МАТРИЧНАЯ ТАБЛЕТКА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ НЕРАМЕКСАНА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/13 A61K9/22 A61K9/30 A61P25/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам, в особенности к лекарственным формам с модифицированным высвобождением, подходящим для перорального введения. В другом аспекте изобретение относится к новым применениям активного соединения нерамексана и к терапевтическим способам, связанным с такими применениями.

Уровень техники изобретения

Нерамексан, также известный как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, является членом класса перорально активных 1-аминоциклогексанов и, как было обнаружено, применим при терапии различных заболеваний, в особенности некоторых неврологических заболеваний, включающих в себя болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. Соединение и его производные подробно описаны в патенте США №6034134 и 6071966, содержание этих патентов тем самым введено здесь посредством ссылки. Полагают, что терапевтическое действие нерамексана связано с ингибированием действий избыточного глутамата у рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) нервных клеток, по этой причине соединение также классифицируют как антагонист NMDA или антагонист рецептора NMDA. Более конкретно, нерамексан, по-видимому, обладает аффинностью от низкой до умеренной, в связи с этим,, полагают, что неконкурентный антагонист рецептора NMDA селективно блокирует вызывающие токсичность действия, ассоциированные с аномальной трансмиссией глутамата, который является нейротрансмиттером, осуществляющим интегральную роль в невральных проводящих путях, связанных с обучением и памятью, и который, как полагают, играет роль в болезни Альцгеймера.

Нерамексан, по-видимому, проявляет терапевтическое действие после перорального введения. В клинических испытаниях его можно вводить перорально в форме лекарственных форм с немедленным высвобождением. Обычно нерамексан вводят, по меньшей мере, два раза в день во время продолжительной терапии для того, чтобы поддерживать терапевтически эффективные концентрации в плазме.

Твердые пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением допускают возможность модифицированного высвобождения активного ингредиента в течение продолжительного периода времени в усиленном режиме, чтобы поддерживать терапевтически эффективные уровни в плазме в течение одинаковых продолжительных интервалов времени и/или чтобы модифицировать другие фармакокинетические свойства активного ингредиента. Твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением обеспечивают возможность высвобождения наибольшей части или всего активного ингредиента в течение короткого периода времени, такого как 60 минут или менее, обеспечивают возможность быстрой абсорбции лекарственного средства. Многофазный профиль высвобождения (т.е. композиция, включающая, по меньшей мере, одну композицию с немедленным высвобождением и, по меньшей мере, одну композицию с модифицированным высвобождением) можно применять для достижения одной или нескольких комбинаций скоростей высвобождения, чтобы достигать более специфических терапевтических целевых функций, так, чтобы часть лекарственного средства высвобождалась немедленно, с последующим продолжительным высвобождением. Однако модулирование скорости высвобождения активного ингредиента, безусловно, не обеспечивает того, что эффективные длительные уровни концентраций в крови будут согласованно достижимы или что фармакологическое действие будет основано исключительно на высвобождении лекарственного средства.

Обнаружено, что низкая частота введения, такая как однократная суточная доза, требуется для случаев наиболее длительного лекарственного лечения. Во многих исследованиях обнаружена отрицательная корреляция между двумя параметрами, отношением к лечению исследуемого пациента и частотой дозирования. Полагают также, что в особенности те пациенты, которые страдали деменцией, могут обнаруживать затруднение при соблюдении терапевтического режима, требующего нескольких доз каждый день.

Обычный способ модифицированного высвобождения антагонистов рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) описан в патенте США №6194000. Этот способ также включает в себя получение мгновенно высвобождаемого компонента и компонента с модифицированным высвобождением для получения конечного препарата. В патенте описан шарик (а не гранула), состоящий из ядра с покрытием, причем покрытием является любое подходящее покрытие с применением систем на основе органического растворителя. Однако не все антагонисты NMDA действуют таким образом, и в этом патенте конкретно не описаны композиции, содержащие нерамексан.

В настоящее время используют режим дозирования нерамексана два раза в день с применением таблеток с немедленным высвобождением. Это может быть нежелательно, потому что отношение к лечению у пациента снижается, поскольку увеличивается частота приема лекарственного средства. Кроме того, введение таблетки с немедленным высвобождением может привести к увеличению частоты неблагоприятных случаев вследствие более высокой скорости абсорбции. Для лечения боли очень важно поддерживать ослабление боли без дополнительного дискомфорта. Следовательно, имеется существующая и постоянная необходимость для приема один раз в день препарата с модифицированным высвобождением, содержащего нерамексан или фармацевтически приемлемую соль нерамексана с гарантированной более медленной абсорбцией в течение заданного периода времени.

Несмотря на то что имеется необходимость для лекарственных форм с модифицированным высвобождением, подходящих для введения нерамексана, который, по-видимому, является полезным при лечении некоторых пациентов с болезнью Альцгеймера, такие лекарственные формы не описаны или безуспешно разрабатываются. Требуется разработка лекарственной формы с модифицированным высвобождением для нерамексана вследствие высокой растворимости молекулы в водной среде в широкой области рН. В особенности, имеется необходимость для лекарственных форм с модифицированным высвобождением нерамексана, которые являются подходящими для применения один раз в день и которые хорошо переносятся. Кроме того, имеется необходимость для лекарственных форм с модифицированным высвобождением нерамексана, которые являются устойчивыми и растворимость которых не зависит от состояния пищеварения или транзита лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт.

Эти и другие требования учитываются настоящим изобретением, которое раскрывается в последующем описании, примерах и формуле изобретения.

Сущность изобретения

В первом аспекте изобретение предлагает лекарственные формы для перорального введения нерамексана, нового антагониста NMDA, который, как было обнаружено, полезен для лечения болезни Альцгеймера (включающей слабую, умеренную или тяжелую деменцию при болезни Альцгеймера) и других нарушений. Лекарственные формы имеют характеристики модифицированного высвобождения и являются пригодными для длительного терапевтического режима дозирования. Высокие пики концентрации в плазме не допускаются.

Медленное высвобождение активного ингредиента в течение длительного периода времени приводит к низким пиковым концентрациям в начале дозирования, а также в стационарном состоянии и к более медленной абсорбции. Более медленной абсорбции достигают, когда скорость растворения становится более медленной, чем абсорбция, и таким образом растворение задает скорость осуществления стадии. Замедление абсорбции, как можно ожидать, улучшит переносимость активного ингредиента.

Следующим вариантом осуществления являются разработанные лекарственные формы в виде таблеток, включающих в себя активный ингредиент, диспергированный в матрице, образованной, по меньшей мере, одним эксципиентом, регулирующим высвобождение, и необязательно, один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Лекарственные формы демонстрируют время растворения по меньшей мере приблизительно 1 час для части дозы от 10 до 70 мас.% включенного в него активного соединения.

Кроме того, изобретение предлагает пероральную лекарственную форму с модифицированным высвобождением, включающую в себя терапевтически эффективное количество активного соединения, которое является весьма растворимым в водной среде, выбранного из нерамексана и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств и производных, и, по меньшей мере, один эксципиент, регулирующий высвобождение, где содержание эксципиента выбрано для достижения in vitro профиля высвобождения активного соединения, характеризующегося временем растворения, по меньшей мере, приблизительно 1 час для части 50 мас.% количества активного соединения.

Согласно с другим аспектом изобретение предлагает пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана, которые включают в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент и где регулирующий высвобождение эксципиент выбран для достижения in vitro профиля растворения лекарственного средства, который, по существу, является независимым от рН среды для растворения.

В следующем аспекте предложены пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана в форме прессованных таблеток. Таблетки включают в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, который выбран для достижения профиля растворения лекарственного средства, который, по существу, не зависит от твердости таблетки.

В следующем аспекте предложены лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана в форме прессованных таблеток. Таблетки включают в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, который выбран для достижения профиля растворения лекарственного средства, который, по существу, является независимым во всей широкой области перемешивания среды для растворения.

В следующем аспекте предложены пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана, которые демонстрируют низкий индекс флуктуации концентрации нерамексана в плазме в стационарном состоянии после введения один раз в день. Конкретно, индекс флуктуации составляет приблизительно 0,4 или менее.

Кроме того, предложены применения нерамексана и способы лечения, включающие в себя введение два раза в день или один раз в день лекарственных форм изобретения. Способы можно применять для терапии легкой, средней или тяжелой формы деменции при болезни Альцгеймера или невропатической боли. Затем способы можно применять для терапии диабетической невропатической боли, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, нарушений аппетита, ожирения, нарушений, вследствие компульсивного переедания, аутизма, синдрома дефицита внимания, синдрома нарушения внимания и гиперактивности, биполярного нарушения, шума в ушах, микоза или псориаза.

Кроме того, способы можно применять для терапии состояний, связанных с ухудшением познавательной способности, таких как деменция, нейродегенеративная деменция, слабая, умеренная или тяжелая деменция при болезни Альцгеймера, деменция при болезни Паркинсона, деменция при СПИД, шизофрения, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром Корсакова, деменция, связанная с сосудами головного мозга, лобно-височная деменция, аутизм, кортикобазальная дегенерация, включающая деменцию при кортикобазальной дегенерации, болезнь тельца Леви, слабого ухудшения познавательной способности, деменции вследствие воспаления или инфекции, рассеянного склероза или амиотрофического бокового склероза.

Следующие аспекты изобретения станут очевидными на основании следующего подробного описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Изобретение предлагает пероральную лекарственную форму с модифицированным высвобождением, включающую в себя терапевтически эффективное количество активного соединения хорошо растворимого в водной среде и, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент. Активное соединение выбрано из нерамексана и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств и производных. Содержание регулирующего скорость высвобождения эксципиента выбрано для достижения in vitro профиля высвобождения лекарственного средства, который характеризуется временем растворения по меньшей мере приблизительно 1 час для части от 10 до 70 мас.%, как, например, 50 мас.% количества активного соединения, присутствующего в лекарственной форме.

Нерамексан можно применять согласно изобретению в форме любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств и производных, любые ссылки на нерамексан в этом описании должны быть понятны, так как также относятся к таким солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам и производным.

В одном варианте осуществления изобретения нерамексан введен в лекарственную форму изобретения в форме одной из его солей, причем такие соли обычно обладают значительной растворимостью в воде.

Потенциально подходящие соли нерамексана включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, кислотно-аддитивные соли, такие как соли, образованные с хлористоводородной, метилсульфоновой, бромистоводородной, иодистоводородной, перхлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислотой.

Терапевтически эффективную дозу нерамексана определяют, принимая во внимание такие факторы, как конкретное состояние, которое подвергают лечению, массу пациента, состояние пациента, режим дозирования и т.д. Обычно полагают, что кумулятивная пероральная суточная доза приблизительно от 5 до 150 мг, например приблизительно от 5 мг до 120 мг или приблизительно от 5 мг до 100 мг, нерамексана или соли нерамексана, такой как нерамексан мезилат, является терапевтически эффективной для лечения, по меньшей мере, некоторых из состояний, для которых нерамексан, по-видимому, является полезным. Далее предпочтительной является кумулятивная пероральная суточная доза приблизительно от 10 мг до 90 мг нерамексана или соли нерамексана, такой как нерамексан мезилат.

Кроме того, кумулятивная суточная доза приблизительно от 5 мг до 50 мг, такая как 5 мг, 6,25 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 20 мг, 22,5 мг, 25 мг, 27,5 мг, 30 мг, 32,5 мг, 35 мг, 37,5 мг, 40 мг, 42,5 мг, 45 мг, 47,5 мг и 50 мг, нерамексан мезилата или эквимолярного количества нерамексана, другой его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, такого как нерамексан гидрохлорид, является терапевтически эффективной и одновременно не допускает чрезмерных побочных действий. Кроме того, также можно применять кумулятивную суточную дозу приблизительно от 5 мг до 40 мг или приблизительно от 10 мг до 30 мг нерамексан мезилата или эквимолярного количества нерамексана, другой его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного. Указанные количества и интервалы активного соединения применяют при лечении или облегчении состояний, включающих в себя ухудшение познавательной способности и следующих состояний, связанных с ухудшением познавательной способности (например, деменцию; нейродегенеративную деменцию; слабую, умеренную или тяжелую деменцию при болезни Альцгеймера, деменцию при болезни Паркинсона; шизофрению, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности; синдром Корсакова; деменцию, связанную с сосудами головного мозга; лобно-височную деменцию; аутизм, кортикобазальную дегенерацию, включающую деменцию при кортикобазальной дегенерации, болезнь тельца Леви, слабое ухудшение познавательной способности, деменцию вследствие воспаления или инфекции, рассеянный склероз или амиотрофический боковой склероз). Если пероральные твердые лекарственные формы с модифицированным высвобождением предназначены для введения два раза в день, то данные количества активного ингредиента можно уменьшить вдвое. Более низкая или более высокая доза также может быть целесообразной и терапевтически эффективной при лечении других состояний.

Применяемая здесь лекарственная форма с модифицированным высвобождением является лекарственной формой, из которой введенное активное соединение медленно высвобождается в течение периода времени, который является, по существу, более продолжительным, чем приблизительно 15 минут и короче, чем 24 часа, и обычно, в течение периода, по меньшей мере, приблизительно от 4 до 12 часов, как определили согласно установившимся и общепринятым методам, например, тестированием растворения in vitro U.S.Pharmacopeia, USP 28 или European Pharmacopeia, EP 5, с применением типичных буферов с интервалами рН от 1,0 до 7,2 в качестве среды для растворения. Это определение не зависит от формы профиля высвобождения, т.е. не зависит от того, являются ли зависимости кинетики от времени прямолинейными, нелинейными, согласно первому порядку, второму порядку или корню квадратному, сигмообразными и т.д. Соответственно, должно быть понятно, что модифицированное высвобождение включает в себя отсроченное высвобождение, длительное высвобождение, непрерывное высвобождение, медленное высвобождение и подобные выражения для аналогичных характеристик высвобождения лекарственного средства.

В одном варианте осуществления лекарственной формой изобретения является композиция, которая высвобождает нерамексан нелинейным образом в течение периода, по меньшей мере, приблизительно 6 часов со скоростью высвобождения, которая уменьшается в течение времени. В другом варианте осуществления нерамексан высвобождается по существу линейно (линейным образом) в течение, по меньшей мере, 6 часов. Время растворения 50 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения обычно составляет, по меньшей мере, 1 час и может быть, по меньшей мере, 1,5 часа.

В другом варианте осуществления время растворения 40 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения обычно составляет, по меньшей мере, 1 час и может быть, по меньшей мере, 1,5 часа.

В другом варианте осуществления время растворения 60 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения обычно составляет, по меньшей мере, 1 час и может быть, по меньшей мере, 1,5 часа.

В другом варианте осуществления время растворения от 10 до 70 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения составляет приблизительно от 1 до 8 часов.

В следующем варианте осуществления высвобождение является нелинейным и время растворения для 50 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения составляет от 1 до 5 часов или приблизительно от 1 до 4 часов, или приблизительно от 1,5 до 3 часов. В противоположность этому, если профиль высвобождения является по существу линейным, то время растворения для 50 мас.% дозы составляет приблизительно, по меньшей мере, 2 часа или приблизительно, по меньшей мере, 3 часа, как, например, приблизительно от 4 часов до 8 часов.

В одном варианте осуществления изобретения профиль высвобождения in vitro активного соединения характеризуется временем растворения в интервале приблизительно от 1 часа до 3 часов для части 50 мас.% количества активного соединения.

Нелинейный профиль высвобождения, который является подходящим для дозирования два раза в день и в особенности один раз в день, дополнительно характеризуется временем растворения 4 часа для части дозы в интервале приблизительно от 50 мас.% до 95 мас.% количества активного соединения.

В другом варианте осуществления часть дозы, высвобождаемая через 4 часа, изменяется в пределах приблизительно от 65 мас.% до 95 мас.%. В другом варианте осуществления часть дозы, высвобождаемая через 4 часа, изменяется в пределах от приблизительно 55 мас.% до 85 мас.%. В альтернативном случае, часть дозы, высвобождаемая через 4 часа, изменяется в пределах от приблизительно 70 мас.% до 85 мас.%. Обнаружено, что такой характер высвобождения применяют для достижения и поддержания терапевтических концентраций нерамексана в плазме в стационарном состоянии даже при однократном суточном введении.

В другом варианте осуществления часть дозы в интервале от приблизительно 75 мас.% до 95 мас.% высвобождается через время растворения 6 часов, как, например, приблизительно от 80 мас.% до 90 мас.%.

Обнаружено, что лекарственные формы с модифицированным высвобождением, которые демонстрируют профиль высвобождения лекарственного средства, как описано выше, являются в особенности подходящими для непрерывной терапии нерамексаном, как, например, непрерывной терапии пациентов, страдающих от состояний и нарушений, выбранных из слабой, средней или тяжелой деменции при болезни Альцгеймера и невропатической боли. Кроме того, такие состояния, как диабетическая невропатическая боль, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, синдром раздраженного кишечника, нарушения аппетита, ожирение, нарушения, вследствие компульсивного переедания, аутизм, биполярное нарушение, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шум в ушах, микоз и псориаз, можно лечить лекарственными формами с модифицированным высвобождением, которые демонстрируют профили высвобождения лекарственного средства, как описано выше по тексту.

Лекарственные формы в особенности применимы для терапевтического режима дозирования, включающего в себя длительное введение два раза в день или один раз в день.

В том виде, как применяют здесь, длительную терапию понимают как период регулярного лечения на протяжении интервала времени, по меньшей мере, 2 недели и часто в течение, по меньшей мере, приблизительно одного месяца. Лекарственная форма изобретения также является подходящей для длительной терапии на протяжении нескольких месяцев или даже лет, поскольку предоставляет активный компонент, нерамексан пациенту, хорошо переносимым образом, создавая терапевтически эффективные уровни в плазме в стационарном состоянии, только с умеренной флуктуацией.

Режимы дозирования два раза в день и один раз в день, в том виде, как понимают здесь, включают в себя повторяемое введение активного соединения приблизительно через регулярные интервалы времени. Обычно время введения (день ото дня) не отличается более чем на несколько часов. Конкретно, в случае режима дозирования один раз в день относительно ровных профилей в плазме с умеренными флуктуациями достигают только, если ежедневное время введения сходное, например всегда утром или всегда вечером, и не изменяется (предыдущий день от последующего) более чем 3 или 4 часа.

В том виде, как применяют здесь, стационарное состояние означает, что регулярного режима дозирования придерживаются в течение достаточно длинного периода времени такого, чтобы средняя концентрация в плазме активного соединения после введения была аналогична средней концентрации в плазме после предыдущего введения. Аналогично этому концентрации в плазме в области пика и впадины аналогичны соответствующим концентрациям после предыдущего дозирования.

Время достижения стационарного состояния главным образом зависит от периода полувыведения активного компонента. Через 4 периода полувыведения повторная доза в аналогичных интервалах времени обычно приводит к средним концентрациям в плазме, которые составляют приблизительно 93-94% средних концентраций в плазме в стационарном состоянии. Зная существенные биологические отличия даже в организме аналогичных индивидуумов, можно полагать, что через 4-5 периодов полувыведения концентрации в плазме являются практически такими же, как концентрации в плазме в стационарном состоянии.

Применение лекарственной формы изобретения может включать в себя длительную терапию с введением один раз в день. Введение один раз в день композиции с немедленным высвобождением нерамексана приводит к флуктуациям концентрации в плазме, которые могут повышать риск побочных действий вследствие высоких пиковых уровней и/или повышать риск достижения только субтерапевтических концентраций в области впадины. Индекс флуктуации концентраций в плазме, согласно режиму один раз в день с применением общепринятых препаратов, находится в интервале от 0,4 до 0,5, который приблизительно в два раза выше по сравнению с режимом дозирования два раза в день препаратов с немедленным высвобождением.

В том виде, как применяют здесь, индекс флуктуации выражает флуктуацию между концентрацией в области пика и впадины относительно средней концентрации в плазме:

где I_F представляет собой индекс флуктуации, С_ss(max) представляет собой пиковую концентрацию в стационарном состоянии, С_ss(min) представляет собой концентрацию в плазме в области впадины в стационарном состоянии и с_ss(av) обозначает среднюю величину или среднее арифметическое концентрации в плазме в стационарном состоянии. Обычно полагают, что индекс флуктуации более чем приблизительно 0,45 в особенности не применим при непрерывной терапии нерамексаном. Согласно изобретению профиль высвобождения нерамексана из лекарственной формы специально разработан для получения индекса флуктуации не более чем приблизительно 0,45 во время длительной терапии один раз в день в стационарном состоянии, которого достигают осуществлением соответствующих отборов в отношении природы, класса и относительного количества регулирующего высвобождение эксципиента (или эксципиентов) согласно представленным здесь методическим рекомендациям. Обычно индекс флуктуации не бывает более чем приблизительно 0,4 во время длительной терапии один раз в день. В следующих вариантах осуществления индекс флуктуации, достигаемый лекарственной формой изобретения, составляет не более чем приблизительно 0,38 или даже не более чем приблизительно 0,35 при повторном применении того же самого терапевтического режима.

Свойства высвобождения лекарственной формы изобретения можно достигать различными средствами, как, например, несколькими типами конструкций лекарственных форм и методик изготовления. Не рассматривается как критический механизм, посредством которого регулируют высвобождение лекарственного средства. Например, высвобождение лекарственного средства можно регулировать диффузией нерамексана через диффузионный барьер, как, например, через полимерную пленку, диффузией через матрицу, разрушением матрицы, в которую внедрено или в которой диспергировано активное соединение, или комбинацией более чем одного из этих механизмов.

Например, лекарственную форму можно разработать или изготовить как твердую одноразовую лекарственную форму с покрытием, как, например, таблетку с покрытием, где покрытие функционирует как диффузионный барьер и обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного средства. В этом случае покрытие содержит, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, качество и количество которого выбирают для достижения вышеуказанных свойств высвобождения.

В том виде, как применяют здесь, эксципиентом является фармацевтически приемлемый, физиологически неактивный ингредиент лекарственной формы. Эксципиентом, регулирующим высвобождение, является эксципиент, который способен к существенному уменьшению скорости высвобождения активного соединения из лекарственной формы или препарата. Если покрытие таблетки разработано для достижения характеристик модифицированного высвобождения, регулирующим высвобождение эксципиентом в покрытии обычно является нерастворимый в воде полимер. Потенциально подходящими полимерами являются обычно известные специалисту, работающему в области фармацевтических препаратов. Примеры таких полимеров включают в себя альгинаты, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, сополимер сложного эфира метакрилата, полиоксиэтиленоксидные полимеры, зеин, сополимер поливинилацетата и поливинилпирролидона и тому подобное. Полимеры можно предлагать в качестве органических растворов или водных дисперсий и распылять на таблетки с применением общепринятого оборудования для покрытия. Обычно раствор для покрытия или дисперсия также будет содержать пластификатор, как, например, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, диэтилфталат, дибутилфталат, дибутилсебацат, триацетин, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, касторовое масло, моно- и диглицериды и т.д. Примерами дополнительных возможных эксципиентов являются красители, корригенты, подсластители, агенты, придающие непрозрачность, и агенты против адгезии.

Однако согласно типичному варианту осуществления лекарственную форму изобретения разрабатывают как твердую матрицу с модифицированным высвобождением, в которую внедряют или в которой диспергируют активный ингредиент и из которой он медленно высвобождается в течение продолжительного периода времени. В этом случае покрытие с модифицированным высвобождением не требуется и матрица включает в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент.

Обычно матрица быстро не распадается в водных средах при физиологических температурах. Высвобождение активного соединения из матрицы можно регулировать диффузией активного соединения через матрицу, разрушением матрицы или обоими способами.

В одном варианте осуществления матрица разработана для прессованной таблетки. Для того чтобы таблетка матричного типа быстро не распадалась, но влияла на модифицированное высвобождение активного соединения, она включает в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, который предпочтительно выбирают из группы, состоящей из нерастворимых в воде липидов, восков, нерастворимых в воде полимеров и набухающих в воде полимеров. Если в матрице присутствует более чем один эксципиент, регулирующий высвобождение, можно также объединять эксципиенты из различных химических подгрупп.

Регулирующий высвобождение эксципиент или смеси эксципиентов выбирают в количестве, достаточном для достижения указанных выше по тексту характеристих высвобождения. В зависимости от его типа типичное содержание эксципиента в твердой матрице составляет приблизительно от 10 мас.% до 80 мас.%.

Подходящие регулирующие высвобождение нерастворимые в воде полимеры включают в себя, например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, сополимер сложного эфира метакрилата, зеин, поливинилацетат и сополимер поливинилацетата и поливинилпирролидона. Подходящие регулирующие высвобождение липиды и воски включают в себя, например, пчелиный воск, природные или синтетические моно-, ди- и триглицериды среды и жирных кислот с длинной цепью, как, например, гидрированные растительные масла, карнаубский воск, нефтяной парафин, микрокристаллический воск, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты с длинной цепью, сложные эфиры жирных кислот и жирных спиртов, и т.д. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых нерастворимых в воде полимеров, липидов и восков, которые также можно применять в изготовлении матрицы, хорошо известны специалисту, работающему в области технологии лекарственных форм.

В зависимости от гидрофильной (разрушаемой или неразрушаемой) или гидрофобной природы матрицы матрица может быть веществом, которое набухает после контактирования с желудочной жидкостью до размера, который является достаточно большим, чтобы промотировать удерживание в желудке до тех пор, пока субъект находится в состоянии переваривания пищи. Помимо этих матриц, основанных на диффузии, может быть также матрица в разрушаемой форме. Состояние переваривания пищи стимулируется проглатыванием пищи и начинается с быстрого и сильного изменения в характеристике движения в верхней области желудочно-кишечного (GI) тракта. Изменение состоит в уменьшении амплитуды сокращений, которым подвергается желудок, и уменьшении отверстия привратника до частично закрытого состояния. Результатом является процесс разделения, который позволяет жидкостям и маленьким частицам проходить через частично открытый пилорус, тогда как неперевариваемые частицы, которые больше, чем пилорус, задерживаются и удерживаются в желудке. Другими словами, биологические жидкости мигрируют через матрицу и растворяют активный ингредиент, который высвобождается диффузией через матрицу, которая одновременно модулирует скорость высвобождения. Поэтому матрицу с регулируемым высвобождением в этих вариантах осуществления изобретения выбирают такую, которая может набухать до достаточно большого размера, чтобы задерживаться и тем самым удерживаться в желудке, вызывая осуществление пролонгированного высвобождения лекарственного средства в желудке предпочтительнее, чем в кишечнике. Описания пероральных лекарственных форм, набухающих до таких размеров, которые будут пролонгировать время пребывания их в желудке, обнаружены в патентах США №5007790, 5582837 и 5972389, а также и в международных патентных заявках (РСТ) WO 98/55107 и WO 96/26718. Каждый из документов, цитированных в этом разделе, введен здесь в качестве ссылки в полном объеме.

В таком варианте осуществления твердую матрицу разрабатывают как набухаемую в воде, гидрофильную матрицу, включающую в себя регулирующий высвобождение агент, выбранный из группы набухающих в воде полимеров. Подходящими, образующими матрицу полимерами могут быть растворимые или нерастворимые в воде. Подходящие полимеры абсорбируют существенные количества воды после осуществления контактирования с водными средами, что обычно приводит к образованию водного геля. Прочность водного геля зависит от типа и количества полимера и от присутствия других соединений в матрице. Высвобождение лекарственного средства может происходить посредством диффузии активного соединения через водные микропоры или микроканалы внутри трехмерной полимерной сетки геля, а также посредством непрерывного разрушения или дезинтеграции большей части поверхностных слоев геля матрицы.

Обычно образование геля в гидрофильной матрице с модифицированным высвобождением является процессом, который начинается во внешних участках таблетки и медленно продвигается к ядру. Таким образом, полагают, что некоторые зоны или слои могут сосуществовать в такой матрице во время высвобождения лекарственного средства, т.е. негидратированная область ядра, промежуточный слой геля, окружающий область ядра, и разрушаемая наружная область. Однако эти рассуждения следует рассматривать только как теоретическую модель; они не должны быть истолкованы здесь как ограничение объема любого из предметов формулы изобретения.

Среди подходящих набухаемых в воде полимеров, соответствующих изобретению, имеются полимеры целлюлозы и их производные, включающие в себя, но не ограниченные перечисленными, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу и микрокристаллические полисахариды целлюлозы и их производные, полиалкиленоксиды, полиэтиленгликоли, хитозан, альгинат, караген, галактоманнан, трагакант, агар, аравийская камедь (акация), гуаровая смола, ксантановая смола, пектин, карбоксиметиламилопектин, хитозан, сополимеры малеинового ангидрида, полиакрилат, полиметакрилат, сополимер метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(этиленимин), полиуретановые гидрогели, сшитые полиакриловые кислоты и их производные, и смеси любых из этих агентов.

Дополнительными примерами являются сополимеры указанных выше по тексту полимеров, включающие в себя блок-сополимеры и графт-полимеры. Конкретными примерами сополимеров являются PLURONIC и TECTONIC, которые представляют собой блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, доступные от корпорации BASF, Chemicals Div., Wyandotte, Mich., USA. Дополнительными примерами являются графт-сополимеры гидролизованного крахмала и полиакрилонитрила, обычно известные как “Super Slurper” и доступные от Illinois Corn Growers Association, Blumington, III., USA.

Среди вышеуказанных набухаемых в воде полимеров некоторые, как можно полагать, являются неионными полимерами, как, например, неионный простой эфир целлюлозы. Примером такого полимера является гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), также называемая гипромеллозой, которую можно применять одну или в сочетании с другими полимерами.

Неожиданно обнаружили, что гидроксипропилметилцеллюлоза, даже без добавления другого регулирующего высвобождение эксципиента, способна образовывать набухаемую матрицу, из которой высвобождается хорошо растворимая в воде форма нерамексана, как, например, нерамексан мезилат, в течение длительного периода времени. Это противоположно общепринятому предположению, что трудно изготовить матрицы с модифицированным высвобождением по существу с растворимыми в воде активными агентами на основе одного набухаемого в воде полимера такого, как только одной гидроксипропилметилцеллюлозы.

Различные марки гидроксипропилметилцеллюлозы, соответствующие изобретению, включают в себя НРМС 2208, НРМС 2906 и НРМС 2910. Эти марки отличаются степенью замещения как в отношении метильных (или метоксильных), так и гидроксипропильных (или гидроксипропоксильных) групп. В НРМС 2208 в среднем приблизительно 22% (в интервале от 19 до 24%) исходных гидроксильных групп целлюлозы превращаются в метоксильные группы и в среднем приблизительно 8% (в интервале от 7 до 12%) превращаются в гидроксипропоксильные группы. НРМС 2906 включает в себя приблизительно 29% метоксильных групп и приблизительно 6% гидроксипропоксильных групп, и НРМС 2910 включает в себя приблизительно 29% метоксильных групп и приблизительно 10% гидроксипропоксильных групп. Типичной маркой гидроксипропилметилцеллюлозы является НРМС 2208, как, например, коммерчески доступным является такая марка, как Methocel K 100M CR. Эта марка Methocel также характеризуется относительно высокой молекулярной массой, как показано посредством кажущейся вязкости, приблизительно 100000 сантипуаз для водного раствора 2 мас.% при 20°С.

Относительное количество набухаемого в воде полимера, необходимого для достижения требуемых характеристик высвобождения, зависит, кроме того, от типа или марки выбранного полимера, присутствия или отсутствия других эксципиентов, оказывающих влияние на высвобождение лекарственного средства, и от требуемой нагрузки лекарственного средства в матрице. В случае гидроксипропилметилцеллюлозы отношение этого полимера к активному соединению обычно выбирают в интервале приблизительно от 10:1 до 1:10 и может быть приблизительно от 5:1 до 1:5. Если высоковязкий НРМС, такой как Methocel K 100M CR, выбран как главный эксципиент, регулирующий высвобождение, типичное отношение между НРМС и активным соединением составляет приблизительно от 4:1 до 1:4 или приблизительно от 2:1 до 1:2. Например, если матрица разработана для того, чтобы вместить дозу приблизительно 50 мг нерамексан мезилата, содержание Methocel K 100M CR согласно этому варианту осуществления находится в интервале приблизительно от 5 мг до 100 мг или приблизительно от 12,5 мг до 200 мг.

Также было обнаружено, что полезно объединять лекарственное вещество и набухаемый в воде полимер с дополнительным эксцепиентом, выбранным из класса сухих связывающих агентов или вспомогательных средств для прессования, которые также иногда обозначают как вспомогательные средства для изготовления таблеток, наполнители, разбавители или агенты для создания объема. Такие эксципиенты способны увеличивать внутренние силы связывания матрицы после прессования. Обычно они обладают высокой степенью пластической деформируемости. Их влияние на растворение лекарственного средства или высвобождение лекарственного средства может быть относительно небольшим. Примеры подходящих представителей этой категории эксципиента включают в себя безводную лактозу, моногидрат лактозы, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и совместно обрабатываемые смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы (коммерчески доступной, как, например, Cellactose). Типичным сухим связывающим агентом является микрокристаллическая целлюлоза, как, например, коммерчески доступная Avicel PH.

Различные типы микрокристаллической целлюлозы являются подходящими для осуществления изобретения. Марки продуктов, которые являются коммерчески доступными, преимущественно отличаются размером частиц и содержанием влаги и должны быть выбраны в зависимости от способа получения матрицы. Например, обнаружено, что Avicel PH 102 и некоторые другие марки Avicel, в особенности подходящие для получения матричных таблеток непосредственным прессованием.

Содержание сухого агента связывания или вспомогательного средства для прессования в лекарственной форме изобретения выбирают согласно различным критериям препарата, как, например, типа и марки сухого связывающего агента или вспомогательного средства для прессования, типа, марки и количества набухаемого в воде полимера, нагрузки активного соединения, присутствия дополнительных эксципиентов, оказывающих влияние на прессуемость и т.д. Обычно их содержание составляет, по меньшей мере, приблизительно 10 мас.% относительно массы матрицы и часто, по меньшей мере, приблизительно 15 мас.%. В следующих вариантах осуществления содержание составляет приблизительно от 15 мас.% до 60 мас.%, как, например, приблизительно от 15 мас.% до 50 мас.%.

Отношение набухаемого в воде полимера и сухого связывающего агента или вспомогательного средства для прессования в матрице обычно составляет в интервале приблизительно от 6:1 до 1:6, как, например, приблизительно от 5:1 до 1:5 и в конкретных вариантах осуществления приблизительно от 3:1 до 1:3 и приблизительно от 2:1 до 1:2 соответственно. В другом варианте осуществления набухаемым в воде полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза, конкретно Methocel K 100M CR, и сухим связывающим агентом или вспомогательным средством для прессования является микрокристаллическая целлюлоза, и они присутствуют в матрице в отношении приблизительно от 2:1 до 1:2, и общее содержание обоих эксципиентов в матрице приблизительно от 50 мас.% до 85 мас.%, как, например, приблизительно от 60 мас.% до 75 мас.%.

Как указано выше по тексту, имеется вариант осуществления лекарственной формы, которая разработана как прессованная матрица, т.е. прессованная матричная таблетка. Различные способы являются доступными и подходящими для получения таких таблеток, причем типичными методами являются прессование гранул, полученных влажным или сухим гранулированием, и непосредственное прессование смесей порошков в компактную массу. Оба метода хорошо известны специалисту в области техники.

Методы влажного гранулирования включают в себя взвешивание ингредиентов, включающих в себя активное соединение и большинство эксципиентов, плюс жидкий связывающий раствор, смешивание ингредиентов, агломерирование их, проверка их влажности, сушка, проверка сухости, смазывание и прессование полученной смеси в таблетки. Преимущество влажного гранулирования включает в себя улучшение когезивности и прессуемости порошков, полезное распределение частиц по размерам, подходящее для прессования, уменьшение пылевых и аэрозольных загрязнений и предотвращение отделения компонентов.

При сухом гранулировании ингредиенты взвешивают, смешивают и подвергают прессованию, как, например, прессованию валиком, и впоследствии дробят или просеивают. Просеянные гранулы смазывают и прессуют в таблетки. Поскольку жидкий связующий раствор не применяют для агломерации, порошковая смесь, которую гранулируют в сухой форме, должна включать в себя, по меньшей мере, один связывающий агент, как, например, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон или совместно обрабатываемую смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Одним из преимуществ методов сухого гранулирования является то, что они могут быть пригодны для обработки чувствительных веществ, как, например, влаго- и теплочувствительных ингредиентов, так как во время обработки не добавляют воду и не требуется нагревание для сушки гранул.

Непосредственное прессование включает в себя прессование порошковых смесей в таблетки без предварительного гранулирования. Этот способ является потенциально эффективным по цене, так как он позволяет избегать последовательности стадий способа, связанных с получением гранул, и он также является подходящим для обработки чувствительных активных соединений. Присутствие сухого агента связывания или вспомогательного средства для прессования в препарате обычно требуется или желательно для достижения полезной прочности таблетки. Однако непосредственное прессование не всегда может быть возможно. Например, некоторые порошковые смеси не проявляют достаточной текучести продукта при прессовании таблетки или не обладают подходящими для таблетки физическими характеристиками, так что в этих случаях предпочтительным является применение гранулирования.

Обнаружено, что порошковые смеси набухаемого в воде полимера, агента для сухого связывания или вспомогательного вещества для прессования и растворимой в воде соли нерамексана и, не обязательно, дополнительных эксципиентов являются подходящими для непосредственного прессования. Обычно три компонента (т.е. набухаемый в воде полимер, агент для сухого связывания и соль нерамексана) представляют собой, по меньшей мере, приблизительно 75 мас.% порошковой смеси и не обязательные дополнительные эксципиенты представляют собой не более чем приблизительно 25 мас.%. В другом варианте осуществления набухаемый в воде полимер (или смесь набухаемых в воде полимеров), агент для сухого связывания или вспомогательное средство для прессования (или смесь более чем одного члена этого класса) и активное соединение, вместе, представляют собой, по меньшей мере, приблизительно 85 мас.% матричного препарата, как, например, приблизительно от 85 мас.% до 99,9 мас.% или приблизительно от 90 мас.% до 99,5 мас.%. В следующем варианте осуществления они составляют приблизительно от 95 мас.% до 99 мас.% матрицы.

Согласно другому варианту осуществления изобретение включает в себя непосредственное прессование порошковой смеси, включающей в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, как, например, Methocel K 100V CR, микрокристаллическую целлюлозу, как, например, Avicel PH 102 и нерамексан мезилат. Обычно каждый из этих трех компонентов представляет собой приблизительно от 10 мас.% до 50 мас.% порошка, который прессуют для образования матрицы. В другом варианте осуществления отношение нерамексан мезилата к двум другим компонентам вместе составляет приблизительно от 1:1 до 1:5 и более предпочтительно приблизительно от 1:1 до 1:3, как, например, приблизительно 1:2.

Порошковая смесь может включать в себя один или несколько дополнительных эксципиентов. Среди других эксципиентов имеются члены классов смазывающих агентов, как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, минеральное масло, гидрированное растительное масло и полиэтиленгликоль; и агенты для скольжения, как, например, коллоидный диоксид кремния, крахмал, стеарат кальция или магния и тальк.

Смазывающий агент обычно применяют на уровне приблизительно от 0,1 мас.% до 2 мас.% относительно массы матрицы. Репрезентативным смазывающим агентом является стеарат магния, который также обладает некоторыми свойствами агентов скольжения. Если выбирают стеарат магния, интервал применяемого содержания составляет приблизительно от 0,2 мас.% до 1,5 мас.%, в особенности приблизительно от 0,25 мас.% до 1 мас.%.

Подобным образом количество агента для скольжения должно быть выбрано с относительно низким уровнем, как, например, приблизительно ниже 5 мас.%. Среди репрезентативных агентов скольжения имеются коллоидный диоксид кремния и тальк. Если введен один или оба этих агента скольжения, содержание агента скольжения в матрице обычно составляет в интервале приблизительно от 0,25 мас.% до 2,5 мас.% или приблизительно от 0,5 мас.% до 1,5 мас.%.

Неожиданно обнаружено, что такие матричные лекарственные формы проявляют чрезвычайно благоприятные свойства таблеток. Например, обнаружено, что профиль высвобождения активного соединения относительно не зависит от силы сжатия, по меньшей мере, во всем широком интервале практически применяемых сил сжатия. Смеси Methocel K 100M CR, Avicel PH 102, нерамексан мезилата, стеарата магния и коллоидного диоксида кремния таблетируют на стандартном ротационном прессе для таблеток с применением основных сил сжатия в интервале приблизительно от 5 кН до 21 кН. Полученные таблетки по существу различаются по своей прочности на растяжение, приблизительно от 30 Н до 100 Н, причем более высокие силы сжатия приводят к более твердым таблеткам. Однако профили растворения этих таблеток были по существу сходными, даже когда самые твердые таблетки сравнивали с самыми мягкими таблетками с идентичной композицией, указывая на замечательную прочность препарата. Конкретно, обнаружено, что в интервале твердости приблизительно от 40 Н до 80 Н профили растворения по существу не зависят от твердости или сопротивления растяжению таблеток. Сопротивление растяжению может изменяться приблизительно от 30 Н до 500 Н, как, например, приблизительно от 40 Н до 200 Н. Кроме того, сопротивление растяжению покрытых пленкой таблеток может быть свыше 120 Н.

Другой весьма полезной особенностью таблеток изобретения является то, что несмотря на то, что нерамексан мезилат является кислотно-аддитивной солью нерамексама, от которой можно было ожидать рН-зависимого поведения при растворении, указанные выше по тексту матрицы высвобождают активное соединение, относительно независимо от рН среды растворения.

Применяемые здесь термины «относительно независимый» и «по существу независимый» означают, что профили высвобождения in vitro двух таблеток или матриц не различаются более чем приблизительно на 10% введенной дозы в любой момент времени после начальной фазы высвобождения лекарственного средства (от 0 до 1 часа).

Согласно следующему варианту осуществления лекарственная форма настоящего изобретения разработана как прессованная матрица, которую покрывают покрытием, как, например, сахаром или полимерным покрытием, для обеспечения маскировки вкуса активного соединения, которое обычно имеет плохой вкус.

В том виде, как применяют здесь, маскирующее вкус покрытие является покрытием, которое по существу не влияет на профиль высвобождения лекарственного средства из матрицы с модифицированным высвобождением. Другими словами, исключая возможность высвобождения лекарственного средства в начальной фазе, не будет существенного отличия в любое время между высвобождением части дозы из непокрытой матрицы и идентично изготовленной и обработанной матрицы, которая имеет покрытие, маскирующее вкус. С другой стороны, существенное различие понимают как различие на 10% или более дозы активного соединения, введенного в матрицу. Полагают, что наибольшее влияние покрытия, маскирующего вкус, на конфигурацию профиля высвобождения лекарственного средства наблюдается в начальной фазе высвобождения лекарственного средства, как, например, в течение первых 15 или 30 минут, которое не относится ко всем характеристикам лекарственных форм с модифицированным высвобождением.

Обычно, покрытием матрицы является полимерное пленочное покрытие. Композиции пленок, подходящих для маскировки вкуса, широко известны в области, относящейся к фармации, и они могут быть основаны на различных типах полимеров. Обычно, маскирующее вкус покрытие предотвращает непосредственный контакт активного соединения со слюной во время введения и быстро растворяется или распадается после того, как лекарственная форма набухнет.

Подходящие полимеры для таких покрытий включают в себя, например, катионогенные метакрилатные сополимеры, как, например, сополимер диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (DММ-ММА), который не растворяется в водных средах при рН выше 5 (как, например, в слюне), но растворяется в кислотных средах (как, например, в желудочной жидкости). Другие потенциально подходящие полимеры включают в себя гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты, другие, чем DMM-MMA, сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимер этилакрилата и метилметакрилата, поливиниловый спирт, каррагенан и их смеси.

Композиции покрытия могут включать в себя дополнительные эксципиенты для улучшения свойств покрытия или его обрабатываемости, как, например, один или несколько эксципиентов, выбранных из классов пластификаторов, стабилизаторов, красителей, окрашивающих агентов, диспергирующих агентов, поверхностно-активноых веществ, сахаров, наполнителей, антиадгезионных агентов, агентов, модифицирующих проникаемость паров воды и т.д. Коммерчески доступные композиции покрытий часто представляют собой премиксы одного или нескольких пленкообразующих полимеров и, по меньшей мере, одного дополнительного эксципиента. Применяемые коммерческие композиции покрытия включают в себя растворимые в воде марки Sepifilm, как, например, Sepifilm 002, Sepifilm 003, Sepifilm 752, марки Sepifilm LP, включающие в себя Sepifilm LP 770; растворимые в воде марки Kollicoat, как, например, Kollicoat IR и Kollicoat Protect; помимо этого, Opadry, возможно, все марки Instacoat, LustreClear и подобные вещества.

Маскирующее вкус покрытие может иметь другие функции. Например, покрытие потенциально улучшает механическую и даже химическую стабильность матричной таблетки и оно также может улучшить внешний вид таблетки, ее привлекательность для пациента, способность к набуханию и другие свойства.

Покрытия можно наносить на матрицы с применением любого общепринятого метода и устройства, как, например, покрытие с применением кюветы или покрытие с применением флюидизированного слоя. Обычно водную, водно-спиртовую или органическую жидкость, включающую в себя диспергированный или растворенный пленкообразующий полимер(ы) и любые необязательно дополнительные эксципиенты, измельчают и осаждают на заранее сформированные ядра таблеток, которые необязательно являются обеспыленными, при непрерывном потоке теплого воздуха для сушки композиции покрытия на ядрах таблеток.

В соответствии с настоящим изобретением лекарственную форму с модифицированным высвобождением предлагают для введения один раз в день нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли в организм субъекта, человека или животного. Препараты нерамексана данного изобретения являются подходящими для лечения заболеваний ЦНС, включающих в себя, но неограниченных перечисленными, лечение болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции при СПИД, невропатической боли, диабетической невропатической боли, ишемии головного мозга, эпилепсии, глаукомы, печеночной энцефалопатии, рассеянного склероза, нарушения мозгового кровообращения, депрессии, запоздалой дискинезии, амиотрофического бокового склероза, синдрома раздраженного кишечника, расстройства аппетита, расстройства вследствие кумулятивного переедания, аутизма, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного нарушения, шума в ушах, микоза, псориаза, малярии, вируса Борна и гепатита С. Дополнительные патологии, для лечения которых нерамексан является подходящим, описаны в области техники. Особенный интерес представляет собой способность обеспечивать непрерывное облегчение боли. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно предлагает способ терапевтического или профилактического лечения нарушений ЦНС в организме субъекта, человека или животного, причем способ включает в себя введение субъекту лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое после введения млекопитающему для лечения болезненного расстройства, нарушения или состояния является достаточным, чтобы влиять на такое лечение. «Терапевтически эффективное количество» будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы, физического состояния и восприимчивости млекопитающего к лечению. Согласно настоящему изобретению в одном варианте осуществления терапевтически эффективным количеством нерамексана является количество, эффективное для лечения нарушений ЦНС, включающих в себя болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. В другом варианте осуществления терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения невропатической боли или других болевых состояний, как, например, повышенной висцеральной чувствительности. Другие применения включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, лечение деменции и депрессии. Эффективное количество лекарственного средства для фармакологического действия и, следовательно, эффективность таблетки зависят от самого заболевания.

Применяемый здесь термин «лечить» используют здесь для обозначения ослабления или облегчения, по меньшей мере, одного симптома заболевания в организме субъекта, включающего в себя, например, боль, болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию или болезнь Паркинсона. Термин «лечить» может обозначать ослабление или облегчение интенсивности и/или продолжительности проявления заболевания, претерпеваемого субъектом в ответ на данный стимул (например, давление, повреждение ткани, низкая температура и т.д.). Например, в отношении деменции термин «лечить» может означать ослабление или облегчение симптомов ухудшения познавательной способности (как, например, ухудшение памяти и/или ориентации) или ухудшение глобального функционирования (активности повседневной жизни, ADL) и/или замедление или реверсию прогрессирующего ухудшения ADL или ухудшения познавательной способности. В значении настоящего изобретения термин «лечить» также означает также задержку, замедление начала (т.е. периода перед клиническим проявлением заболевания) и/или уменьшение риска развития или прогрессирование заболевания. Термин «защищать» применяют здесь для обозначения предупреждения, замедления или лечения, или все, как целесообразно, проявления или продолжительности или обострения заболевания у субъекта. В значении настоящего изобретения деменция связана с нарушением ЦНС, включающим в себя без ограничения нейродегенеративные заболевания, как, например, болезнь Альцгеймера (AD), синдром Дауна и деменцию, связанную с сосудами головного мозга (VaD).

Изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами, которые, однако, не должны интерпретироваться как ограничение объема изобретения.

Примеры

Пример 1: Получение матричных таблеток с модифицированным высвобождением нерамексана

Матричные таблетки, включающие в себя приблизительно 25 мг, или 50 мг, или 75 мг, или 100 мг нерамексан мезилата, получают следующим образом. Соответствующие количества нерамексан мезилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС, здесь: Methocel K 100M CR), микрокристаллической целлюлозы (МСС, здесь: Avicel PH 102), стеарата магния и коллоидного диоксида кремния (SiO₂, здесь: Aerosil 200) взвешивают и смешивают с применением смесителя свободного падения (гравитационного)(Bohle PTM 200). В альтернативном случае подходящие количества нерамексан мезилата, гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и коллоидного диоксида кремния просеивают перед смешиванием с применением смесителя свободного падения. Подходящие количества для каждой партии таблеток рассчитывают согласно целевым содержаниям на единицу дозы как дано в Таблице 1. Оптическая характеристика порошковых смесей не показывает недостаточную гомогенность подобную чешуйкам, кускам или тенденций к разделению. Все смеси показывают полезные свойства для деформации порошка и свободно перемещаются. Объемная и дискретная плотности всех смесей незначительно различаются.

Таблица 1 Ингредиент Препарат А
[мг/таблетка] Препарат В
[мг/таблетка] Препарат С
[мг/таблетка] Препарат D [мг/таблетка] Нерамексан мезилат 50,0 50,0 50,0 50,0 НРМС 25,0 50,0 75,0 200 МСС 72,75 47,75 22,75 45,50 SiO ₂ 1,5 1,5 1,5 3,0 Стеарат магния 0,75 0,75 0,75 1,50 Суммарное количество 150,0 150,0 150,0 300,0 Ингредиент Препарат Е
[мг/таблетка] Препарат F
[мг/таблетка] Препарат G
[мг/таблетка] Препарат H [мг/таблетка] Нерамексан мезилат 25,0 25,0 75,0 100,0 НРМС 50,0 125,0 300,0 400 МСС 48,125 47,0 68,25 91,0 SiO ₂ 1,25 2,0 4,5 6,0 Стеарат магния 0,625 1,0 2,25 3,0 Суммарное количество 125,0 мг 200,0 мг 450,0 мг 600,0 мг

Порошки раздельно прессовали в двояковыпуклые матричные таблетки с использованием общепринятого ротационного пресса для таблеток с применением основного усилия сжатия приблизительно от 10 до 20 кН. Например, обнаружено, что после получения среднее содержание нерамексан мезилата для препаратов 50 мг составляет от 47,5 до 52,5 мг/таблетка, как, например, от 50 до 52 мг/таблетка, для всех партий с однородностью содержимого, удовлетворяющей требованиям European Pharmacopeia и US Pharmacopeia.

Пример 2: Покрытие матричных таблеток с модифицированным высвобождением нерамексана

Матричные таблетки, полученные согласно Примеру 1, покрывали белой растворимой в воде композицией для покрытия, белой Sepifilm LP 770, с применением перфорированного или неперфорированного стандартного устройства для нанесения покрытия, с поддоном и с воздушным регулированием. Перед покрытием таблетки взвешивали и обеспыливали. Затем дисперсию для покрытия распыляли на таблетки с применением распыляющего сопла 1,0 мм. Температура ядер таблеток во время покрытия составляла от 34 до 39°С. Температура на входе составляла от 59 до 64°С, и скорость распыления составляла приблизительно 40-53 г/мин. Распыление продолжали до тех пор, пока увеличение массы таблеток не составляло приблизительно 4%. Визуально внешний вид таблеток с покрытием очень хороший. Оказалось, что отсутствует липкость, поверхность является гладкой, блестящей и очень однородной, без каких-либо трещин или повреждений.

Пример 3: Высвобождение лекарственного средства из матричных таблеток с модифицированным высвобождением

Для таблеток, полученных согласно Примеру 1, определяли профили высвобождения лекарственного средства с применением устройства для растворения типа «корзинки» согласно USP XXVII со скоростью перемешивания 100 об/мин и фосфатный буфер с рН 6,8 в качестве среды для растворения. Через определенные интервалы времени образцы среды для растворения извлекали и анализировали на содержание нерамексана. Для препаратов A-D результаты суммированы в Таблице 2.

Таблица 2 Время (мин) Препарат А
(% высвобо-ждения) Препарат В
(% высвобождения) Препарат С
(% высвобождения) Препарат D
(% высвобождения) 60 42 34 33 25 120 61 50 48 36 180 75 64 61 45 240 85 74 73 52 300 91 82 79 59 360 95 88 85 65 480 99 95 94 75

Результаты демонстрируют, как профиль высвобождения лекарственного средства данной лекарственной формы изобретения можно точно регулировать просто изменением относительного содержания набухаемого в воде полимера в матричных таблетках.

Пример 4: Изготовление матричных таблеток нерамексана с различными растягивающими силами

Матричные таблетки с модифицированным высвобождением нерамексана изготавливали согласно Примеру 1, имея такую же качественную и количественную композицию, как препарат В (Таблица 1), исключая то, что главное усилие сжатия изменяется: одну партию таблеток (В-мягкие) прессовали с небольшой силой приблизительно 5 кН и вторую партию (В-твердые) с большой силой приблизительно 21 кН. Твердость или растягивающая сила полученных таблеток значительно изменяется: таблетки партии В-мягкие имеют твердость с интервале от 33 до 38 Н, тогда как партии В-твердые имеют твердость в интервале от 85 до 96 Н.

Пример 5: Высвобождение лекарственного средства из таблеток нерамексана с различными растягивающими силами

Таблетки, полученные согласно Примеру 4, тестировали для оценки свойств высвобождения лекарственного средства, как описано в Примере 3. Результаты, которые демонстрируют замечательно прочный препарат, суммированы в таблице 3.

Таблица 3 Время (мин) Партия В-мягкие
(% высвобождения) Партия В-твердые
(% высвобождения) 60 39 37 120 57 55 180 69 67 240 78 76 300 85 84 360 90 90 480 96 97

Пример 6: рН-Независимое высвобождение лекарственного средства из матричных таблеток нерамексана

Матричные таблетки с модифицированным высвобождением нерамексана согласно препарату В изготавливали, как описано в Примере 1. Затем таблетки покрывали пленкой, как описано в Примере 2. Профили высвобождения лекарственного средства таблеток, покрытых пленкой, исследовали с применением устройства с «корзинкой» и скорости перемешивания 100 об/мин, при рН 1,2, рН 4,5 и рН 7,4.

Конфигурации профилей высвобождения очень сходные, и наблюдаются только небольшие отличия между профилями, указывая на замечательно прочный препарат и очень низкую зависимость от рН во всем широком интервале значений рН. Фактически наибольшее наблюдаемое различие в высвобождении части дозы в любой момент времени между двумя значениями рН составляет только 6%. Результаты суммированы в таблице 4.

Таблица 4 Время (мин) рН 1,2 (% высвобождения) рН 4,5 (% высвобождения) рН 7,4 (% высвобождения) 60 35 36 33 120 53 54 50 180 67 68 63 240 76 77 72 300 84 85 79 360 88 91 85 480 94 98 92

Пример 7: Вычисление профилей нарамексана в плазме, достигаемых матричными таблетками нерамексана

Концентрации нерамексана в плазме на протяжении времени определяли после введения одной дозы 25 мг нерамексан мезилата в препарате с немедленным высвобождением нескольким добровольцам. Из профилей концентрации в плазме вычисляли среднее значение абсорбции и констант скорости элиминирования. Используя эти данные, вычисляли ожидаемые профили концентрации нерамексана в плазме в стационарном состоянии для следующего терапевтического режима: (а) введение дважды в день 25 мг нерамексан мезилата как препарата с немедленным высвобождением, (b) введение один раз в день 50 мг нерамексан мезилата как препарата с немедленным высвобождением, и (с) введение один раз в день 50 мг нерамексан мезилата в форме препарата В Примера 1. Из моделированных профилей в плазме вычисляли относительные индексы флуктуации.

Обнаружено, что терапевтический режим (а) ассоциируется с индексом флуктуации приблизительно 0,22, режим (b) с индексом флуктуации приблизительно 0,47 и режим (с) с индексом флуктуации приблизительно 0,33. Эти результаты отражают тот факт, что режим (а) и (с), но не режим (b) рассматривается как допустимый, исходя из риска побочных действий и риска субтерапевтических концентрационных впадин. Несмотря на то что режим (а) включает в себя только небольшие флуктуации концентрации в плазме, он требует дозирования дважды в день, которое рассматривается как менее удобное, чем режим один раз в день (с), по меньшей мере, для длительной терапии.

Настоящее изобретение не ограничивается в объеме описанными здесь конкретными вариантами осуществления. В самом деле, различные модификации изобретения, кроме описанных здесь, будут становиться очевидными для специалистов в области техники из предшествующего описания и сопровождающих чертежей. Такие модификации находятся в пределах объема добавленной формулы изобретения.

Также понятно, что все величины являются приблизительными и предназначены для описания.

Патенты, патентные заявки, публикации, описания вещества и протоколы цитируются на всем протяжении этой заявки, описания которых введены здесь в качестве ссылки во всей своей полноте для всех целей.

Изобретение предлагает пероральную лекарственную форму нерамексана с модифицированным высвобождением, которую применяют для длительной терапии пациентов, страдающих от заболеваний и состояний, таких как деменция при болезни Альцгеймера и невропатическая боль. Нерамексан диспергирован внутри твердой матрицы, содержащей регулирующий высвобождение наполнитель. Наполнитель выбран из сополимера поливинилпирролидона и винилацетата, поливинилацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в смеси с микрокристаллической целлюлозой. Содержание указанного наполнителя выбирают так, чтобы получить профиль высвобождения нерамексана in vitro, характеризующийся временем растворения, по меньшей мере, 1 час для количества нерамексана, составляющего 50 мас.%. Указанный профиль высвобождения обеспечивает концентрации нерамексана в плазме с индексом флуктуации 0,4 или менее при введении матричной таблетки нерамексана один раз в день в стационарном состоянии. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Пероральная лекарственная форма с модифицированным высвобождением, включающая в себя: терапевтически эффективное количество активного соединения, выбранного из нерамексана, его изомеров и растворимых в воде и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, конъюгатов, пролекарств и производных, где активное соединение диспергировано внутри твердой матрицы, содержащей регулирующий высвобождение наполнитель, выбранный из сополимера поливинилпирролидона и винилацетата, поливинилацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы, где гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в смеси с микрокристаллической целлюлозой, причем содержание наполнителя выбирают так, чтобы получить профиль высвобождения активного соединения in vitro, характеризующийся временем растворения по меньшей мере 1 ч для части от 50 мас.% количества активного соединения.

2. Лекарственная форма по п.1, где профиль высвобождения активного соединения in vitro характеризуется временем растворения приблизительно от 1 до 3 ч для части лекарственного средства 50 мас.% количества активного соединения.

3. Лекарственная форма по п.1, где профиль высвобождения активного соединения in vitro характеризуется временем растворения 4 ч для части лекарственного средства приблизительно от 65 до 95 мас.% количества активного соединения.

4. Лекарственная форма по п.1, где профиль высвобождения активного соединения in vitro характеризуется временем растворения 4 ч для части лекарственного средства приблизительно от 70 до 85 мас.% количества активного соединения.

5. Лекарственная форма по любому из пп.1-4, где активным соединением является нерамексан мезилат.

6. Лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая один или более наполнителей.

7. Лекарственная форма по п.6, где содержание регулирующего высвобождение наполнителя в твердой матрице находится приблизительно от 10 до 80 мас.%.

8. Лекарственная форма по п.6, где дополнительный наполнитель выбран из сухих связывающих агентов, смазывающих агентов и агентов для скольжения.

9. Лекарственная форма по п.8, где сухой связывающий агент выбран из лактозы, моногидрата лактозы, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, сульфата кальция, сахарозы, декстрозы, маннита, сорбита, целлюлозы, поливинилпирролидона и микрокристаллической целлюлозы.

10. Лекарственная форма по п.8, где смазывающий агент выбран из стеарата магния, стеариновой кислоты, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, минерального масла, гидрированного растительного масла и полиэтиленгликоля.

11. Лекарственная форма по п.8, где смазывающий агент выбран из коллоидного диоксида кремния, крахмала, стеарата кальция или магния и талька.

12. Лекарственная форма по п.6, где твердая матрица находится в форме прессованной таблетки.

13. Лекарственная форма по п.12, где прессованной таблеткой является непосредственно прессованная таблетка.

14. Лекарственная форма по п.12, где прессованную таблетку покрывают покрытием, маскирующим вкус.

15. Лекарственная форма по п.14, где покрытие является полимерным.

16. Лекарственная форма по п.1, где регулирующий высвобождение наполнитель выбран для достижения профиля растворения активного соединения in vitro, который, по существу, не зависит от рН среды для растворения.

17. Лекарственная форма по п.1, где наполнитель, регулирующий скорость высвобождения, представляет собой сополимер поливинилпирролидона и винилацетата.

18. Лекарственная форма по п.1, где наполнитель, регулирующий скорость высвобождения, представляет собой поливинилацетат.

19. Лекарственная форма по п.1, где наполнитель, регулирующий скорость высвобождения, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, присутствующую в смеси с микрокристаллической целлюлозой.

20. Лекарственная форма по п.1, где массовое отношение активного соединения к наполнителю, регулирующему скорость высвобождения, находится приблизительно от 10:1 до 1:10.

21. Лекарственная форма по п.19, где массовое отношение активного соединения к наполнителю, регулирующему скорость высвобождения, находится приблизительно от 2:1 до 1:2.

22. Лекарственная форма по п.1, где активное соединение диспергировано в матрице в форме прессованной таблетки и где регулирующий высвобождение наполнитель выбран для достижения профиля растворения активного соединения in vitro, который, по существу, не зависит от твердости прессованной таблетки, где твердость находится приблизительно от 40 до 80 Н.

23. Пероральная лекарственная форма с модифицированным высвобождением, включающая в себя: терапевтически эффективное количество активного соединения, выбранного из нерамексана и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств и производных, и по меньшей мере одного регулирующего высвобождение наполнителя, выбранного из сополимера поливинилпирролидона и винилацетата, поливинилацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы, где гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в смеси с микрокристаллической целлюлозой, где регулирующий высвобождение наполнитель выбран для достижения индекса флуктуации концентрации нерамексана в плазме приблизительно 0,4 или менее при введении один раз в день в стационарном состоянии.