ВОДНАЯ АКРИЛОВАЯ ДИСПЕРСИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЭНТЕРАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/32 

Изобретение относится к лекарственным препаратам, в частности к субстанциям, образующим оболочки на применяющихся перорально лекарственных препаратах, а именно, к полимерным дисперсиям для покрытия энтеральных лекарственных форм, которые должны растворяться в кишечнике.

Нанесение защитных покрытий на твердые лекарственные формы (таблетки, гранулы, драже, твердые желатиновые капсулы и др.) устраняет неприятный вкус, запах или цвет лекарственного препарата, придает лекарственной форме большую механическую прочность и устойчивость к внешним воздействиям, а также привлекательный вид для пациента. Но, кроме того, покрытия имеют функциональный характер - они защищают лекарство от нежелательного воздействия желудочного сока, а пациента от раздражения слизистых оболочек рта, пищевода и желудка, тошноты или рвоты, вызванных лекарством.

В качестве материала для оболочек особенно успешно применяются сополимеры метакриловой кислоты с эфирами (мет)акриловой кислоты, выпускаемые фирмой Rohm Pharma GmbH (Германия) под фирменным наименованием Eudragit (ойдрагит) [1].

Для покрытий, растворяющихся в кишечнике, используются вещества, выпускаемые под наименованием Eudragit L и Eudragit S, которые представляют собой сополимеры метакриловой кислоты с метиловым эфиром метакриловой кислоты общей формулы

Молярное соотношение свободных карбоксильных групп и свободных эфирных групп составляет 1:1 для Eudragit L и примерно 1:2 для Eudragit S. Покрытия из Eudragit L растворяются при pH ≥ 6, а из Eudragit S при pH ≥ 7. Сополимеры растворимы в ацетоне, этиловом, пропиловом, бутиловом спиртах, бензине, уксусных сложных эфирах, хлорсодержащих растворителях. Чаще всего их растворяют в наименее токсичном и пожароопасном растворителе - изопропаноле. Раствор, содержащий 13 - 14,5 мас.% полимера, а также пластификаторы, пигменты и другие добавки, наносят на лекарственные формы в виде покрытия толщиной 50 - 70 мкм. Покрытия устойчивы к действию желудочного сока и растворяются только в кишечнике [1].

Однако получение акриловых оболочек из растворов в органических растворителях имеет ряд технологических недостатков [2].

Работа с органическими растворами требует герметизации оборудования и высокоэффективной вентиляции. Огне- и взрывоопасность процесса требует взрывобезопасного оборудования, а также особых помещений и специального обучения персонала. Растворители необходимо собирать и регенерировать. Кроме того, органические растворители сами по себе дороже воды. Все это усложняет технологию получения покрытий и удорожает процесс.

Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемой дисперсии является водная акриловая дисперсия для покрытия энтеральных лекарственных форм Eudragit L 30Д [1], включающая сополимер метакриловой кислоты с этиловым эфиром акриловой кислоты, эмульгатор и воду. Молярное соотношение карбоксильных и эфирных групп в сополимере 1:1. Дисперсия содержит около 30 мас.% сополимера общей формулы

Водную акриловую дисперсию разбавляют водой до содержания сополимера 14 - 16 мас.%, вводят функциональные добавки: пластификаторы, тальк или другие вещества, улучшающие скольжение покрытых оболочкой лекарственных форм, противопенные эмульсии, красители и другие добавки. Полученную суспензию наносят на поверхность лекарственных форм. Получают покрытия толщиной около 70 мкм.

Однако как указывают производители, покрытия (оболочки), полученные из водной акриловой дисперсии Eudragit L 30Д, растворимы при pH 5,5, и следовательно, возможно преждевременное растворение их уже в желудке, что нежелательно, а иногда и недопустимо для препаратов, которые должны растворяться в кишечнике. Преждевременное растворение таких лекарственных препаратов приводит или к вредному воздействию на слизистую оболочку желудка, или к нежелательному взаимодействию лекарства с содержимым желудка, или к разрушению лекарства под действием желудочного сока.

Целью предполагаемого изобретения является получение водной акриловой дисперсии для покрытия энтеральных лекарственных форм, растворяющегося при pH среды не ниже 6,0.

Указанная цель достигается тем, что водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, включающая сополимер метакриловой кислоты, эмульгатор и воду, в качестве сополимера метакриловой кислоты содержит сополимер 39-46 мас.% метакриловой кислоты, 30-49 мас.% метилового эфира акриловой кислоты и 12-24 мас.% бутилового эфира акриловой кислоты с соотношением карбоксильных и эфирных групп, 1:(1,0-1,5), при следующем соотношении компонентов в дисперсии (на 100 мас.%):
Сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты - 30,0 - 40,0
Эмульгатор - 0,4 - 1,0
Вода - Остальное
Сополимер общей формулы

получен эмульсионной сополимеризацией следующих компонентов: метакриловой кислоты (ТУ 6-02-59-89), бутилового эфира акриловой кислоты (бутилакрилата) (ТУ 6-02-113-91) и метилового эфира акриловой кислоты (метилакрилата) (ТУ 6-02-0209913-11-89). Полимеризацию ведут в присутствии эмульгаторов, например, сульфоэтоксилата натрия (ТУ 6-01-1353-88) и твина-80 (ТУ 6-14-938-79), а также инициатора полимеризации надсернокислого аммония (ГОСТ 20478-75).

Пример 1. В реактор загружают 120 мас.ч. воды и 1,0 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас.% метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 80 мас.ч. воды, содержащей 1,0 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении. Содержимое реактора нагревают до 80^oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас.ч. надсернокислого аммония в 31,8 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80^oC и перемешивании в течение 1 ч.

Полученная дисперсия содержит 30 мас.% сополимера и 0,6 мас.% эмульгатора. Эта молочно-белая жидкость с содержанием остаточных мономеров не более 0,1 мас.%. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5. Полученная дисперсия не содержит плесневых и дрожжевых грибов и бактерий Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Дисперсия хранится без потери свойств в течение 6 месяцев и долее.

Пример 2. В реактор загружают 70 мас.ч. воды и 1,25 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас. % метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 50 мас.ч. воды, содержащей 1,25 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении.

Содержимое реактора нагревают до 80^oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас.ч. надсернокислого аммония в 27,8 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80^oC и перемешивании в течение 1 ч.

Полученная дисперсия содержит 40 мас.% сополимера и 1,0 мас.% эмульгатора. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5.

Пример 3. В реактор загружают 100 мас.ч. воды, и 0,6 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас.% метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 70 мас.ч. воды, содержащей 0,6 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении.

Содержимое реактора нагревают до 80^oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас. ч. надсернокислого аммония в 23,3 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80^oC и перемешивании в течение 1 ч.

Полученная дисперсия содержит 34 мас.% сополимера и 0,4 мас.% эмульгатора. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5.

Пример 4. Синтез ведут как в примере 1, но мономерная смесь содержит 46 мас.% метакриловой кислоты, 30 мас.% метилакрилата и 24 мас.% бутилакрилата.

Полученная дисперсия содержит 30 мас.% сополимера и 0,6 мас.% эмульгатора. Физико-химические и бактериологические показатели такие же, как в примере 1. Соотношение карбоксильных и эфирных групп в сополимере равно 1:1.

Хроническая токсичность дисперсий по примерам 1 и 4 изучена на 60 белых крысах-самцах, которые были разделены на 5 групп по 12 особей каждая. Первая группа была контрольной. Животные 2 и 3 групп получали ежедневно в течение 6 месяцев орально соответственно 10000 и 5000 мг/кг дисперсии из примера 1, что соответствовало 3000 и 1500 мг/кг по сухому остатку. Животным 3 и 4 групп вводили так же и в тех же количествах дисперсию из примера 4.

Исследовалось состояние и поведение животных, их вес, клинический анализ, определялись содержание в крови глюкозы, биохимические показатели крови (холестерин, общие липиды, β -липопротеиды, мочевина, остаточный азот, общий белок), а также ферменты: аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, каталаза. Определяли диурез и содержание хлоридов в моче. Исследовалось функциональное состояние печени и почек по метаболизации гексенала после внутрибрюшинного введения его в дозе 100 мг/кг и по количеству остаточного азота и мочевины в сыворотке крови. Изучали показатели ЭКГ. В конце опыта животные были умерщвлены с помощью эфирного наркоза для патоморфологического исследования внутренних органов.

Все данные были статистически обработаны с учетом t - критерия Стъюдента.

Длительное введение обеих дисперсий в указанных дозах не отразилось на внешнем виде, поведении и реактивности животных. Все указанные выше показатели не отличались от контрольных. Патоморфологическое изучение ряда внутренних органов (сердца, печени, почек, селезенки, желудка, кишечника) не выявили изменений их гистоструктуры. Сердечно-сосудистая система в показателях ЭКГ не отличалась от контрольной.

Полученные данные свидетельствуют о безвредности заявляемой дисперсии.

Заявляемая водная дисперсия наносилась в виде покрытия на таблетки, драже, гранулы, кристаллы лекарственных веществ, а также на желатиновые капсулы.

Дисперсия использовалась как для получения бесцветных прозрачных покрытий, так и для получения непрозрачных окрашенных покрытий. Также можно получать двухслойные покрытия с прозрачным нижним и окрашенным верхним слоями.

Для получения прозрачного неокрашенного покрытия исходную дисперсию разбавляют до концентрации полимера 10 - 20 мас.% и вводят различные вспомогательные добавки. В качестве вспомогательных добавок вводятся пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутил- и ацетилтрибутилцитрат, триацетин, дибутилфталат, касторовое масло, глицерин, а также твин-80, который может быть не только эмульгатором, но и пластификатором пленкообразующего покрытия из заявляемой дисперсии. Пластификаторы вводят в количестве 0,05 - 0,35 мас.ч. на 1 мас.ч. сополимера, преимущественно 0,1 - 0,2 мас.ч. пластификатора на 1 мас.ч. сополимера.

Пример 5 - 45. Рецептуры пленкообразующих суспензий для получения прозрачных бесцветных покрытий на основе водной акриловой дисперсии представлены в табл. 1 (позиции 5-45).

Пластификатор растворили в воде при перемешивании и этот раствор в расчетном количестве добавили при перемешивании к водной акриловой дисперсии.

Покрытия наносили на таблетки со средней массой 0,3 г, диаметром 9 мм, двояковыпуклые с радиусом кривизны 0,75Д. Площадь поверхности одной таблетки 270 мм².

Лабораторную установку кипящего слоя марки "Глатт" прогрели до 50^oC, загрузили таблетки, включили установку, прогрели таблетки до 50^oC и включили дозирующий насос для подачи пленкообразующей суспензии. Суспензию подавали из расчета 4 - 5 мг сухого сополимера на 1 см² поверхности таблетки. Нанесение покрытия проводили при температуре 50^oC. После окончания процесса таблетки сушили в кипящем слоем 5 минут при температуре 50^oC, после чего охлаждали в кипящем слоем до комнатной температуры, установку отключали и выгружали таблетки, покрытые оболочкой.

Толщина покрытия составляла около 40 мкм. Для получения непрозрачных и окрашенных покрытий в пленкообразующую суспензию, содержащую акриловую дисперсию и пластификатор, добавляют красители, пигменты, сепарирующие и полирующие вещества и другие добавки.

В качестве сепарирующих и полирующих веществ используют тальк и стеарат магния. Тальк вводят в количестве на более 3% от массы покрываемого вещества, стеарат магния - в количестве, не превышающем 1% от массы покрываемого вещества. В качестве полирующего вещества можно использовать также полиэтиленгликоль с мол.м. 600-20000 из расчета 20 г 10%-ного водного раствора на 1 кг таблеток.

Для получения непрозрачных покрытий белого цвета в суспензию вводят двуокись титана. Для получения окрашенных покрытий используют красители, один или в сочетании с двуокисью титана.

Содержание сополимера в суспензиях для получения цветных непрозрачных покрытий составляет 2,5 - 5 мас.%.

Пример 46 - 55. Рецептуры пленкообразующих суспензий для нанесения окрашенных покрытий представлены в табл. 1 (позиции 46-55).

Пластификатор растворили в воде, при перемешивании добавили двуокись титана, цветной пигмент (Sicovit Rot 30E172), тальк или стеарат магния. Полученную суспензию смешали с водной акриловой дисперсией.

Обработку таблеток вели как в примерах 5-45. При этом окрашенное покрытие можно наносить как непосредственно на лекарственные формы, так и в виде второго окрашенного слоя на таблетки (гранулы, драже и т.д.), покрытые прозрачным неокрашенным покрытием по примерам 5-45.

Для определения устойчивости таблеток с оболочками из заявляемой водной акриловой дисперсии к кислой среде, таблетки покрытые оболочками выдерживали в средах с различными значениями pH: 1; 5; 5,5; 6; 7 и 7,5-8 согласно Государственной Фармакопее, XI, т.2 с. 156. По этой методике оболочка считается устойчивой, если она выдерживает в среде с определенным pH 1 ч. Результаты испытаний представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, таблетки с оболочками из заявляемой акриловой дисперсии, вполне устойчивы в интервале pH 1-5,5 и распадаются за время меньше 1 ч, только при pH 6. При увеличении щелочности среды выше 6 оболочка растворяется быстро.

Таким образом, заявляемая акриловая дисперсия позволяет получать оболочки для лекарственных форм, распадающиеся при pH ≥ 6.

Источники информации
1. Чижиков Д.В., Андреев Б.В. Пленочные покрытия твердых лекарственных форм на основе акрилатов-ойдрагит: Обз. инф. -М.: ЦБНТИмедпром., 1989, вып. 11, 47 с. - прототип.

2. Lehmann K. Labo-pharma probl. et techn., 1977, v.22, N 237, p.948-951.

Водная акриловая дисперсия предназначена для использования в фармации для покрытия оболочками энтеральных лекформ. Дисперсия содержит, мас.%: сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты 30 - 40, эмульгатор 0,4 - 1,0, вода остальное. Соотношение карбоксильных групп и эфирных групп в сополимере равно 1:(1 - 1,5). Соотношение звеньев в сополимере, мас.%: 39 - 46 метакриловая кислота, 30 - 49-метиловый эфир акриловой кислоты, 12 - 24 бутиловый эфир акриловой кислоты. Получаемые из дисперсии покрытия для лекформ растворимы при pH не ниже 6,0. Это исключает преждевременное растворение лекарственных препаратов в желудке. 2 табл.

Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, включающая сополимер метакриловой кислоты, эмульгатор и воду, отличающаяся тем, что в качестве сополимера метакриловой кислоты дисперсия содержит сополимер 39 - 46 мас.% метакриловой кислоты, 30 - 49 мас.% метилового эфира акриловой кислоты и 12 - 24 мас.% бутилового эфира акриловой кислоты с соотношением карбоксильных и эфирных групп, равным 1:(1,0 - 1,5), при следующем соотношении компонентов, на 100 мас.%:
Сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты - 30,0 - 40,0
Эмульгатор - 0,4 - 1,0
Вода - ОстальноеЕ