АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/445 A61K9/08 

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической технологии и касается нового состава, обладающего анальгетическим действием и содержащего известное соединение - 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорид формулы 1:

Соединение 1-оригинальный отечественный препарат анальгетического действия, известен в медицинской практике под названием просидол, близкий по действию к промедолу [1]. Просидол выпускают в виде таблеток [1] и 1% водного раствора для инъекций [1,2].

Водный раствор просидола представляет собой бесцветную прозрачную жидкость и имеет состав:
просидол - 10,0 грамм
вода для
инъекций - до 1 литра /pH 4-6/
Препарат при условии хранения -(5^oC) имеет срок годности 2 года.

Способ приготовления 1% водного раствора просидола в литературе не описан.

Данный препарат принят нами в качестве аналога, близкого по составу и фармакологическому действию заявляемому составу (т.е. в качестве прототипа) [2].

Основным недостатком состава-прототипа является необходимость хранения его при относительно низкой температуре, а именно при 5^oC, так как только при этом условии препарат сохраняет годность в течение 2-х лет.

В связи с этим возникают определенные трудности при использовании его, например, в военно-полевых условиях. Кроме того, учитывая потребность военно-полевой хирургии в анальгетиках и целесообразность расширения использования просидола в гражданской медицине, возникла необходимость в создании анальгетического средства - раствора просидола - стабильного при хранении в обычных условиях и имеющего длительный срок годности, превышающий 2 года.

Цель изобретения - повышение стабильности и увеличение срока годности инъекционного раствора просидола.

Поставленная цель достигается заявляемым новым качественным и количественным составом раствора просидола для инъекций (мольные соотношения):
- просидол (ВФС-42-2132-92) - 1,0
- спирт этиловый (ГФ Х, ст.631 ГОСТ 5962-67) - 1660,0
- глицерин (ГОСТ 6259-75 ФС 42-2202-84) - 440,0
- пропиленгликоль (ВФС 42-1594-86) - 1350,0
- кислота лимонная свободная (ГОСТ 3652-69) - 2,0
- натрия цитрат однозамещенный - 2,0
- натрия хлорид - 5,7
- вода для инъекций (ФС 42-2620-89) - до общего объема 34,2 л
Заявляемый состав представляет собой бесцветную жидкость, pH 3,4-4.

Существенным отличием предлагаемого состава от прототипа является:
- использование неводных растворителей (гидратирующихся компонентов), таких как спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль
/в прототипе отсутствуют/
- использование pH-определяющих компонентов - натрия цитрат однозамещенного, лимонной кислоты
/в прототипе отсутствуют/
- соотношение просидола и вышеуказанных компонентов, способствующих поддержанию pH раствора в узком интервале - от 3,4 до 4,0
/в прототипе pH 4,0 - 6,0/.

Совокупность вышеуказанных отличий обеспечивает:
- стабильность заявляемого состава в обычных условиях хранения
/ в прототипе препарат стабилен при 5^oC/;
- позволяет установить для препарата срок годности, равный 3 годам, при хранении в обычных условиях, что невозможно для известного состава [2]
/ в прототипе - срок годности 2 года при температуре хранения, равной 5^oC.

Вторым объектом изобретения является способ приготовления заявляемого состава.

Как указано выше, способ приготовления 1% водного раствора просидола для инъекций в литературе не описан.

Цель изобретения - технология приготовления раствора просидола, обеспечивающая стабильность его при обычных условиях хранения в течение 3-х лет.

Поставленная цель достигается заявляемым способом приготовления анальгетического средства - 1% раствора просидола для инъекций, заключающимся в том, что воду, этиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, лимонную кислоту моногидрат, едкий натр, хлористоводородную кислоту смешивают и к полученному раствору добавляют просидол, при этом pH-определяющие компоненты берут в количествах, обеспечивающих pH раствора в пределе 3,4 - 4,0.

Готовый раствор фильтруют через стерилизующий фильтр в асептических условиях и разливают в ампулы в атмосфере инертного газа, например азота.

После завершения процессов растворения и смешения всех компонентов в готовом составе приходится на 1 моль просидола:
- спирта этилового - - 1660,0 моля
- глицерина - - 440,0 моля
- пропиленгликоля - - 1350,0 моля
- кислоты лимонной (свободной) - - 2,0 моля
- натрия цитрата однозамещенного - - 2,0 моля
- натрия хлорида - - 5,7 моля
- воды для инъекций - - до общего объема 34,2 л.

В 1 литре готового состава (pH 3,4-4,0) содержится:
- просидола - 0,002925 моля - 10,0 г
- спирта этилового - 4,86 моля - 223,9 г
- глицерина - 1,303 моля - 120,0 г
- пропиленгликоля - 3,95 моля - 300,0 г
- кислоты лимонной (свободной - 0,005426 моля - 1,043 г
- натрия цитрата однозамещенного - 0,0059 - 1,263 г
- натрия хлорида - 0,0167 моля - 0,977 г
- вода для инъекций - до общего объема 1000 мл
Следует отметить, что в процессе приготовления состава хлористоводородную кислоту и едкий натр используют в виде 1-молярных растворов.

Заявляемый способ иллюстрирует нижеследующий пример.

Для приготовления 1 литра заявляемого раствора просидола берут:
- просидола (М.м. 341,98) - - 10,0 г
- спирта этилового 95% (М.м. 46,07) - - 300,0 мл
- глицерина (М.м. 92,10) - - 120,0 г
- пропиленгликоля (М.м. 76,09) - - 300,0 г
- кислоты лимонной моногидрата - - 2,38 г
- 1 М раствора натра едкого - - 22,6 мл
- 1 М раствора кислоты хлористоводородной - - 16,7 мл
- воды для инъекций - - до 1000 мл
Состав готовят следующим образом:
в мерную колбу вместимостью 1 литр помещают 100 мл воды для инъекций, добавляют соответствующее рецептуре количество указанных выше компонентов, тщательно перемешивают. В полученном растворе растворяют 10 г просидола и доводят объем раствора до 1 литра водой для инъекций. Раствор перемешивают, фильтруют в асептических условиях через стерилизующий фильтр типа "Милипор" с диаметром пор 0,22 мкм и разливают в токе азота в ампулы по 1 мл из стекла НС-1 или НС-3.

Содержание кислорода в газовой фазе в ампуле после продувки азотом не превышает 2% объемных.

Готовый стабилизированный 1% раствор просидола представляет собой бесцветную жидкость, pH раствора 3,68.

Срок годности раствора - 3 года при обычных условиях хранения - установлен методом "ускоренного старения" при повышенной температуре [3].

Стабилизированный 1% раствор просидола прошел клинические испытания и рекомендован к медицинскому применению [4-7].

При разработке нового состава раствора просидола и технологии его приготовления нами установлено, что в процессе хранения 1% водного раствора просидола (прототипа) происходит его разложение. Степень деструкции содержащегося в нем просидола определяется содержанием образующихся в процессе хранения азотсодержащих продуктов разложения: 1-(2-этоксиэтил)-4-окси-4-фенилпиперидина (ПР1) и 1-(2-этоксиэтил)-3,4-дигидро-4-фенилпиперидина (ПР2).

Молекула просидола весьма лабильна, поскольку 3-е и 5-е положение в пиперидиновом цикле свободно, а в 4-ом положении этого цикла находится фенильное ядро.

Такая структура способствует облегчению гидролиза по сложно-эфирной группе, протекающего в щелочной и нейтральной среде по механизму ацильного расщепления (1), а кислой среде - как по механизму ацильного (II), так и алкильного кислотного расщепления (IIIa и IIIб) - см. стр. 9-10.

Установлено, что при pH 5,5 разложение просидола идет в основном по механизму ацильного расщепления (1) с образованием одного азотсодержащего продукта (ПР1), а при pH 5 наблюдается образование двух азотсодержащих продуктов разложения: ПР1 - по механизму II и IIIа, а
ПР2 - по механизму IIIб.

Данные продукты выделены и идентифицированы по молекулярным пикам в их масс-спектрах (М.М.ПР1 = 249, ПР2 = 231).

Известно, что в растворе процесс деструкции просидола, протекающий по механизму 1, ингибируется при снижении pH среды [8]. Однако оказалось, что в нашем случае снижение pH весьма увеличивает скорость деструкции препарата по механизму II и III.

При снижении pH раствора с 4-6 до 3,4-4,0 наблюдается разложение препарата в водном растворе по механизму I и II с заметной скоростью.

Экспериментально найдено, что для замедления этого процесса необходимо при условии удержания pH раствора в узком интервале (3,4-4,0) уменьшить концентрацию воды и ионов гидроксила, что было достигнуто введением в состав неводных растворителей (спирта этилового, глицерина, пропиленгликоля).

Замечено также, что уменьшение концентрации ионов гидроксила за счет замещения их в растворе соответствующими лиат-ионами позволяет снизить скорость реакции гидролиза по механизму 1.

Неводные растворители, содержащиеся в растворе просидола, в концентрации, превышающей концентрацию просидола более, чем в 5000 раз, легко гидратируются, препятствуя тем самым гидратации катионов самого просидола, что значительно снижает скорость реакции его гидролиза, протекающей по механизму II. Наряду с этим присутствие неводных растворителей уменьшает общую концентрацию воды в растворе просидола с 55 молей до 20 молей в литре, что также способствует замедлению гидролиза просидола по механизму II.

Как видно из вышесказанного, введение в состав препарата неводных растворителей является одним из необходимых и достаточных условий стабилизации препарата.

Условия предлагаемого способа позволяют получить состав раствора просидола стабильным при обычных условиях хранения в течение 3-х лет.

Схемы деструктивных процессов, протекающих в 1% водном растворе просидола представлены на чертеже.

Литература
1. М. Д. Машковский, Лекарственные средства, пособие для врачей, изд. 13-е, новое, Харьков "Торинг", 1997 г.,т.1, с. 154.

2. ВФС-42-2133-92 (прототип).

3. Отчет по определению срока годности раствора просидола 1% стабилизированного для инъекций в ампулах методом "ускоренного старения" (копия прилагается).

4. Отчет по клиническому исследованию препарата просидола, Научный центр хирургии ГАМН, отдел интенсивной терапии и реанимации,1997 г. (копия прилагается).

5. Отчет о результатах клинического испытания наркотического анальгетика "ПРОСИДОЛ", стабилизированный 1% раствор для внутримышечного применения, представленный для испытания фармкомитетом МЗ РФ, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, 1997 г. (копия прилагается).

6. Отчет о результатах клинического испытания наркотического анальгетика" ПРОСИДОЛ", стабилизированный 1% раствор для инъекций, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена, 1997 г. (копия прилагается).

7. Отчет о клинических испытаниях препарата, Центральный научно-исследовательский институт стоматологии МЗ РФ, 1997 г., (копия прилагается)
8. Г. Бекер, Введение в электронную теорию органических реакций, изд-во "Мир", М., 1965 г., с. 276о

Изобретение относится к фармацевтической технологии и касается нового лекарственного состава, обладающего анальгетическим действием. Анальгетическое средство имеет состав в мольном соотношении: просидол - 1,0; спирт этиловый - 1660,0; глицерин - 440,0; кислота лимонная - 2,0; натрия цитрат однозамещенный - 2,0; натрия хлорид - 5,7; вода для инъекции - 34,2 л до общего объема; (pH 3,4 - 4,0). Заявляемый способ приготовления указанного состава заключается в том, что воду, этиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, кислоту лимонную, хлористоводородную кислоту, едкий натр смешивают и к полученному раствору добавляют просидол (1 - (2 - этоксиэтил) - 4 - фенил - 4 - пропионилоксипиперидина гидрохлорид, причем компоненты берут в количествах, обеспечивающих pH раствора в пределах 3,4 - 4,0, с последующей фильтрацией раствора через стерилизующий фильтр в асептических условиях и розливом его в ампулы в атмосфере инертного газа, например, азота. Хлористоводородную кислоту и едкий натр используют в виде одномолярных растворов. Предлагаемый способ позволяет получить состав стабильный при обычных условиях хранения, срок годности которого превышает срок годности известного препарата - 1% водного раствора просидола (срок годности 2 г. при условии хранения +5^oС). 2 с. и 1 з.п. ф-лы; 1 илн

1. Анальгетическое средство, содержащее просидол 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина гидрохлорид, воду для инъекций, отличающийся тем, что оно содержит спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, кислоту лимонную свободную, натрия цитрат однозамещенный, натрия хлорид в следующих мольных соотношениях:
Просидол - 1,0
Спирт этиловый - 1660,0
Глицерин - 440,0
Пропиленгликоль - 1350,0
Кислота лимонная свободная - 2,0
Натрия цитрат однозамещенный - 2,0
Натрия хлорид - 5,7
Вода для инъекций - До общего объема 34,2 л
2. Способ получения анальгетического средства, отличающийся тем, что воду для инъекций, этиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, лимонной кислоты моногидрат, едкий натр, хлористоводородную кислоту смешивают и к полученному раствору добавляют просидол, при этом компоненты берут в количестве, обеспечивающем pH растворе в пределе 3,4 - 4,0, с последующей фильтрацией раствора через стерилизующий фильтр в асептических условиях и розливом в ампулы в атмосфере инертного газа, например азота. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что хлористоводородную кислоту и едкий натр используют в виде 1-молярных растворов.