Хлористый 1,2,5-триметил-1- (триметилацетилоксиметил) -4-пропионилокси-4-фенилпиперидиний,обладающий пролонгированным анальгезирующим действием Советский патент 1983 года по МПК C07D211/44 A61K31/452 A61P29/00 

Изобретение относится к новому биологически активному веществу, а именно к хлористому 1,2,5-триметил-1 -(триметилацетилоксиметил)-4-пропинилокси-4-фенилпиперидинию формулы о п

Hydg oddzHs Hjd-r S

(l (iH3

Н,,},

vlп

обладакидему пролонгированным ангипьгезирующим действием.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения этого соединения в медицине.

Наиболее близким по структуре к соединению формулы I является промедол гидрохлорид 1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидин форОмулы

/Sc

()

Hjd-Y

k®J-eH5

N

H-i dt

СНз

также обладающий анальгезирующим действием С 1 3«

Промедол находит широкое применение в медицинской практике, однако длительность его действия ограничивается 3-4 часами.

Целью изобретения является пролонгация анальгезирующего воздействия на живой организм.

to

Эта цель достигается соединением приведенной формулы I, обладающим пролонгированным анальгезируюадим действием.

Его получают N-алкилированием

15 свободного основания промедола хлорметиловым эфиром триметилуксусной кислоты в ацетоне, хлороформе или другом растворителе при 40-бО с с незначительным эфира без

20 доступа влаги воздуха.

-Пример 1. Реакционную смесь, содержащую 0,8 г (0,003 моль) основания прснледола, 0,45 г (0,0032 моль) хлорметилового эфира

25 триметилуксусной кислоты и 5 мл свежеперегнанного над хлороформа, нагревают в запаянной ампуле при в течение 65 ч. Из реакционной смеси затем отгоняют раство30ритель в токе аргона, азота и остаток заливают пентаном. Затем пентан (2 X 10 мл) сливают с медленно кри таллизующейся массы и заливают снова пентаном, затирая осадок. Осадок фильтруют, многократно промывают пентаном от следов основа ния, сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 0,9 г бесцветного кристаллического продукта с т. Ш1. 70-74 С, выход 75%. Найдено, %: С 63,85, Н 8,11; N 3,37, се 8,39. Вычислено, %: С 64,86, Н 8,041 N 3,29,-,С 8,34.С„Н54КСе04. С О 1730 см 1750 (.вазе линовое масло). UR-20, NaCI. Соединение формулы I легко растворяется в воде, но в водных растворах пос;тепенно гидролизуется с разрьюом /связи J -CHjO-. При этом оно постепенно превращается в исходное соединение - промедол, наряду с котормм образуются триметилуксуснал кислота и формальдегид. Промедол, 1р С О 1755 . ГЖХ-исследование проводили на хроматографе Цвет-6, колонка 3% Е-301 на хромато не N-AW-HMDS (0,125-0,160 мм), I 2 м, t 230/170 С. Время выхода: промедол - 3 мин, промедол, получен ный при гидролизе соединения формулы I- 3 мин в образце, полученном при гидролизе, отсутствует. Образо вание формальдегида в процессе гидролиза подтверждено спектрофотометрически, количественно по Mac-Fadien с хромотроповой кислотой при 580 нм. Трйметилуксусная кислрта также определена при помощи га зожидкостной хроматографии. Сравнительное фармакологическо I и II Скорость гидролиза возрастает при повышении температуры и рН среды. В кислой среде соединение формулы 1 устойчиво. В условиях, близких к физиологическим (З7с, рН 8,5), определена методом рН-статирования .константата гидролиза К 11,95± i;0,15--10 мин и период полураспада этой соли Т1/2 58,7 мин. Сухой препарат формулы 1 в герметично закрытой таре сохраняется без разложения. Фармакологическое исследование соединения формулы I проводилось в сопоставлении с исходным промедолом и выполнялось на мьниах и кроликах при внутрижелудочном и подкожном введении препаратов. Анальгетическая активность тестировалась методом горячей пластины по Ankier и в условиях электрического раздражения пульпы зуба. Установлено, что соединение формулы I оказывает выраженное анальгезирующее действие у животных при обоих путях введения. Поскольку, как известно, анапьгезирукнцее действие носит центральный характер и в то же время четвертичные аммониевые соединения, в отличие от третичных, чрезвычайно слабо проникают в центральную нервную систему, но наблюдаемую активность соли формулы 1 можно объяснить только еепревращением в условиях организма в исходный промедол, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер. ствие на мышей соединений фор