Применение N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида для лечения некардиогенного отека легких Российский патент 2021 года по МПК A61K31/132 A61P11/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к пульмонологии и реаниматологии, и может быть использовано для лечения некардиогенного отека легких в отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров различного профиля, а также для купирования острых состояний, обусловленными дыхательной недостаточностью некардиогенной природы, как в условиях стационара, так и во внестационарных условиях.

Некардиогенный отек легких - жизнеугрожающее критическое состояние, обусловленное дыхательной недостаточностью некардиогенной природы, под которым подразумевают, прежде всего, синдром острого легочного повреждения (СОЛП) и его наиболее тяжелую форму - респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) [Bernard G.R., Artigas А., Brigham K.L. е.а. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination // Amer. J. Resp.Crit. Care Med., 1994 - V. 149, N 3, pt.1 - P. 818-824.], а также тяжелые двусторонние пневмонии. Эти состояния характеризуются быстрым развитием гипоксемии, рефракторной к кислородотерапии. Отек легких является одной из широко распространенных причин смерти при различных заболеваниях и патологических состояниях. Первичными заболеваниями, на фоне которых может развиться некардиогенный отек легких могут стать, например, вирусная пневмония, бактериальная пневмония, септический шок, геморрагический шок, отравление пульмонотоксикантами, полиорганная недостаточность и другие причины.

В терапии отека легких широко используется метод гипербарической оксигенации [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., М: «Новая Волна», 2006, 1206 с. ]. Используются также следующие группы лекарственных препаратов:

- ганглиоблокаторы (пентамин), обеспечивающие периферическую вазодиллятацию, улучшая при этом отток крови из легких;

- наркотические аналгетики (морфин); их терапевтическое действие связано с адекватным обезболиванием, седативным эффектом и существенной периферической вазодиллятацией, что обеспечивает депонирование крови в большом кругу кровообращения, разгружая малый круг;

- сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин) усиливают сократительную способность миокарда и снижают частоту сердечных сокращений;

- диуретики (лазикс), уменьшая объем циркулирующей крови, разгружают большой и малый круги кровообращения;

- кортикостероиды (преднизолон) используют для уменьшения проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран легких;

- пеногашение (ингаляции аэрозоля антифомсилана) и обеспечение проходимости дыхательных путей, - адекватная оксигенотерапия, в тяжелых случаях перевод больных на ИВЛ в режиме положительного давления на выходе.

Однако применение традиционных схем лечения имеет свои недостатки:

- эти методы не всегда оказываются эффективными в терапии отека легких;

- у них нет преимущественного воздействия на шоковый орган, так как все они действуют на организменном уровне;

- слабо влияют на процессы лимфообращения и лимфообразования в легких;

- в большинстве своем не оказывают благоприятного влияния на реологические свойства крови и лимфы, не препятствуют и не ликвидируют тромбобразование в системе легочных (прежде всего лимфатических) сосудов;

- не оказывают влияния на реабсорбцию из интерстициального пространства легких крупномолекулярных белковых соединений, вышедших в большом количестве из кровеносных капилляров вследствие их повышенной проницаемости;

- применение ганглиоблокаторов на фоне нормального или сниженного артериального давления не всегда бывает эффективно, может сопровождаться тяжелой, трудно управляемой гипотонией. Кроме того, может снизиться мозговой кровоток до критического уровня, вызывая нарушение сознания у больного [Оболенский С.В., Заборов А.М., Добровольская Р.В., Гомберг В.Г., Доманская И.А., Малахова М.Я. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕКА ЛЕГКИХ. RU 2116799 Заявка: 95109321/14, 1995.06.13 Опубликовано: 1998.08.10].

В качестве прототипа настоящего изобретения выбран метод гипербарической оксигенации (ГБО), наиболее широко используемый для борьбы с дыхательной недостаточностью. Следует отметить, что наряду с положительными сторонами последняя имеет ряд недостатков. Во-первых, не всегда устраняется причина, приводящая к нарушению функции внешнего дыхания, во-вторых, при гипербарической оксигенации, как правило, нельзя проводить инфузионную терапию. В-третьих, выполняют ГБО лица со специальной подготовкой. Камеру гипербарической оксигенации устанавливают в отдельном помещении изолированно от электрических приборов [Волошко И.Г., Беренштейн С.С., Дженалаев Б.К., Досмагамбетов С.П. Устройство для кислородной терапии с противодавлением на фазе выдоха. Патент RU (51) 5 А61М16 00], а следовательно, метод ГБО неприменим на догоспитальном этапе. Последнее особенно важно, так как отек легких требует как можно более оперативной помощи, и даже несколько минут промедления могут стоить пациенту жизни.

Таким образом, разработка новых, более эффективных методов лечения отека легких является актуальной задачей для современной медицины.

Раскрытие изобретения.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения некардиогенного отека легких.

Поставленная задача решается путем ингаляционного введения субстанции лекарственного средства - N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида с помощью небулайзера, генерирующего частицы размером в диапазоне 5 мкм.

Структурная формула действующего вещества приведена на фиг.1.

N,N-Диэтил-5,5-дифенил-2-пентиламина гидрохлорид представляет собой ацетиленовый амин с брутто-формулой C₂₁H₂₅N_*HCl молекулярной массой 327,9. Очень хорошо растворим в воде, в водных растворах стабилен.

N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорид синтезирован в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУН ИТ ФМБА России). Субстанция зарегистрирована и выпускается под названием «Педифен» ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России, №Р N002888/01 от 06.06.2008.

N,N-Диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорид обладает:

- антиоксидантными свойствами;

- мембраностабилизирующим действием;

- выраженным местноанестезирующим действием;

- выраженной спазмолитической активностью, превышая папаверин в 6,5 раз по данному показателю;

- противовоспалительными свойствами;

- мягким стимулирующим воздействием на ЦНС;

- свойствами улучшающими микроциркуляцию.

В лечебных дозах не обладает аллергенными и раздражающими эффектами.

Фармако-токсикологическая оценка N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентинил-амина гидрохлорида дана в диссертациях [Онуфриенко М.Э., Фармако-токсикологическая оценка педифена, СПб., 1995 г.], [Колбасов К.С., Экспериментальное обоснование комплексного лекарственного средства для ингаляционного применения при поражениях, вызванных пульмонотокси-кантами. СПб., 2016 г.].

Наиболее близким по сути к данному техническому решению является метод гипербарической оксигенации (ГБО), широко используемый для борьбы с дыхательной недостаточностью [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., М: «Новая Волна», 2006, 1206 с.], который был выбран в качестве прототипа настоящего изобретения.

Согласно настоящему изобретению для лечения некардиогенного отека легких предлагается следующее средство и метод лечения:

- N,N-Диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида водный раствор с концентрацией активного вещества не менее 0,5%;

- небулайзер, генерирующий частицы жидкого аэрозоля, размер которых распределен в диапазоне 5 мкм.

Небулайзер генерирующий частицы, размер которых распределен в диапазоне 1-50 мкм.

Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об использовании N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида для лечения некардиогенного отека легких. Таким образом, заявляемое техническое решение является неочевидным для специалистов, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения условию патентоспособности «Новизна».

Как показывают приведенные ниже примеры, заявленные средство и метод лечения обеспечивают важный технический результат, состоящий в значительном повышении эффективности лечения некардиогенного отека легких.

Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии совокупности заявленных отличительных признаков на достигаемый технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения условию патентоспособности «Изобретательский уровень».

Реализация изобретения поясняется примерами.

Экспериментальные модели и методы исследования.

Фармакологические средства.

- Кислородно-воздушная смесь с содержанием кислорода 50%.

- N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорид, субстанция 99%.

- Окись углерода (СО), баллон.

- Вода для инъекций.

Экспериментальные животные.

Эксперименты проводили на белых беспородных крысах-самцах, возраст 3 месяца, вес 200-220 г., полученных из питомника «Рапполово». Животные содержались в стандартных условиях при 12-часовом световом режиме в условиях свободного доступа к воде и пище.

Животные были отобраны в эксперимент методом рандомизации и разделены на 5 групп.

Пример 1. Моделирование отека легких.

Для моделирования острого некардиогенного отека легких (НОЛ) у крыс использовали токсическую модель. Некардиогенный отек легких вызывали внутрибрюшинным введением животным тиомочевины. Данная модель характеризуется быстрым развитием отека легких, минимальными патологическими изменениями со стороны других органов и систем, а также хорошей воспроизводимостью (по литературным данным до 80%) [Торкунов П.А., П.Д. Шабанов. Токсический отек легких: патогенез, моделирование, методология изучения // https://cyberleninka.ru]. С целью усиления легочной гипоксии крысам проводили ингаляцию монооксидом углерода. В целом моделирование некардиогенного отека легких выглядело следующим образом:

Внутрибрюшинно вводили крысам 10% раствор тиомочевины в дозе 100 мг/кг. Сразу после этого животных помещали в 100 л камеру на 30 минут для ингаляционного воздействия монооксидом углерода в концентрации 1500 мг/м³. В ходе эксперимента осуществлялся приборный контроль концентраций СО, СО₂, О₂, температуры и влажности, а также расход воздуха через камеру.

Пример 2. Условия лечения методом гипербарической, оксигенации (ГБО).

В эксперименте использовали барокамеру с рабочим объемом 100 л, соединенную с баллоном с кислород-воздушной смесью с содержанием кислорода 50%, снабженную выходным вентилем тонкой регулировки. В барокамеру помещали экспериментальных животных, после чего насыщали камеру кислород-воздушной смесью, поддерживая давление в камере 1,5 атм. После выдерживания животных при заданном давлении кислород-воздушной смеси в течение 40 мин, давление стравливали и животных вынимали из камеры и проводили оценку выживаемости и патологоанатомические исследования.

Пример 3. Условия лечения с помощью ингаляции N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида

Для экспериментов с лабораторными крысами применялся дозирующий ингалятор компрессорного типа, описанный в АС №320550 от 01.11.90 г. Средняя дисперсность частиц генерируемого аэрозоля составляла 1,5 мкм, диапазон распределения аэрозольных частиц составлял от 0.2 до 3.0 мкм.

Пример 4

Результаты исследования, полученные при оценке эффективности фармацевтических субстанций в терапии некардиогенного отека легких

Животные были отобраны в эксперимент методом рандомизации и разделены на 5 групп:

1. Группа 1 - животные с индуцированным отеком легких и лечением ГБО (кислород 50% при давлении 1,5 атм. в течение 30 мин.) через 5 минут после моделирования отека.

2. Группа 2 - N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида 0,5% раствор (заявляемый способ, по активному компоненту доза 1-3 мг/кг) ингаляционно через 5 минут после моделирования отека. Раствор препарата готовили в дистиллированной воде непосредственно перед введением и фильтровали через ватный фильтр.

3. Группа 3 - N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида 1,0% раствор (заявляемый способ, по активному компоненту доза 2-5 мг/кг) ингаляционно через 5 минут после моделирования отека. Раствор препарата готовили в дистиллированной воде непосредственно перед введением и фильтровали через ватный фильтр.

4. Группа 4 - Вода для инъекций 0,1 мл/крыса ингаляционно после моделирования отека.

5. Группа 5 - Контроль (вода для инъекций 0,1 мл/крыса ингаляционно без моделирования отека легких).

В таблице 1 представлены показатели выживаемости и гравиметрические коэффициенты легких у животных с НОЛ после лечения фармакологической субстанцией.

Анализ представленных результатов говорит об эффективности лечения НОЛ с помощью ингаляционного введения 0,5-1% раствора N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида (Заявляемый метод лечения). Наблюдается статистически значимое уменьшение гравиметрических коэффициентов легких у животных, которые в качестве средства терапии получали фармацевтическую субстанцию. При этом прослеживается зависимость эффективности от дозы вводимой субстанции. Введение более высокой дозы 5 мг/кг вызывает снижение степени гидратации легких (СГЛ) на 40,2% по сравнению с прототипом, тогда как введение дозы 3 мг/кг снижает гидратацию легких на 35,2% соответственно. Коэффициент СГЛ свидетельствует о менее выраженной гидратации легких у животных данных групп, что может быть расценено как показатель эффективности проводимой терапии. Достоверные различия зарегистрированы как с группой контрольных животных, так и с группой ГБО (прототип) [6 - Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, Часть 1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 46].

Клиническая картина и данные патоморфологических исследований

После индуцирования НОЛ и извлечения животных из СО-камеры, для дальнейшего наблюдения животных помещали в клетку содержания. Через 40-60 минут от момента введения раствора тиомочевины отмечали гиподинамию и регистрировали одышку. В дальнейшем состояние животных продолжало прогрессивно ухудшаться: одышка с участием вспомогательной мускулатуры, адинамия, цианоз, взъерошенность шерсти. Гибель животных наступала в условиях нарастающей острой дыхательной недостаточности. Три крысы погибли в течение 1,3-2,0 часов.

Клинические проявления и динамика их развития у животных до проведения ингаляции во всех группах совпадают с данными регистрируемыми у «модельных» животных с НОЛ.

У животных получавших лечение ГБО (прототип) была зарегистрирована гибель 2-х крыс через 20-40 минут после моделирования отека.

У животных, которые получали в качестве терапии 0,5-1% раствор N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида, сразу после ингаляции состояние стабилизировалось и в дальнейшем ухудшения со стороны дыхательной системы не наблюдалось. У животных регистрировали двигательную активность, груминг.

При оценке макроскопической картины легких животных с модельным токсическим отеком у всех экспериментальных групп легкие были увеличены в объеме, на разрезе паренхимы наблюдалось отделение жидкости бордового цвета. В грудной полости отмечалось наличие экссудата темно-красного цвета в объеме до 5 мл. В группе животных с модельным токсическим отеком легких, где в качестве терапии была использована субстанция N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида, выпот в плевральной полости был светло-желтого цвета, без геморрагического компонента. Гравиметрические коэффициенты легких животных этих групп свидетельствуют о менее выраженной гидратации легких, чем в случае прототипа что может быть расценено как показатель эффективности проводимой терапии.

Таким образом, в ходе проведенного исследования установлено, что заявляемый метод лечения с помощью ингаляции раствора субстанции N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида по критериям выживаемости животных и клинической картине отека легких имеет значительное преимущество перед прототипом (известным методом лечения гипербарической оксигенацией). Наибольший эффект наблюдали при лечении некардиогенного отека легких 1%-ным раствором N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида. У животных после ингаляции состояние стабилизировалось и в дальнейшем ухудшения со стороны дыхательной системы не наблюдалось. Гибель животных при лечении заявляемым методом за весь период наблюдения не зафиксирована.

Изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии и реаниматологии, и предназначено для лечения некардиогенного отека легких. В качестве средства лечения используют водный 1%-ный раствор N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида, который вводят в виде аэрозоля с диапазоном распределения частиц от 0,2 до 8 мкм. Изобретение обеспечивает значительное повышение эффективности лечения некардиогенного отека легких. 1 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ лечения некардиогенного отека легких, отличающийся тем, что в качестве средства лечения используют водный 1%-ный раствор N,N-диэтил-5,5-дифенил-2-пентиниламина гидрохлорида, который вводят в виде аэрозоля с диапазоном распределения частиц от 0,2 до 8 мкм.