СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИМИКРОБНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2005 года по МПК A61K9/48 A61K31/43 A61K31/431 

Изобретение относится к медицине и касается средства на основе ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина, а именно способа получения Оксампицина в желатиновых капсулах.

Оксампицин является аналогом препарата Ампиокс и обладает антимикробным действием (Справочник «Лекарственные средства», Машковский М.Д., М.: Медицина, 2001 г. стр 230, часть 2).

Известны различные формы лекарственного средства Ампиокса: раствор для инъекций, порошок, капсулированная форма.

Известен способ получения композиции для лечения легочных инфекций на основе ампициллина, иммобилизованного на полимерном носителе из полиалкилцианоакрилата, содержащая декстрин, ПАВ и наполнитель (пат.РФ №2185818).

Известна форма ампициллина в виде таблетки, покрытой слоем из сложного эфира жирной кислоты и полиглицирина, и способ ее получения (пат.РФ №2072836).

Известен способ получения таблеток оксациллина натриевой соли, характеризующийся тем, что оксациллин натриевую соль смешивают с картофельным крахмалом, увлажняют 5%-ным крахмальным клейстером в определенных пропорциях, полученную массу пропускают через гранулятор, полученные гранулы сушат и опудривают стеаратом калия, а затем таблетируют (пат. РФ №2203057).

Известен состав таблеток оксацилина и раскрыт способ ее получения в статье «Изучение технологии и биологической доступности таблеток оксациллина» А.Д.Таджиева и др., Фармация, 6, 1989, стр.22-23. Известный состав включает оксациллин, метилцеллюлозу, картофельный крахмал и кальций стеарат. Способ получения таблетированной формы заключается в следующем. Порошок оксациллина увлажняют 3%-ным раствором метилцеллюлозы до получения влажной массы. Влажную массу гранулируют через сито, опудривают смесью крахмала и стеарата кальция и прессуют на таблеточной машине.

К недостаткам известного способа получения таблеток оксациллина следует отнести определенную сложность осуществления гранулирования массы оксациллина, по сути свободной от связующего компонента (содержание метилцеллюлозы составляет 1,65 мас.%). Низкое содержание метилцеллюлозы не обеспечивает достаточное сцепление частиц действующего вещества. При этом не достигается необходимая пластичность гранулята, что неблагоприятно сказывается и на процессе таблетирования.

Устранить отмеченные недостатки можно за счет использования капсулированной формы лекарственного средства.

Известен способ получения фармацевтических препаратов в виде капсул. Капсулы изготавливают из различных биологически разрушаемых полимеров (патент США №4652441). Использование капсульной формы лекарства позволяет регулировать скорость выделения лекарства, которая должна быть постоянна на протяжении всего времени выделения. Выбор материала капсулы должен быть оптимизирован для каждого используемого лекарства и каждого планируемого времени выделения, а такая оптимизация требует много времени и усилий.

В большинстве известных желатиновых капсул основные трудности связаны с обеспечением стабильности при хранении, всасываемости или биодоступности лекарственного препарата для получения необходимого терапевтического эффекта. В мировой практике широко используют лекарственные формы на основе натуральных полимеров и, в частности, желатина. Благодаря физико-химическим свойствам желатина, его индифферентности для организма на его основе разработано достаточное количество лекарственных форм. Значительное преимущество данной основы заключается в легком всасывании лекарств из нее и легкая усваиваемость всех компонентов. Благодаря скользкости основы при увлажнении в ротовой полости лекарственные препараты на ее основе легко проглатываются.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому способу является способ получения фармацевтического препарата, включающего смешение активных веществ ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина, взятых в равных терапевтических количествах, вспомогательных веществ и крахмала в качестве наполнителя и заполнение полученной смесью желатиновых капсул (ФС - 42-1758-97. Справочник «Лекарственные средства», Машковский М.Д., М.: Медицина, 2001 г., стр 230, часть 2).

Недостатком известного способа является получение препарата с недостаточной стабильностью при хранении и сложностью заполнения капсул наполнителем.

Цель изобретения - упрощение способа получения препаратов в капсулированной форме за счет легкости наполнения капсул, увеличение стабильности при хранении препарата.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения антимикробного средства фармацевтического препарата, включающего смешение активных веществ ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина, взятых в равных терапевтических количествах, вспомогательных веществ и крахмала в качестве наполнителя и заполнение полученной смесью желатиновых капсул, отличающегося тем, что осуществляют раздельное смешение с половиной необходимого количества картофельного крахмала с каждым из активных веществ с последующим их смешением, добавлением лактозы, опудриванием аэросилом, полученную сухую смесь при соотношение ингредиентов, мас.%:

ампициллина тригидрат32-34натриевая соль оксациллина32 -34крахмал картофельный23-26аэросил0,5 -1,5лактозаостальное до 100%

вносят в желатиновые капсулы, предварительно покрытые слоем желатинизированного картофельного крахмала, высушенного инертным газом при скорости подачи газа 3-5 м/сек.

Известно, что сахариды имеют низкую формуемость и высокую скорость растворения, в то время как при решении поставленной нами задачи надо было добиться медленного высвобождения лекарственного средства непосредственно в кишечно-желудочном тракте и разработать такую рецептуру, которая позволила бы легко капсулировать порошок в желатиновую капсулу. Создана технология получения рецептуры, обладающей благоприятными свойствами по наполнению капсул за счет раздельного смешения каждого активного вещества с половиной крахмала и обработке внутренней поверхности капсул в соответствии с настоящим изобретением.

Используя заявленный способ, получают воспроизводимые и регулируемые результаты по высвобождению активных веществ препарата Ампиокса из капсул. Величина ингредиентов, указанных в формуле изобретения, была выбрана наиболее оптимальной для достижения поставленной цели изобретения.

Разработанная форма в виде сухого порошка с остаточной влажностью 2,5-4,5% на основе ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина, включающая картофельный крахмал, лактозу и аэросил, не требует формования и хорошо капсулируется в желатиновую капсулу с созданным внутренним слоем желатинизированного крахмала, высушенным в соответствии с изобретением инертным газом, в результате чего смесь легко капсулировать. Отсутствие необходимости гранулирования смеси перед капсулированием упрощает технологию получения препарата и его состав.

Смесь активных веществ с крахмалом картофельным и аэросилом в указанных соотношениях при условии смешения ампициллина и оксациллина с картофельным крахмалом в два этапа обеспечивает хорошую адгезию активного вещества с наполнителем. Смесь хорошо перемешивается и получается однородной по всему объему.

Условия осуществления заявляемого способа, соотношение ингредиентов являются оптимальными, найдены экспериментально и обеспечивают необходимое качество композиции, ее соответствие требованиям ГФ XI и срок годности более 5 лет.

В качестве приемлемого наполнителя был выбран крахмал. Применение крахмала, смешенного раздельно с каждым из активных веществ, дает возможность одновременно обеспечить требуемые показатели распадаемости лекформы (10-12 мин, по ГФ XI - менее 15 мин) и снизить побочное действие ампиокса на желудочно-кишечный тракт. Кроме того, введение в композицию крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок - аэросила - до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI.

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов не позволяет достичь необходимого качества и стабильности композиции при хранении.

Предлагаемое антимикробное средство выполняется в виде порошкообразного наполнителя, которым заполняются желатиновые капсулы с внутренним слоем из желатинизированного крахмала, высушенного инертным газом, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки.

Пример реализации способа

В раздельных смесителях СГК-200 перемешивают активное вещество ампициллина тригидрат с половиной картофельного крахмала и натриевую соль оксациллина с половиной картофельного крахмала. Затем полученные смеси и лактозу, взятые в требуемых количествах, загружают в один смеситель, добавляют расчетное количество аэросила, смесь перемешивают в течении 3-5 мин. На полочной сушилке при температуре 35°С смесь сушат до остаточной влажности 2,5-4,5%. Капсулировочную машину Globex Mark-2, Nethelands заполняют открытыми желатиновыми капсулами, которые затем наполняют на 1/3 объема предварительно желатинизированным крахмалом STARCH 1500 (или STARCH 1500 LM фирмы Colorcon Ltd) с влажностью 10-12%, в течение нескольких минут (до 3-4 мин) подают инертный газ при скорости подачи газа 3-5 м/сек, при этом на внутренней поверхности желатиновых капсул образуется тонкий стеклоподобный слой, позволяющий легко заполнять капсулы. В обработанную капсулу подают полученную сухую смесь при соотношение ингредиентов в соответствии с формулой.

Результаты эксперимента сведены в таблицу.

Образовавшийся слой предварительно желатинизированного крахмала не препятствует выделению активных веществ из внешней оболочки.

Очень важным преимуществом заявленного способа является почти постоянная скорость выделения активного соединения препарата в течение фактически всего периода времени. Показатель растворимости и распадаемости соответствует требованиям Фармкомитета РФ.

Ампициллин, %Оксациллин, %Крахмал, %Аэросил, %Лактоза, %Влажность желат. крахмала, %Скорость подачи инерт. газа, м/секРаспадаемость, минРастворимость в течение 45 мин, %3232230,539,510318803434261,534,512418873333251,03111520913232230,539,5  3572

В примере 4 желатиновые капсулы не имеют слоя из желатинизированного крахмала, перемешивание всех ингредиентов осуществляли в одном смесителе в течение 7 мин, при этом наблюдалось налипание на стенки оборудования, плохое капсулирование смеси, смесь неоднородна по составу.

Улучшение свойств желатиновой капсулы и биодоступности контролировали, используя такие физические показатели, как температура плавления и время растворения. Температуру плавления определяли по методу 3 ГФ XI издания. Время растворения определяли по методу оценки распадаемости лекарственных форм. Основа представляет собой желеобразную однородную массу без запаха, температура плавления изменяется в пределах 37,2-41,2°С, время растворения 11,4- 24,3 мин.

Все компоненты, входящие в антимикробное средство, разрешены к применению в медицинской практике и выпускаются предприятиями в соответствии с требованиями, предъявляемыми соответствующими фармакопейными статьями.

Заявляемый состав наполнителя легко поступает в капсулу с внутренним стекловидным слоем, обеспечивающим скольжение наполнителя.

Физическую стабильность желатиновых капсул с наполнителем, полученных в соответствии с изобретением, проверяли при выдерживании в термостате (5-40°С) с изменением температурного режима через каждые 24 часа, а затем проверяли образцы в течение дня, 1 недели и 4 недель. Образцы, в которых отмечены минимальные или не отмечено никаких изменений физических свойств, анализировали на стабильность их химических свойств.

Химическую стабильность желатиновых капсул с наполнителем, полученных в соответствии с изобретением, проверяли при хранении образца при 70°С в течение 4 недель.

Результаты физико-химических исследований свидетельствовали о том, что относительная влажность капсулы практически осталась без изменения: 1 неделя - 0,84, 4 неделя - 0,81, заметная деструкция отмечалась только при хранении в течение 7 недель при 70°С.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения антимикробного средства, включающего смешение активных веществ ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина, вспомогательных веществ и крахмала в качестве наполнителя и заполнение полученной смесью желатиновых капсул, отличающийся тем, что осуществляют раздельное смешение с половиной картофельного крахмала с каждым из активных веществ с последующим их соединением, добавлением лактозы, опудриванием аэросилом, полученную сухую смесь вносят в желатиновые капсулы, предварительно покрытые изнутри слоем желатинизированного картофельного крахмала, высушенного инертным газом при скорости подачи газа 3-5 м/сек. Способ позволяет упростить получение препаратов в капсулированной форме за счет легкости наполнения капсул и увеличить стабильность препарата при хранении. 1 табл.

Способ получения антимикробного средства, включающего смешение активных веществ ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина, взятых в равных терапевтических количествах, вспомогательных веществ и крахмала в качества наполнителя и заполнение полученной смесью желатиновых капсул, отличающийся тем, что осуществляют раздельное смешение с половиной картофельного крахмала с каждым из активных веществ с последующим их соединением, добавлением лактозы, опудриванием аэросилом, полученную сухую смесь при соотношении ингредиентов, мас.%:

Ампициллин тригидрата32-34Натриевая соль оксациллина32-34Крахмал картофельный23-26Аэросил0,5-1,5ЛактозаОстальное до 100%

вносят в желатиновые капсулы, предварительно покрытые изнутри слоем желатинизированного картофельного крахмала, высушенного инертным газом при скорости подачи газа 3-5 м/с.