеллозу, кремния диоксид коллоидный, краситель, маннитол, аспартам, лимонной кислоты моногидрат, пропиленгликоль, мальтодекстрин. Таблетки покрыты быстрораспадающейся пленочной оболочкой.

Однако таблетированные формы препаратов, содержащие специфические для таблеток вспомогательные вещества, обладают значительными недостатками. В последние годы было показано, что немало людей наносят вред здоровью, принимая внутрь лекарственные средства в виде таблеток. Показано, что при растворении современные таблетки могут приобретать высокую физико-химическую агрессивность подобно солям, кислотам и/или щелочам. В частности, было продемонстрировано, что таблетки многих лекарственных средств обладают чрезмерно сильной осмотической и кислотной активностью, что обусловливает их прижигающее действие. Именно поэтому таблетки могут стать причиной повреждения зубной эмали и слизистой оболочки полости рта и желудка, что может проявиться кариесом, гингивитом, стоматитом, гастритом и язвой желудка. В проведенных исследованиях таблетированных форм лекарственных препаратов показано, что их основные действующие и/или вспомогательные компоненты представлены солями. Поэтому при прессовании порошков они превращают таблетку в кусок прессованной соли, который из-за чрезмерно высокой физико-химической активности обусловливает местное раздражающее, прижигающее и ульцерогенное действие, оказываемое на систему пищеварения. Были выполнены клинические наблюдения за процессом приема таблеток внутрь. В подавляющем большинстве случаев пациенты глотают таблетки не лежа, а стоя или сидя. В связи с этим под действием гравитации таблетки падают на дно желудка в области его привратника. При этом современные таблетки лекарственных средств агрессивно воздействуют на слизистую оболочку желудка. (Ураков А.Л. «Таблетка как лекарственная форма лекарственных средств, предназначенная для введения их внутрь: достоинства и недостатки». Общая фармакология. 2018, т. 16, № 3. С. 13–18. doi: 10.17816/RCF16313-18). Результаты аналогичных исследований также показали, что все современные таблетки являются тяжелыми, высокоплотными и быстро тонущими. После попадания в полость желудка они падают вниз, тонут в жидкости и опускаются в ней на самое дно, где лекарственное средство локализуется на небольшом участке. Причем, некоторые таблетки прилипают к слизистой оболочке желудка и перестают смещаться при изменении расположения желудка в пространстве. Очень важной особенностью динамики механических свойств таблеток внутри полости желудка является стабильность области их расположения на протяжении достаточно длительного времени. Выяснено, что практически все современные таблетки (за исключением таблеток обволакивающих средств) не распадаются более 20 минут после попадания в желудок (возможно в следствие приведенных выше проблем) и в этот период времени не образуют вокруг себя облако суспензии и/или эмульсии. Они способны оказывать локальное раздражающее и прижигающее действие (Г.И. Ивонин, А.Л. Ураков. «Механика изготовления и внутрижелудочного разрушения пищевых комков и таблеток лекарственных средств». Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2015, т. 17, № 1).

В форме сиропа препарат дезлоратадина выпускают под названиями: Дезлоратадин, Лорказид, Лордестин, Эритадин, Эриус. В качестве вспомогательных веществ сиропы содержат (в различных комбинациях и наборах) пропиленгликоль, сорбитол, лимонную кислоту, натрия цитрата дигидрат, натрия цикламат, натрия бензоат, сахарозу, сукралозу, гипромеллозу, динатрия эдетат, ароматизатор, краситель, воду.

Преимуществом сиропов является высокая биодоступность в сравнении с твердыми лекарственными формами, обусловленная тем, что лекарственное вещество находится уже в растворенном состоянии. Однако сиропам присущи существенные недостатки – нестойкость при хранении и использовании после вскрытия упаковки. Нестабильность сиропов обусловлена как физико-химической природой, так и биологической. Первая проявляется в выпадении осадка при хранении и может приводить к изменению равномерности дозирования. Вторая связана с тенденцией к повышению микробной обсемененности в процессе использования сиропа и обусловлена тем, что подсластители являются хорошей средой для размножения микроорганизмов (М.Е. Ким, Э.Ф. Степанова, С.Б. Евсеева. «Сиропы: состав, технология, современное состояние исследований (обзор литературы)». Фармация и фармакология. № 3, 2014. С. 7-14).

Для нивелирования этих недостатков, а также ряда других, в частности, таких как возможные неприятные органолептические свойства, в жидких формах требуется применение широкого спектра дополнительных вспомогательных веществ. Однако это, в свою очередь, становится значимым недостатком, поскольку дополнительные вспомогательные вещества сами по себе могут вызывать побочные эффекты и иметь противопоказания. С другой стороны, известно, что вспомогательные вещества, вводимые в состав лекарственного средства, могут взаимодействовать как между собой, так и непосредственно с действующим веществом. Как следствие, такие взаимодействия могут сопровождаться изменением химических свойств, стабильности лекарственного препарата, фармакокинетики, биотрансформации и фармакологической активности препарата (Бочков П.О., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Жердев В.П., Шевченко Р.В. «Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ на оптимизацию фармакокинетических свойств лекарственных препаратов». «Фармакокинетика и фармакодинамика». №1, 2016. С. 3-11). Соответственно, чем меньше в лекарственном препарате дополнительных вспомогательных веществ, непосредственно не связанных с обеспечением биодоступности и лечебной эффективности лекарственного средства – тем лучше.

Таким образом, готовые жидкие формы (растворы, сиропы) имеют общие недостатки – неточность дозирования, высокую вероятность микробной контаминации, большой набор вспомогательных веществ, имеющих свои противопоказания и побочные эффекты, высокую нестабильность при хранении вследствие протекания гидролитических и окислительных процессов.

Указанные недостатки лекарственных препаратов в форме таблеток или жидкостей, не присущи лекарственным формам в виде капсул. Капсулы - дозированная лекарственная форма, состоящая из твердой или мягкой желатиновой оболочки, содержащей одно или несколько активных действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Среди капсул различают: твердые, мягкие, микрокапсулы, желудочнорезистентные, пеллеты. Желудочнорезистентные - капсулы, обеспечивающие высвобождение лекарственных средств в кишечном соке. Микрокапсулы - капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером от 1 до 2000 мкм, содержащей твердые или жидкие активные действующие вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ. Мягкие - цельные капсулы различной формы (шарообразной, яйцевидной, продолговатой и др.) с жидкими или пастообразными веществами. Твердые - капсулы цилиндрической формы с полусферическими концами, состоящие из двух частей, которые входят одна в другую, не образуя зазоров. Капсулы могут быть наполнены порошками, гранулами, микрокапсулами, пеллетами, таблетками. Пеллеты - покрытые оболочкой твердые частицы шарообразной формы, содержащие одно или несколько активных действующих веществ с добавлением или без добавления вспомогательных веществ, имеющие размеры от 2000 до 5000 мкм (Отраслевой стандарт 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств»).

Преимущества капсул: высокая биодоступность; высвобождение действующего вещества в нужном отделе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); точность дозирования; высокая стабильность; маскировка неприятного запаха и вкуса; снижение вероятности возникновения гидролитических и окислительных процессов в содержимом капсулы; уменьшение раздражающего действия лекарственного средства; длительные сроки хранения.

Для получения капсул используют широкий перечень веществ - пленкообразователей, позволяющих получать эластичные пленки с определенной механической прочностью: желатин, казеин, агар-агар, простые и сложные эфиры целлюлозы, сополимер метакриламида и метакриловой кислоты и др. Самым распространенным материалом служит желатин (продукт частичного гидролиза коллагена). Помимо гидрогелей и аналогов в состав основных веществ капсулы входят пластификаторы — вещества, придающие необходимую эластичность оболочкам капсул, в основном глицерин, сорбит (сорбитол), полиэтиленгликоли и другие вещества или их композиции. Также могут включать консерванты (нипагин, нипазол, сорбиновую кислоту, смеси бензойной кислоты и бензоата натрия и др.), красители (карминовая кислота, хлорофилл, b-каротин, диоксид титана, желтая, красная и черная окись железа, эозин, эритрозин, индиго, кислотный красный 2С и др.), замутнители (вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию), водопоглощающие агенты (вещества, позволяющие предотвратить возможность перехода воды из оболочки капсулы в гигроскопичные вещества, которые могут входить в состав содержимого капсул), дезинтегранты (ингредиенты, предотвращающие разрушение оболочек капсул при длительном хранении или способствующие быстрому высвобождению содержимого из капсулы – аминокислоты, протеины, казеин, твины, гидрокарбонат натрия и пр.), агенты, предотвращающие возможное слипание капсул, - Д-маннит, Д-сорбит, ксилит (https://portal.tpu.ru/SHARED/t/TRUSOVA/learn/Технология%20ГЛС_2012_2017/Tab1/Л%208%20Капсулы.pdf).

При этом состав ингредиентов и форма оболочки капсулы должны сочетаться с особенностями содержимого капсулы, которое, в свою очередь, должно включать подходящие вспомогательные вещества, обеспечивающие биодоступность и сохранение или улучшение специфической активности действующего вещества. Как известно, растворимость основного компонента лекарственного препарата оказывает неоднозначное влияние на свойства изготавливаемой лекарственной формы (ЛФ). Так, исследователи, с одной стороны, сталкиваются с необходимостью повышать растворимость с целью увеличения биологической доступности препарата, и в то же время контролировать профиль растворения с тем, чтобы нивелировать резкие скачки концентраций препарата в системном кровотоке, а также увеличить время пребывания лекарственного вещества (ЛВ) в организме. Наличие в составе ЛФ высокомолекулярных вспомогательных веществ является одним из основных факторов, влияющих на степень и скорость всасывания препаратов из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Известно, что вспомогательные вещества (ВВ), вводимые в состав ЛФ, могут взаимодействовать как между собой, так и непосредственно с ЛВ. Как следствие, такие взаимодействия сопровождаются изменением химических свойств, стабильности ЛФ, фармакокинетики, биотрансформации и фармакологической активности препарата. Взаимодействие между составными частями ЛФ может носить как характер химических связей, так и характер электростатического притяжения, обусловленного полярностью и возникновением водородных мостиков. Таким образом, смешанный характер взаимодействия между атомами, молекулами и ионами составных частей ЛФ обусловливает её новые физико-химические свойства. Это отражается в изменении растворимости, коэффициента диффузии, коэффициента липидно-водного распределения, и, как следствие, в изменении проникающей способности действующего вещества через биологические мембраны. Другими словами, введение солюбилизаторов в состав ЛФ изменяет биодоступность (БД) лекарственного соединения. Дополнительно, использование солюбилизаторов может использоваться для уменьшения дозировки ЛВ за счёт более быстрого и полного всасывания препарата (Бочков П.О., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Жердев В.П., Шевченко Р.В. «Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ на оптимизацию фармакокинетических свойств лекарственных препаратов». Фармакокинетика и фармакодинамика. №1, 2016. С. 3-11).

Таким образом, учитывая широкое многообразие соединений для получения оболочек капсул и их содержимого для создания лекарственного препарата на основе дезлоратадина в форме капсул, требуется проведение многочисленных экспериментов и исследований по изучению взаимодействия подходящих веществ, их количественного сочетания, обеспечивающих требуемые характеристики лекарственного препарата, как с позиций высоких показателей биоактивности и биодоступности, так и с позиций приемлемых органолептических характеристик, длительности хранения и физико-механических свойств.

С другой стороны, известно, что назначение и прием внутрь твердых лекарственных форм осуществляется сегодня без контролируемого и управляемого перемещения их внутри желудка, что снижает эффективность и безопасность энтерального введения лекарств, особенно при заболеваниях желудка (Коровяков А.П., Вахрушев Я.М., Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Уракова Н.А., Уракова Т.В., Корепанова М.В., Муравцева Т.М., Фейгин Е.В. «Индивидуальные особенности управления процессом физического перемещения твердых и жидких лекарственных форм внутри желудка». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, № 1. С. 3- 32). Причем, полость желудка позволяет просто и надежно перемещать лекарства внутри него «в нужном направлении», поскольку перемещение лекарств внутри различных полостей организма, включая полость желудка, зависит не только от перистальтики их стенок, но и от несоответствия удельного веса лекарств и жидкостей, находящихся в этих полостях (Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П., Муравцева Т.М., Корепанова М.В., Уракова Н.А., Фейгин В.П. «Клинические особенности пассивной внутрижелудочной фармакокинетики вяжущих, обволакивающих, адсорбирующих и антацидных лекарственных средств». Морфологические ведомости. 2002, № 3).

Другими словами, помимо биохимических характеристик, разрабатываемые капсулы с дезлоратадином должны отвечать определенным физико-механическим требованиям, таким как средняя плотность целых капсул и их содержимого с целью обеспечения более полного и равномерного высвобождения действующего вещества из капсулы и его равномерного распределения в ЖКТ.

При этом необходимо учитывать физико-химические особенности действующего вещества. Дезлоратадин, в присутствии многих наполнителей, в том числе лактозы, образует продукт разложения дезлоратадина 1-формил. Дезлоратадин является светочувствительным препаратом (Лефтерова М.И., Камаева С.С., Анисимов А.Н. «Разработка состава и технологии таблеток дезлоратадина с использованием полного факторного эксперимента». ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. № 2, 2015. С. 2631-2636). Дезлоратадин привержен полиморфизму. Известно существование нескольких полиморфных модификаций дезлоратадина. В заявке на изобретение США (US20060223841) сравнивали физические свойства полиморфных форм I и II со свойствами их физических смесей (25:75, 50:50, 75:25, 84:16 полиморфных форм I и II). Было обнаружено, что полиморфные смеси с различными составами имеют неизменные физические свойства по сравнению с отдельными полиморфными формами I и II. Также в производимых различными предприятиями субстанции дезлоратадина присутствует вода. Известно, что при изготовлении и хранении готовой лекарственной формы наличие воды в субстанции играет существенную роль - при большем содержании воды возрастает количество посторонних примесей. Однако, следует иметь в виду, что имеющаяся в субстанции вода является адсорбционной, а не кристаллизационной, т.е. не входит в кристаллическую упаковку соединений, а накапливается на границах кристаллитов (Лефтерова М.И., Камаева С.С., Анисимов А.Н., Губайдуллин А.Т., Лефтерова М.И. «Изучение физико-химических и технологических свойств субстанций дезлоратадина». Современные проблемы науки и образования. 2015, № 2, часть 3). При этом, известна способность взаимного перехода кристаллических и аморфных форм в процессе производства и хранения под воздействием различных физико-химических факторов, что требует тщательного изучения аспектов кристаллографической нестабильности и принятия мер по обеспечению условий, исключающих нежелательные изменения кристаллической структуры субстанции. Например, известен феномен конверсии более растворимой кристаллической формы в менее растворимую форму в ходе производства жидкой суспензионной формы, сопровождающийся образованием нересуспендируемого осадка в готовой форме. Кристаллографические изменения первичной формы действующего вещества могут происходить на разных этапах и в разных условиях технологической переработки. Различия между растворимостью полиморфных форм могут оказывать существенное влияние на биодоступность, и, соответственно, терапевтическую эффективность. Различные полиморфные формы могут отличаться температурой плавления, гигроскопичностью, физической и химической стабильностью, растворимостью, биодоступностью, технологическими параметрами. При этом метастабильные формы, как правило, характеризуются большей скоростью растворения по сравнению со стабильной кристаллической полиморфной формой. Различия между растворимостью полиморфных форм могут оказывать существенное влияние на биодоступность, и, соответственно, терапевтическую эффективность. Как известно, для получения требуемого фармакотерапевтического эффекта действующее вещество должно находиться в месте реализации своего действия требуемое количество времени. Концентрация ЛС в системном кровотоке зависит от ряда факторов, включающих степень абсорбции, особенности распределения между системным кровотоком и другими тканями и жидкостями организма, параметры метаболизма и элиминации. Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания, определяют количество поступающего в организм лекарственного вещества и, соответственно, оказывают непосредственное влияние на биодоступность и оказываемое фармакотерапевтическое действие. Если рассматривать ситуацию при одинаковом режиме дозирования (доза, частота и время приема), следующие факторы могут быть значимыми с точки зрения их влияния на процесс всасывания: факторы, связанные с биофармацевтическими параметрами готовой лекарственной формы (физико-химические свойства действующего вещества, вид готовой лекарственной формы и ее характеристики, состав и характеристика вспомогательных веществ, технологические параметры производственного процесса); внешние факторы, не связанные с пациентом и ЛС, но модифицирующие процесс всасывания (прием пищи, одновременно принимаемые ЛС). Ключевыми биофармацевтическими свойствами, определяемыми биофармацевтическими факторами и влияющими на абсорбцию твердых лекарственных форм (таблеток, капсул), являются: – высвобождение фармакологически активного вещества из лекарственной формы в раствор (растворимость и кинетика растворения); стабильность растворенного вещества в физиологических жидкостях; транспорт лекарственного вещества через биологические мембраны (проницаемость); подверженность пресистемному метаболизму. В целом лекарственная форма формируется с целью обеспечения и контроля требуемого высвобождения и растворения действующего вещества. Абсорбции подвергается растворенное вещество, в связи с этим процесс растворения (количество и скорость перехода ЛС в раствор), является одним из наиболее значимых факторов в обеспечении требуемой биодоступности фармакологически активного вещества из готовой лекарственной формы. Значимыми физиологическими факторами являются рН, буферная емкость, содержание сурфактанта в желудочном соке и желчи, наличие компонентов пищи и вязкость полостного содержимого, двигательная активность ЖКТ, желудочно-кишечная секреция и количество жидкости в зоне растворения ЛС. Каждый из указанных факторов оказывает различное влияние на параметры скорости растворения ЛС. Ассоциации молекул лекарственного вещества и молекул растворителя, может рассматриваться как иная кристаллографическая форма (иногда именуемая как псевдополиморфная форма), также модифицирующая свойство растворения ЛС. В целом, сольватация кристалла снижает растворимость и скорость растворения, влияя, таким образом, на биодоступность, в частности, плохо растворимых ЛС, которая существенно зависит от скорости растворения (Сеткина С.Б., Хишова О.М. «Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности». ВЕСТНИК ВГМУ, 2014, т. 13, №4. С. 162-172).

С учетом указанных факторов и предпосылок, задачей настоящего изобретения является получение новой лекарственной формы на основе дезлоратадина, обладающей требуемыми биохимическими и физико-механическими свойствами с мнимизацией недостатков, присущих известным таблетированным и жидким формам.

Техническим результатом изобретения выступает расширение арсенала лекарственных средств, снижение в препарате вспомогательных веществ, повышение равномерности распределения активного вещества в желудочно-кишечном тракте для повышения равномерности и полноты всасывания дезлоратадина, ускорения его усвоения, обеспечение высокой стабильности препарата при хранении.

Технический результат достигается тем, что препарат имеет форму мягких капсул, содержимое которых состоит из дезлоратадина, полиэтиленгликоля, бутилгидрокситолуола и карбоновой кислоты, при следующем количестве веществ в мг на мл:

Дезлоратадин 1 - 13 Бутилгидрокситолуол 1 - 5 Карбоновая кислота 2 - 8 Полиэтиленгликоль остальное,

а оболочка включает желатин, жидкий сорбитол или глицерин и воду, причем карбоновая кислота выбрана из группы: аскорбиновая, адипиновая, уксусная, винная, фумаровая, глюконовая, яблочная, лимонная, щавелевая, молочная, муравьиная, янтарная. При этом плотность содержимого капсулы не превышает ее среднюю плотность, которая находится в пределах 1,05 – 1,3 г/см³. Дополнительно оболочка может содержать диоксид титана и другие красители.

Данная совокупность существенных признаков неизвестна из уровня техники, соответствует критериям изобретательский уровень и промышленная применимость. Состав получен в результате проведенных исследований и экспериментов, поскольку невозможно заранее спрогнозировать поведение нового сочетания разных органических соединений и проявляемых эффектов как на стадии технологии получения препарата, так и в период хранения. Особенно это касается сочетания полиэтиленгликоля и представителя фенолов (ионола), при котором, в определенных условиях, может возникать нековалентное связывание фенолов полимерами, в частности, такими как полиэтиленгликоль (Е.В. Ануфриева, М.Г. Краковяк, Р.А. Громова, В.Б. Лущик, Т.Д. Ананьева, Т.В. Шевелева. «Коллапс макромолекул водорастворимых полимеров под действием фенола». Высокомолекулярные соединения. Серия А. 1998 г., т. 40, №11. С. 1870-1875).

С учетом физических свойств и количественного соотношения ингредиентов препарата получена соответствующая плотность капсул для оптимальной скорости погружения и одновременного растворения их в желудке. При этом разность средней плотности капсулы и ее содержимого обеспечивает более равномерное распределение содержимого в объеме желудка при распаде капсулы, как в присутствии пищи, так и без нее.

Изобретение иллюстрируют представленные ниже примеры.

Пример 1

Капсулы получают следующим образом.

В реактор при включенной мешалке загружают расчетное количество полиэтиленгликоля (макрогол-600). Реактор с макроголом-600 нагревают до температуры 70^оС. Затем в реактор с нагретым полиэтиленгликолем загружают подготовленное количество бутилгидрокситолуола при постоянном перемешивании. Затем, продолжая перемешивание, массу охлаждают до температуры 50^оС, после чего в реактор загружают при перемешивании заданное количество дезлоратадина. По достижении полноты растворения дезлоратадина, массу охлаждают до температуры 30^оС продолжая перемешивание. Затем в реактор загружают карбоновую кислоту. Продолжают перемешивание до достижения полной однородности смеси. Полученный продукт фильтруют.

Материал для оболочки капсулы получают следующим образом. В технологическую тару загружают подготовленное количество воды очищенной для приготовления суспензии, затем при постоянном перемешивании загружают необходимое количество красителя - титана диоксида. Суспензию перемешивают в течение 45 минут до полной однородности. В отдельный реактор загружают подготовленное количество воды очищенной для приготовления желатиновой массы. Воду нагревают до температуры 75^оС и вводят в воду подготовленное количество красителя и пластификатора, в качестве которого применяют жидкий сорбитол. Смесь перемешивают, а затем в нее порционно вводят желатин. После загрузки первой порции желатина массу выдерживают при перемешивании и температуре 75^оС в течение 20 минут. Затем включают вакуумирование и выдерживают массу при перемешивании около 30 мин. После этого сбрасывают вакуум и при перемешивании загружают, полученную ранее, суспензию титана диоксида. Массу перемешивают. Затем загружают вторую порцию желатина и перемешивают при температуре 75^оС в течение 10 минут. Включают вакуумирование и массу перемешивают в течение 120 мин. Сбрасывают вакуум. По истечении времени деаэрации и отсутствии пузырьков воздуха в желатиновой массе снижают температуру в реакторе до 60^оС и оставляют массу в реакторе для стабилизации на срок не менее 120 минут.

По окончании приготовления желатиновая масса должна иметь температуру 60^оС и вязкость 8000 - 12000 сПз*с. Из полученной желатиновой массы формуют желатиновую ленту, которую направляют в капсулирующую машину для получения капсул с жидким содержимым. Полученные капсулы сушат до достижения капсулами заданной средней массы от 440 мг. Готовые мягкие желатиновые капсулы имеют овальную форму. Содержимое капсул – прозрачная жидкость от бесцветного до красного цвета.

Пример 2

В качестве пластификатора оболочка содержит глицерин.

Пример 3

Исследование кинетики растворения (переход в модельный раствор действующего вещества – дезлоратадина в процентах), осуществляли для полученных по примеру 1 капсул препарата. Количественное определение дезлоратадина, перешедшего в среду растворения, проводили на спектрофотометре. Среда растворения - фосфатный буферный раствор рН 6,8.

Пример 4

Исследование кинетики растворения осуществляли для полученных по примеру 2 капсул препарата аналогично примеру 3. Среда растворения – 0,1 М раствор соляной кислоты.

Пример 5

Исследование кинетики растворения осуществляли для полученных по примеру 2 капсул препарата аналогично примеру 3. Среда растворения – ацетатный буферный раствор рН 4,5.

Как видно из примеров, полученные согласно настоящему изобретению капсулы, распадаются в модельных растворах, имитирующих желудочную среду с разной степенью кислотности, в течение 10-15 минут, за которые действующее вещество почти полностью переходит в ЖКТ. Причем переход происходит постепенно, обеспечивая равномерность распределения дезлоратадина за счет перемещения по ЖКТ распадающейся капсулы за этот период времени. Это, в свою очередь, приводит к равномерному всасыванию действующего вещества. Препарат проявил высокую стабильность в процессе хранения за 2,5 года. Отклонения в показателях за этот срок по сравнению со свежеприготовленными капсулами не превысили в среднем 4%.

Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату на основе дезлоратадина в форме капсул, имеющих вид мягкой оболочки и жидкого содержимого, которое состоит из дезлоратадина, полиэтиленгликоля, бутилгидрокситолуола и карбоновой кислоты, при следующем количестве веществ в мг на мл: дезлоратадин 1-13; бутилгидрокситолуол 1-5; карбоновая кислота 2-8; полиэтиленгликоль - остальное, причем оболочка включает желатин, жидкий сорбитол или глицерин и воду, а карбоновая кислота выбрана из группы: аскорбиновая, адипиновая, уксусная, винная, фумаровая, глюконовая, яблочная, лимонная, щавелевая, молочная, муравьиная, янтарная, при этом плотность содержимого капсулы не превышает ее среднюю плотность, которая находится в пределах 1,05-1,3 г/см³. Настоящее изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств, снижение в препарате вспомогательных веществ, повышение равномерности распределения активного вещества в желудочно-кишечном тракте для повышения равномерности и полноты всасывания дезлоратадина, ускорения его усвоения, а также высокую стабильность препарата при хранении. 3 табл., 5 пр.

Лекарственный препарат на основе дезлоратадина в форме капсул, имеющих вид мягкой оболочки и жидкого содержимого, которое состоит из дезлоратадина, полиэтиленгликоля, бутилгидрокситолуола и карбоновой кислоты при следующем количестве веществ в мг на мл:

дезлоратадин 1-13 бутилгидрокситолуол 1-5 карбоновая кислота 2-8 полиэтиленгликоль остальное

причем оболочка включает желатин, жидкий сорбитол или глицерин и воду, а карбоновая кислота выбрана из группы: аскорбиновая, адипиновая, уксусная, винная, фумаровая, глюконовая, яблочная, лимонная, щавелевая, молочная, муравьиная, янтарная, при этом плотность содержимого капсулы не превышает ее среднюю плотность, которая находится в пределах 1,05-1,3 г/см³.