СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕКА ЛЕГКИХ Российский патент 1998 года по МПК A61K38/48 A61M37/00 

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к лечению отека легких, и может использоваться в отделениях реанимации и интенсивной терапии лечебных учреждений любого профиля.

Отек легких - патологическое состояние, обусловленное обильным пропотеванием жидкой части крови в интерстициальное пространство легких, а затем альвеолы, что клинически проявляется тяжелым удушьем, цианозом и клокочущим дыханием.

Отек легких является грозным осложнением различных заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся левожелудочковой сердечной недостаточностью, - ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, клапанных пороков, кардиомиопатий; кроме того, он наблюдается при тромбоэмболии в системе легочных сосудов, заболеваниях органов дыхания, поражениях центральной системы, аллергических состояниях, экзогенных и эндогенных интоксикациях, парентеральном введении избыточного количества жидкости.

В последние годы отмечается устойчивый рост числа пациентов, нуждающихся в реанимации и интенсивной терапии. Известно, что в практике врачей-реаниматологов среди патологических состояний, сопровождающихся синдромом дыхательных расстройств, велик удельный вес паренхиматозной дыхательной недостаточности, связанной с нарушением дыхательной и метаболической функции легких. При этом шунто-диффузионный характер дыхательной недостаточности во многом обусловлен имеющимся интерстициальным отеком легких. Поэтому, решение этой проблемы является весьма актуальным и может улучшить результаты лечения и снизить летальность у этой группы больных.

В настоящее время в терапии отека легких применяют комплексное назначение лекарственных препаратов, воздействующих на различные патогенетические звенья данного синдрома [4, 5, 14, 16, 17]:
- снижение гидростатического дыхания в сосудах малого круга кровообращения;
- уменьшение патологически повышенной проницаемости альвеолярно-капиллярных барьеров легких;
- уменьшение венозного притока к правому сердцу;
- уменьшение объема циркулирующей крови;
- усиление сократительной способности миокарда;
- улучшение проходимости дыхательных путей.

Используются следующие группы лекарственных препаратов:
- ганглиоблокаторы (пентамин), обеспечивающие периферическую вазодиллятацию, что облегчает работу левого желудочка и способствует перемещению крови в сосуды большого круга кровообращения с опорожнением легочного кровяного депо. При этом эффективное фильтрационное давление достоверно снижается за счет сокращения венозного притока к правому желудочку, улучшая при этом отток крови из легких.

- наркотические аналгетики (морфин); их терапевтическое действие связано с адекватным обезболиванием, седативным эффектом и существенной периферической вазодиллятацией, что обеспечивает депонирование крови в большом кругу кровообращения, разгружая малый круг,
- сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин) усиливают сократительную способность миокарда и снижают частоту сердечных сокращений,
- диуретики (лазикс), уменьшая объем циркулирующей крови, разгружают большой и малый круги кровообращения,
- кортикостероиды (преднизолон) используют для уменьшения проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран легких,
- пеногашение (ингаляции аэрозоля антифомсилана) и обеспечение проходимости дыхательных путей,
- адекватная оксигенотерапия, в тяжелых случаях перевод больных на ИВЛ в режиме положительного давления на выходе.

Однако, применение традиционных схем лечения имеет свои недостатки:
- эти методы не всегда оказываются эффективными в терапии отека легких;
- у них нет преимущественного воздействия на шоковый орган, так как все они действуют на организменном уровне;
- слабо влияют на процессы лимфообращения и лимфообразования в легких;
- в большинстве своем не оказывают благоприятного влияния на реологические свойства крови и лимфы, не препятствуют и не ликвидируют тромбобразование в системе легочных (прежде всего лимфатических) сосудов;
- не оказывают влияния на реабсорбцию из интерстициального пространства легких крупномолекулярных белковых соединений, вышедших в большом количестве из кровеносных капилляров вследствие их повышенной проницаемости;
- применение ганглиоблокаторов на фоне нормального или сниженного артериального давления не всегда бывает эффективно, может сопровождаться тяжелой, трудно управляемой гипотонией. Кроме того, может снизиться мозговой кровоток до критического уровня, вызывая нарушение сознания у больного [14];
- применение наркотических аналгетиков имеет целый ряд недостатков. Они повышают тонус блуждающего нерва, угнетают дыхательный центр, способствуют повышению внутричерепного давления, развитию тошноты, рвоты, парезы кишечника, задержке мочеотделения. Введение морфина может привести к резкому снижению артериального давления ("морфиновый шок") [14, 16].

Наиболее близким к предлагаемому способу лечения отека легких является применение мочегонных препаратов и прежде всего больших доз 1% раствора лазикса. Их терапевтическое действие связано с увеличением емкости сосудистого русла, что обеспечивает перераспределение крови из малого в большой круг кровообращения. Кроме того, уменьшается объем циркулирующей крови и, тем самым разгружаются оба круга кровообращения [16], что в конечном итоге, ведет к уменьшению объема избыточной интерстициальной жидкости паренхимы легких.

К недостаткам лечебной тактики, указанной в прототипе, можно отнести:
- опасность нарушения электролитного баланса в организме, особенно на фоне применения сердечных гликозидов;
- неэффективность при гиповолемии и низком артериальном давлении;
- сгущение крови и лимфы, повышение их вязкости, что у части больных усугубляет течение отека легких [8, 14].

Цель заявляемого способа: повышение эффективности терапии отека легких путем воздействия преимущественно на шоковый орган, улучшения лимфообращения в нем и усиление реабсорбции из интерстициального пространства легких крупномолекулярных белковых соединений.

Авторы для осуществления поставленной цели разработали способ лечения отека легких заключающихся в том, что больным под мечевидный отросток грудины в клетчатку наддиафрагмального пространства вводится протеолитический фермент терридеказа в дозе 10-20 ПЕ.

Техника выполнения предлагаемого метода.

Больной находится в положении лежа на спине. В области нижнегрудного отдела позвоночника подкладывается валик диаметром 15 см для лучшего анатомического обозначения под кожей мечевидного отростка. Кожа в области мечевидного отростка обрабатывается как операционное поле (спирт - иод - спирт). Инъекционной иглой (0,8 х 38 мм) делается вкол под мечевидный отросток строго по средней линии перпендикулярно поверхности кожи на глубину, равную толщине мечевидного отростка. Далее направление движения иглы меняется под углом 165-170^o, и она скользит по задней поверхности мечевидного отростка до момента прокола сухожильной части диафрагмы, которая прикрепляется к задней поверхности грудины в начале мечевидного отростка. Момент прокола диафрагмы хорошо ощущается врачом, выполняющим процедуру. Кроме того, факт прохождения диафрагмы подтверждается ритмичными самостоятельными покачиваниями канюли иглы в такт дыхательным экскурсиям. Продвижение иглы дальше наддиафрагмального пространства нецелесообразно. Последовательному продвижению иглы предпосылают 0,25% теплый раствор новокаина (в среднем 10 мл). После чего, не вынимая иглу, меняют шприц и медленно вводится протеолитический фермент терридеказа в дозе 10-20 ПЕ, растворенный в 10 мл физиологического раствора.

Раствор терридеказы готовится обязательно EX tempore.

Если у больного имеется гнойно-воспалительный процесс в легких, то, не вынимая иглы, в наддиафрагмальное пространство через 5 мин после введения терридеказы вводят разовую дозу одного из атибиотиков широкого спектра действия (предпочтительнее цефалоспоринов).

В случае анатомически длинного мечевидного отростка можно использовать следующую модификацию заявляемого способа.

Вкол иглы делается в угол, образованный левым краем мечевидного отростка и нижним краем VII ребра. Тем самым облегчается доступ в переднее средостение при обычной длине иглы.

После манипуляции на место вкола иглы накладывается спиртовая асептическая наклейка.

Максимальный эффект по купированию отека легких наблюдается через 1 час после введения терридеказы. При необходимости эту методику можно повторять через 12-24 ч.

Безопасность метода введения лекарственных препаратов в переднее средостение нижним доступом под мечевидный отросток показана в отечественной литературе [7].

Предлагая использовать терридеказу в данной методике мы исходили из того, что терридеказа представляет собой протеолитический фермент террилитин химически модифицированный полисахаридной матрицей с молекулярной массой 60 - 80 тысяч D [15] . Известно, что террилитин оказывает мощное влияние на процессы лимфообращения и лимфообразования, увеличивая в 2 раза объем истекающей центральной лимфы [9, 10]. Кроме того, террилитин обладает гипокоагуляционным эффектом, ликвидируя лимфо и гемотромбозы [1, 9, 10]. Однако, широкое клиническое применение террилитина ограничивается его высокой аллергенностью и невозможностью его парентерального введения. Терридеказа, в отличие от террилитина, не обладает выраженными сенсибилизирующими свойствами и может вводится парентерально. Имея высокую молекулярную массу, при парентеральном введении, согласно закону движения высокомолекулярных соединений в организме [3, 6] , терридеказа не может всосаться в венозный отдел кровеносного капилляра и преимущественно всасывается и транспортируется лимфатическими сосудами, частично депонируясь в региональных лимфатических узлах. Региональный способ подведения терридеказы в наддиафрагмальное пространство выбран с целью воздействия преимущественно на органном, а не организменном уровне, то есть максимально воздействовать на шоковый орган. Таким образом, авторы впервые предлагают использовать протеолитический фермент (терридеказу) в терапии отека легких. В доступной нам литературе не имеется указаний на использование протеоилитических ферментов при этой патологии.

Область наддиафрагмального пространства нами выбрана в связи с тем, что в ней располагается большое количество лимфатических сосудов и узлов [12], через которые можно эффективно воздействовать на лимфатическую систему легких, средостения и сердца. Большое количество биологически активных веществ и патологический пул эндотоксинов, накапливаясь в интерстициальном пространстве и лимфатической системе легких, вследствие блокирования их метаболической функции, повышают проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран, что является одним из пусковых механизмов отека легких. Поэтому усиление лимфодренажа легочной паренхимы имеет цель не только эвакуации избыточной жидкости из интерстициального пространства, но и прежде всего элиминации из шокового органа вышеуказанных соединений [13].

Предлагаемая авторами разовая доза терридеказы в 10-20 ПЕ выбрана исходя из результатов выполненной экспериментальной работы на лимфатических сосудах животных. Показано, что доза терридеказы меньше 10 ПЕ не оказывает существенного влияния на их моторику. Усиление сократительной активности лимфатических сосудов наблюдается при введении более 10 ПЕ терридеказы. Превышение дозы более 20 ПЕ не приводит к дальнейшему усилению моторики лимфатических сосудов. Таким образом, оптимальная доза терридеказы для воздействия на лимфатические сосуды составила 10-20 ПЕ.

Явления лимфо и гемотромбоза в легочном регионе, повышение вязкости жидкостных сред способствуют утяжелению отека легких [2, 8, 14]. Поэтому эффективное воздействие на эти параметры терридеказы также может рассматриваться как патогенетическая терапия отека легких. При этом надо подчеркнуть, что, имея высокую молекулярную массу, терридеказа, вводимая в клетчатку наддиафрагмального пространства, будет оказывать пролонгированный гипокоагуляционный эффект непосредственно в регионе шокового органа.

Также большую роль в скорейшем разрешении отека легких имеет эвакуация из интерстициального пространства попавших туда высокомолекулярных белковых соединений, транспортировка которых возможна только через лимфатическую систему. В противном случае при функциональной недостаточности лимфодренажа легочной паренхимы возникают явления фиброза, что способствует формированию хронической легочной недостаточности [2], увеличивается риск развития пневмонической инфильтрации, что утяжеляет течение и ухудшает прогноз у этой группы больных [14].

Выведение жидкости из интерстиция легких приводит к уменьшению сдавления легочных капилляров, снижению легочной гипертензии, улучшению микроциркуляции и, как следствие, к ликвидации артерио-венозного шунта. Приближение мембран легочных альвеол и капилляров улучшает диффузию газа. Таким образом осуществляется еще одно патогенетическое воздействие на патологический механизм паренхиматозной дыхательной недостаточности, достаточности, носящей шунто-диффузионный характер. При этом происходит улучшение оксигенации артериальной крови, улучшение работы сердца, и в конечном итоге, тканевого дыхания.

Существенными отличиями предлагаемого способа лечения отека легких являются:
- воздействие на региональном уровне (на уровне шокового органа);
- влияние на лимфообращение и лимфообразование, а следовательно, на важнейшее звено гуморального транспорта легочной паренхимы;
- уменьшение избыточной коагуляции крови и лимфы, преимущественно в регионе органа мишени;
- вымывание из интерстициального пространства и лимфатической системы шокового органа в кровь биологически активных веществ и патологических метаболитов, ликвидирующее один из пусковых механизмов повышенной проницаемости альвеолярно-капилярных мембран;
- эвакуации из интерстициального пространства легких крупномолекулярных соединений, препятствуя фиброзу стромы легких и развитию хронической легочной недостаточности;
- впервые для лечения отека легких применяется фармакологический препарат из группы протеолитических ферментов.

В процессе разработки заявляемого способа лечения произведено 36 введений терридеказы 29 больным реанимационного профиля, находящимся в крайне-тяжелом состоянии с неблагоприятным прогнозом. Среди них:
- больные с постреанимационной болезнью - 6 человек (средний возраст - 50,5 лет);
- больные с РДСВ на фоне гнойно-септических поражений, политравмы с развернутой картиной полиорганной недостаточности - 9 человек (средний возраст - 52 года);
- больные с осложненной черепно-мозговой травмой - 9 человек (средний возраст 52 года);
- больные преклонного возраста с двухсторонней первичной пневмонией - 2 человека (75 и 69 лет);
- больные двусторонней пневмонией на фоне ОНМК, в том числе ОНМК в стволе мозга - 3 человека (56, 72 и 62 года).

Из них на ИВЛ находилось 19 больных.

У всех больных исследовались следующие параметры: пульс, артериальное давление (АД), центральное венозное давление (ЦВД);
методом интегральной реографии по М.И.Тищенко определялись показатели центральной гемодинамики - ударный объем (УО), минутный объем кровотока (МОК), коэффициент резерва (КР), коэффициент интегральной тоничности (КИТ), объем внеклеточной жидкости (V э.ж.);
газовый состав крови и кислотно-основное крови (газоанализатор фирмы "Corning");
клинические и биохимические анализы крови и мочи, коагулограмма; лейкоцитарный индекс интоксикации по Я.Я.Кальф-Калифу (ЛИИ), индекс интоксикации по Гриневу (ИИ);
молекулы средней массы (СМ) в артериальной, венозной крови и моче по методике Н.И.Габриэлян;
показатели водного баланса - диурез, количество вводимых энтерально и парэнтерально жидкостей.

Исследование указанных параметров проводилось исходно, через 1 час после введения препарата и в последующие сутки (таблица).

Получено достоверное увеличение через час после введения терридеказы на 16,4% и a-v разницы на 16,9%. Через сутки оставалось на 7% выше исходного, но меньше, чем через час. pH крови имел тенденцию к нормализации - окисление при алкалозе, ощелачивание при ацидозе.

Изменения гемодинамики носили разнонаправленный характер. У больных с гипердинамическим типом кровообращения (КР > 1,1) происходило уменьшение показателей УО и КР, как проявление снижения направления гемодинамической компенсации дыхательной недостаточности. У больных с гиподинамическим состоянием гемодинамики происходило увеличение УО и КР. Во всех случаях высокого КИТ отмечалось его снижение, что косвенно свидетельствует о снижении легочной гипертензии.

У больных на самостоятельном дыхании происходило урежение дыхания. У всех больных при наличии гнойной вязкой мокроты отмечалось ее отхождение. Получено достоверное снижение ЛИИ в 1,9 раза на следующие сутки после введения терридеказы за счет исчезновения из периферической крови незрелых форм миелопоэза и снижения количества палочкоядерных нейтрофилов.

Содержание СМ в артериальной и венозной крови снижалось на следующие сутки после введения препарата в среднем на 41,3%. Одновременно повысилось на 22% выделение с мочой легочной фракции (280 нм) СМ, что свидетельствует о выходе токсинов из легких. Также зафиксировано увеличение диуреза.

Предлагаемый авторами способ лечения может быть проиллюстрирован следующим наблюдением.

Больной Михайлов Ю.А., 45 лет, история болезни N 24184, поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии Елизаветинской больницы г. Санкт-Петербурга 6.12.94 г. с диагнозом: ОЧМТ. Ушиб головного мозга тяжелой степени. Перелом левой височно-теменной кости с переходом на основание черепа. Субарахноидальное кровоизлияние. Субтотальная двусторонняя пневмония. Хронический гепатит с переходом в цирроз.

Через сутки от начала традиционного лечения состояние больного ухудшается. Встал вопрос о переводе больного на ИВЛ. Объективно: состояние крайне тяжелое. Создание - глубокий сопор, контакту не доступен. Кожные покровы умеренно бледные с серым оттенком. Дыхание спонтанное, механика дыхания не нарушена, ЧД 32 в 1 мин. Над легким аускультативно - дыхание жесткое, проводится над всеми отделами, по всей поверхности разнокалиберные влажные хрипы. Пульс 68 уд. в 1 мин, ритмичный, АД 80/50 мм Hg, ЦВД отрицательное.

На рентгенограмме легких множественные очаговые тени сливного характера в обоих легких. Анализ газового состава крови показал отсутствие вентиляционных нарушений дыхания и выраженную гипоксемию артериальной крови: pH 7,41; Hg; Hg; 80,9%; a-v = 16,9 мм Hg. Таким образом, у больного имел место тяжелый отек легких в условиях гиповолемии (ЦВД - отрицательное) и отсутствии гемодинамической компенсации дыхательной недостаточности (относительная брадикардия) вследствие нарушений центральных регуляторных механизмов (отек мозга). ЛИИ - 8,08; ИИ - 41,2.

Через час после введения терридеказы: pH 7,44; мм Hg; мм Hg; a-v = 21,1 мм Hg; ЧД 30 в 1 мин; АД 90/70 мм Hg; пульс 72 уд. в 1 мин. От ИВЛ решено отказаться, начата оксигенация вдыхаемого воздуха. Через сутки - гемодинамика устойчивая, АД 130/80 мм Hg, ЧД 23 в 1 мин. У больного обильное отхождение мокроты;
Для стимулирования кашлевого рефлекса была произведена микротрахеостомия. Отмечена положительная динамика сознания. На шестые сутки больной полностью пришел в сознание. Хорошо откашливает мокроту, ест, микротрахеостома удалена, необходимость в оксигенации отсутствует, Hg. на рентгенограмме легких отчетливая положительная динамика.

Больной переведен на нейрохирургическое отделение, откуда через соответствующий срокам черепно-мозговой травмы период выписан.

Таким образом, введение больному терридеказы позволило предотвратить период на ИВЛ, способствовало быстрейшему разрешению пневмонии, прерыванию порочного круга: гипоксия - отек мозга.

Заявляемый способ лечения разрабатывался на клинических базах кафедры анестезиологии и реанимации Медицинской академии последипломного образования г. Санкт-Петербурга. Метод прост в выполнении, не требует сложной медицинской техники и может быть внедрен в отделениях реанимации любых стационаров, использоваться в лечении пациентов различных возрастных групп, включая детей. Применение заявляемого способа в реанимационной практике позволит улучшить результаты лечения и снизить летальность.

Источники информации
1. Андреев С.В., Ковалева Т.Н. Применение террилитин-электрофореза для лизиса экспериментальных тромбов. // Актуальные вопросы современной гистопатологии, М., 1984, с. 57-58.

2. Беляков Н. А. , Симбирцев С.А., Синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых. Л., 1988, с. 23.

3. Буянов В.М., Данилов К.Ю., Радзиховский А.П. Лекарственное насыщение лимфатической системы. М., 1991, с. 125.

4. Вельтищев Ю. Е. , Кобринский Б.А. Неотложные состояния у детей. М., 1994, с.83-84.

5. Вилковский Ф.А. Отек легких. // Врач, 1993, N2, с. 7-10.

6. Джумабаев С. У. Лимфатическая терапия в хирургии. Ташкент, 1991, с. 223.

7. Караванов Г.Г. К методике новокаиновой блокады переднего средостения при стенокардии. // Врачебное дело, 1955, N 11, с. 1059-1060.

8. Кательницкая Л.И. Механизмы развития отека легких и его лечение у больных инфарктом миокарда. Автореф. дисс. д. м. н., Л. 1986, с. 38.

9. Кедик А.А. Стимуляция лимфатического дренажа сердца. // Проблемы функциональной лимфологии, Новосибирск, 1982, с. 99-101.

10. Мамедов Я.Д. Свертывание крови и лимфы, ее коррекция при тромбозе. Баку, 1985, с. 232.

11. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. Л., 1980, с. 356.

12. Мырзабеков М. Лимфатическая система диафрагмы. Алма-Ата, 1983.

13. Оболенский С.В. Острая паренхиматозная дыхательная недостаточность. Автореф. дисс. д. м. н., Л., 1991.

14. Попов В.Г., Тополянский В.Д. Отек легкого. М., 1975, с. 163.

15. Регистр лекарственных средств России. М., 1993, с. 821.

16. Чазов Е.И. Руководство по кардиологии, М., т. 3, 1982, с. 587-604.

17. Цыбулькин Э.К. Угрожающие состояния у детей. С-Пб, 1994, с. 62-65.

Изобретение относится к медицине и может использоваться в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Повышение эффективности терапии отека легких осуществляется путем воздействия преимущественно на шоковый орган, улучшения лимфообращения в нем, усиления реабсорбции из интерстициального пространства легких крупномолекулярных белковых соединений, улучшаются реологические свойства крови и лимфы. Для этого больным под мочевидный отросток грудины в клетчатку наддиафрагмального пространства вводят протеолитический фермент терридеказу в дозе 10-20 ПЕ. 1 табл.

Способ лечения отека легких путем парентерального введения лекарственного препарата, отличающийся тем, что больным под мечевидный отросток грудины в клетчатку наддиафрагмального пространства вводят протеолитический фермент терридеказу в дозе 10 - 20 ПЕ.