ПЕРОРАЛЬНО ВВОДИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА Российский патент 1998 года по МПК A61K31/195 A61K9/20 A61K9/16 

Изобретение относится к перорально вводимой лекарственной форме, которая содержит комбинацию лекарственных веществ леводопа и карбидопа в определенных соотношениях для лечения центральных состояний дефицита допамина, а также к способу ее получения. Изобретение применяется в фармацевтической промышленности и служит для получения препарата, используемого при лечении болезни Паркинсона.

Тяжелые нарушения автоматики движения - так называемый синдром Паркинсона - чаще встречается с увеличением возраста.

Церебральный дефицит необходимого для экстрапирамидальной моторики нейротрансмиттера допамина в базальных ганглиях мозга заболевших, в особенности в Corpus striatum, как следствие Nigrosrtrialis - дегенерации неизвестной этиологии, приводит к неравновесию между способствующими передвижениями допаминэргической и холинэргической нейротрансмиттерными системами.

Замещение отсутствующего биогенного амина можно реализовать путем введения его леводопа пенетрирующего гемато-энцефалический барьер предстадии - которая включается в допаминэргические нейроны и декарбоксилируется до допамина (BirKmayer, HornKiewicz, Wien, Klin Wochenschrift, 73, (1961), 787). Известно, что периферическое допа-декарбоксилирование леводопа в значительной степени подавляется за счет одновременного перорального введения пригодного ингибитора декарбоксилазы, как, например, карбидопа (патент ФРГ 3012602; патент США 3769424) или бензеразида (патент ФРГ 3235093), откуда следует четкое повышение уровня леводопа в сыворотке, которое делает возможным относительное снижение терапевтически необходимой дозы и связанное с этим уменьшение желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых побочных действий.

Известно приготовление содержащих леводоп и карбодоп капсул, таблеток в пленке и "плавучих" в желудочном соке таблеток (патент Великобритании 1243474, патент США 4424235, патент Бельгии 89437). Далее известно, что международные стандарты до сих пор требуют лишь очень быстрого in vitro высвобождения (USP XXI). Кроме того, известны способы получения лекарственных средств, из которых лекарственные вещества леводопа и карбидопа высвобождаются медленно и одновременно. Эти лекарственные средства могут представлять собой, например, полимерные матрицы (европейские патенты N 0253490, N 0320051), пилюли (патенты ФРГ 3841955, европейский патент 0260236, европейский патент 0324947) или также многослойные формы (европейские патенты N 0302693, N 0314206).

Далее известно, что преобразование лекарственного вещества соответственно смеси лекарственных веществ в лекарственную форму является важным средством влияния на биодоступность. Это преобразование одновременно является способом, который делает управляемым использование очень низких доз лекарственного вещества с помощью фармацевтической технологии вспомогательных веществ соответственно, чтобы противодействовать несовместимости лекарственных веществ в смесях лекарственных веществ или обеспечивать химическую стабильность одного или нескольких лекарственных веществ. Далее для получения таблеток известно множество способов, целью которых является переведение в таблетки в технических условиях порошкообразных лекарственных веществ, соответственно смесей порошкообразных лекарственных веществ с вспомогательными в фармацевтической технологии веществами. Известно, что благодаря добавке пригодных в фармацевтической технологии вспомогательных веществ к лекарственным веществам или смесям, лекарственное вещество - вспомогательное вещество может влиять и изменять такие свойства композиций, как стабильность, электростатическая заряжаемость, текучесть и способность к таблетированию, а также их биодоступность. Также описана расфасовка содержащих лекарственные вещества порошкообразных смесей, гранулятов, пилюль и других в твердые желатиновые капсулы.

Далее известно, что путем добавки поливиниловых спиртов можно достигать значительного замедления высвобождения лекарственных веществ (экономический патент ГДР A 61 K/3094874; U. Meyer, диссертация, Берлин, 1977) и что с помощью поливинилового спирта вообще получаются быстро разлагающиеся твердые таблетки (W.Rietschel. Die Tablette, 104, Аулендорф, 1968).

Отчасти значительная изменчивость клинической картины болезни Паркинсона требует ощутимой, индивидуально устанавливаемой медикаментозной терапии.

С одной стороны в распоряжении терапевта должны находиться лекарственные формы, которые за счет полного и немедленного высвобождения лекарственных веществ леводопа и карбидопа в течение одного дня могут компенсировать появившиеся дефициты трансмиттеров, и, таким образом, может достигаться быстрое улучшение общего состояния пациентов.

С другой стороны однако, в случае немалого числа пациентов, а также вследствие непрерывного освобождения биологически активного вещества длительное по времени лечение встречается с нежелательными и неприятными последствиями вследствие высоких уровней леводопа в плазме, сильно ухудшающими самочувствие побочными действиями.

В качестве ближайшего уровня техники можно рассматривать Европатент EP-B-0253490, в котором описаны признаки: леводопа, карбидопа, полимера, а также медленное, долго продолжающееся выделение.

Отличие лекарственной формы, указанной в изобретении, в сравнении с известными лекарственными формами заявитель усматривает не только в вещественном составе, но и одновременно в достигаемом данной лекарственной формой характере высвобождения лекарственных веществ ("... регулируемое по желанию высвобождение лекарственных веществ в фазе начального напуска . . .") (начальная доза). Для демонстрации этого эффекта на чертеже представлены графики. Так, на чертеже воспроизводятся в графической форме результаты примеров 6-8 и 11-12, а в табл. 2 - леводопа.

В основу изобретения положена задача разработки перорально вводимой лекарственной формы, а также способа ее приготовления, согласно которому из леводопа и карбидопа можно приготовлять таблетки и капсулы, из них лекарственные вещества высвобождаются направленно за период времени выделения примерно 30 - 45 мин и в течение дальнейшего желательного периода полностью и равномерно, однако незначительно замедленно.

Согласно изобретению эта задача решается тем, что смешивают 100 - 250 мас. ч. леводопа, 10 - 25 мас.ч. карбидопа и вспомогательные вещества 10 - 200%, представляющие собой смесь полимеров, состоящую из поливиниловых спиртов различных степеней омыления или полностью омыленного поливинилового спирта с отличным от нуля остаточным содержанием ацетила, или частично омыленного поливинилового спирта, считая на количество лекарственных веществ.

К этой смеси лекарственных веществ с полимерами добавляются обычные галеновые вспомогательные вещества в количестве, которое позволяет приготовлять, смотря по обстоятельствам, само по себе известным образом лекарственную форму, так, например, путем прямого таблетирования, таблетирования после гранулирования с помощью пригодного связующего или путем заполнения в твердые желатиновые капсулы.

В качестве поливиниловых спиртов применяют предпочтительно продажные продукты, K-значения которых (Fikentscher, CeLLuLose-Cheme, 13 (1932), 58) для полностью омыленных поливиниловых спиртов находятся в пределах 40 - 59, а для частично омыленных поливиниловых спиртов составляют 50 - 59. Особенно пригодны полностью омыленные поливиниловые спирты с 0 - 3% винилацетата, средней молекулярной массой 60000 - 80000, общей поверхностью 0,1 - 0,18 м²/г, и частично омыленные поливиниловые спирты с 10 - 18% винилацетата, средней молекулярной массой 80000, общей поверхностью 0,5 - 0,69 м²/г и удельным объемом пор 0,2 - 0,36 см³/г.

Неожиданно было найдено, что предлагаемая согласно изобретению смесь вспомогательных и лекарственных веществ и благодаря этому возможная простая в фармацевтической технологии переработка приводят к решению поставленной задачи.

Далее неожиданно было найдено, что благодаря предлагаемому в изобретении способу получают лекарственные формулировки леводопа с карбидопом в комбинациях с поливиниловыми спиртами с различными остаточными содержаниями ацетата, которые быстро и полностью высвобождают лекарственные вещества, однако высвобождение из них лекарственных веществ в фазе выделения можно варьировать, соответственно регулировать по потребности.

Предлагаемый согласно изобретению способ приводит к лекарственной форме, которая высвобождает оба лекарственных вещества быстро и в течение определенного периода времени в определенных соотношениях и таким образом обеспечивает оптимальную биодоступность периферического ингибитора допадекарбоксилазы карбидопа и предшественника допамина леводопа.

Для различных групп пациентов благодаря этому можно приготовлять с минимальной затратой лекарственные формы, смотря по обстоятельствам, с оптимальным высвобождением лекарственных веществ.

С помощью описанной лекарственной формы, таким образом, соответственно клинической картине, можно удовлетворять требованию введения леводопа, карбидопа - лекарственных форм с немедленным и полным соответственно первоначально замедленным высвобождением лекарственных веществ.

Примеры 1 - 12. Леводоп смешивают с карбоксидопом; с полностью омыленным поливиниловым спиртом с содержанием винилацетата 2,5%, средней молекулярной массой 70000, общей поверхностью 0,14 м²/г и к-значением, равным 55, в дальнейшем обозначаемым как ПВС-1; с частично омыленным поливиниловым спиртом с содержанием винилацетата 15%, средней молекулярной массой 80000, общей поверхностью 0,57 м²/г, удельным объемом пор 0,3 см³/г и средним к-значением, равным 55, в дальнейшем обозначаемым как ПВС-2; и со стеаратом магния и с помощью усилия прессования 10 - 50 kH прямо прессуют в таблетки.

Исследованные рецептуры таблеток приведены в табл. 1, in vitro высвобождение лекарственных веществ - в табл. 2.

Пример 13. Смешивают 250 г леводопа; 25 г карбидопа; 25 г полностью омыленного поливинилового спирта с содержанием винилацетата 3%, средней молекулярной массой 60000, общей поверхностью 0,104 м²/г и к-значением, равным 45; 100 г целлюлозного порошка с гранулометрическим составом <0,16 мм>/ = 65% и <0,05 мм = 10 - 30%; и 5 г стеарата магния, вместе со 100 мл 2%-ного раствора желатины гранулируют в грануляторе с псевдоожиженным слоем при 60^oC и высушивают вплоть до остаточного содержания воды 3-4%. Гранулят путем последующего просеивания доводят до максимального размера зерен 1,2 мм и прессуют в таблетки с необходимой массой 407 мг при условии прессования 10 - 50 kH. Высвобождение лекарственных веществ in vitro - в табл. 2.

Пример 14. Смешивают 250 г леводопа; 25 г карбидопа; 94 г целлюлозного порошка с гранулометрическим составом <0,16мм>/ = 65% и <0,05 мм = 10 - 30%; 3 г диоксида кремния и 51 г ПВС-1 в грануляторе с псевдоожиженным слоем, опрыскивают с помощью 10 мл 20%-ного водного раствора лимонной кислоты и вместе со 150 мл 5%-ного водного раствора ПВС-1 гранулируют и одновременно высушивают при температуре 60^oC вплоть до остаточного содержания воды 3-4%.

Гранулят доводят путем просеивания до максимального размера зерен 1,2 мм, смешивают с 30 г талька, 5 г стеарата магния в течение 15 мин и при условии прессования 10 - 50 kH прессуют в таблетки с необходимой массой 440 мг. Высвобождение лекарственных веществ in vitro - в табл. 2.

Пример 15. Смешивают 100 г леводопа; 25 г карбидопа; 16 г ПВС-1; 5 г ПВС-2 и 3 г диоксида кремния в грануляторе с псевдоожиженным слоем, опрыскивают с помощью 10 мл 20%-ного раствора лимонной кислоты и вместе с 75 мл 10%-ного водного раствора ПВС-1 гранулируют и одновременно высушивают при температуре 60^oC вплоть до остаточного содержания воды 3-4%.

Гранулят путем просеивания доводят до максимального размера зерен 1,00 мм, смешивают с 90 г целлюлозного порошка с гранулометрическим составом <0,16 мм>/ = 65% и <0,05 мм = 10 - 30%; с 10 г талька и 2 г стеарата магния в течение 15 мин и, смотря по обстоятельствам, по 260 мг заполняют твердые желатиновые капсулы. Высвобождение лекарственных веществ in vitro - в табл. 2.

В случае примеров 7, 11 и 12 освобождение лекарственных веществ испытывали свыше 60 мин (табл. 3).

Использование: в области медицины и касается перорально вводимой лекарственной формы для лечения состояний, связанных с дефицитом допамина. Сущность изобретения: перорально вводимая лекарственная форма содержит комбинацию лекарственных веществ леводола и карбидола в определенных сотношениях; описан способ получения перорально вводимой лекарственной формы. Изобретение обеспечивает биодоступность веществ с высвобождением лекарственных веществ в течение определенного времени. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

1. Перорально вводимая лекарственная форма для лечения состояний, связанных с дефицитом допамина, содержащая лекарственные вещества леводоп и карбидоп и вспомогательные вещества с регулируемым по желанию высвобождением лекарственного вещества в фазе начального нанесения, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит смесь, состоящую из 100 - 250 мас.ч. леводопа, 10 - 25 мас.ч. карбидопа, и вспомогательные вещества 10 - 200%, представляющие собой смесь полимеров, состоящую из поливиниловых спиртов различных степеней омыления, или полностью омыленного поливинилового спирта с отличным от нуля остаточным содержанием ацетила, или частично омыленного поливинилового спирта, считая на количество лекарственных веществ. 2. Форма по п.1, отличающаяся тем, что смесь полимеров состоит из полностью омыленных и частично омыленных поливиниловых спиртов. 3. Форма по п.2, отличающаяся тем, что смесь полимеров состоит из одного полностью омыленного и одного частично омыленного поливиниловых спиртов. 4. Форма по п.1, отличающаяся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт с отличным от нуля остаточным содержанием ацетила имеет остаточное содержание ацетила до 3%, среднюю мол.м. 60000 - 80000 и общую поверхность 0,1 - 0,18 м²/г. 5. Форма по п.1, отличающаяся тем, что частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетила 10 - 18%, среднюю мол.м. 80000, общую поверхность 0,5 - 0,69 м²/г, удельный объем пор 0,2 - 0,36 см³/г. 6. Форма по п.3, отличающаяся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетила до 3%, среднюю мол.м. 60000 - 70000, а также общую поверхность 0,1 - 0,18 м²/г и частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетила 10 - 18%, среднюю мол.м. 80000, общую поверхность 0,5 - 0,69 м²/г, а также удельный объем пор 0,2 - 0,36 см³/г. 7. Способ получения перорально вводимой лекарственной формы для лечения состояний, связанных с дефицитом допамина, включающий смешение леводопа, карбидопа и вспомогательных веществ с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, отличающийся тем, что смешивают составные части следующим образом: 100 - 250 мас. ч. леводопа, 10 - 25 мас.ч. карбидопа и 10 - 20% вспомогательных веществ, считая на количество лекарственных веществ, смеси полимеров, состоящей из поливиниловых спиртов различных степеней омыления, или полностью омыленного поливинилового спирта с отличным от нуля остаточным содержанием ацетила, или частично омыленного поливинилового спирта, и эту смесь известным способом перерабатывают дальше с подходящим количеством обычных галеновых вспомогательных веществ. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что смесь полимеров составлена из полностью омыленных и частично омыленных поливиниловых спиртов. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что смесь полимеров составлена из одного полностью омыленного и одного частично омыленного поливиниловых спиртов. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт с отличным от нуля остаточным содержанием ацетила имеет остаточное содержание до 3%, среднюю мол.м. 60000 - 80000 и общую поверхность 0,1 - 0,18 м²/г. 11. Способ по п.7, отличающийся тем, что частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетила 10 - 18%, среднюю мол.м. 80000, общую поверхность 0,5 - 0,69 м²/г и удельный объем пор 0,2 - 0,36 см³/г. 12. Способ по п.9, отличающийся тем, что полностью омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетила до 3%, среднюю мол.м. 60000 - 80000, а также общую поверхность 0,1 - 0,18 м² г и частично омыленный поливиниловый спирт имеет остаточное содержание ацетила 10 - 18%, среднюю мол. м. 80000, общую поверхность 0,5 - 0,69 м²/г, а также удельный объем пор 0,2 - 0,36 см³/г.