(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ФЕПИЛПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ нола и выделяют гидрохлорид 1-(4-н- -бутоксибутен-2 -ил)-4-фенил-4-пропио нилоксипиперидина. На всех стадиях выход целевых про дуктов близок к количественному. Индивидуальность синтезированных производных 4-фенилпиперидина подтвер дена данными тонкослойной хроматографии (тех),, а строение - полным элемен ным анализом и данными ИК-спектроскоПример. 1-(4-н-Бутоксибутин ,-2 -ил)-4-фенил-4- пиперидол и его гидрохлорид.Смесь 5,4 г (0,03 моль) 4-фенил-4-пиперидола, 4,03 г (0,03 моль) 3-н-бу токсипропина-1, 1,35 г параформа и 0,4 г свежеприготовленной однохлорис.той меди в 100 мл, сухого дибксана нат згревают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до объема 50 мл, разбавляют, 50 мл холодной воды и трижды экстрагируют серным эфиром (по 75 мл Объединенные эфирные вытяжки сушат поташом, фильтруют и после удаления эфира получают 9,5 г (82,4%) 1-(4-н-бут,оксибут,ин-2 -ил)-4-фенил-4-пиперидола в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 82-83, 5 С (эфир). При тех одно четкое пятно с RfO,7 (во .всех примерах окись алюминия Ш степени активности в системе этанолэфир, 1:50) ., В КК-спектре обнаружены полосы по лощения, характерные для гидроксильной группы (3430 ), ацетиленовой (2265 см)связи и простой эфирной гру пы (1100 ) Полоса поглощения вт ричной аминогруппы отсутствует. Найдено, %: N4,58; . -19 27 N О Вычислано, %:N4,65. Гидрохлорид - мелкие бесцветные кристаллы,т.пл.98-99 С(ацетон). Найдено, %: N 3,96; 4,14. , . Вычислено, %: N 4,14. . П р и м е р 2. 1-(4-н-бутоксибути -2 -ил)-4-фенил-4--пропионилоксипипери дин и его гидрохлорид. Смесь 1,51 г (0,005 моль) 1-(4-н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4-пипе ридола, 0,34 мл (0,07 моЛь) пропионо вого ангидрида и 3,0 мл (0,04 моль-) пропионовой кислоты нагревают- при 95 в течение 3,5 час. После упаривания в вакууме остаток растворяют в 20 мл воды и 20 мл серного эфира, нейтрали эуют на холоду 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Продукты ацилирова ния экстрагируют эфир и сушат над прокаленным сульфатом магния. После удаления растворителя аслянистый остаток растворяют в сер- ом эфире и при охлаждении до 0°,С доав,ляют эфирный раствор хлористого воорода до кислой реакции .Выпавш,ие крисаллы отфильтровывают и, перекристаллизовывают из абсолютного этанола.Получают 1,8г(92,3% ) гидрохлорида 1(4 -н-бутоксибутин-2 -ил)-4-фенил-4 - пропионилоксипиперидина в виде порошка, т. пл,. 152-153°С, Rf 0,87. В ИК-спектре отсутствует полоса поглощения, характерная для гидроксильной группы, и появляется интенсивная узкая полоса (1743 ) ,характерная для сложноэфирного карбониа. Найдено, %: С 66,99; 66,83; Н 8,19; 3,44; 3,65; Се 9,35; 9,48, C H Ce-NOj. Вычислено, %: С 67,07; Н 8,19; К 3,56; Ct 9,00. Пример 3- Гидрохлорид 1-(4- н-бутоксибутен 2-ил)4-фенил-4-пропионилоксипиперидина . В утку для гидрирования вносят раствор 1,7 г гидрохлорида 1-(4-нбутоксибутин-2 -ил) -4-фенил-4- пропионилоксипиперидина в 100 мл абсолютногО этанола, где предварительно было насьндено водородом ,в 100 мл абсолютного этанола 0,15 г палладиевого ката-, лизатора, нанесенного на карбонат кальция ( 5% активного металла), и ведут гидрирование при 21°С и атмосферном давлении при энергичном встряхивании. После поглощения рассчитан-,, ного количества водорода (117 мл в течение 7 мин) гидрирование прерывают, катализатор отфильтровывают, дважды промывают горячим этанолом. Спиртовой раствор упаривают и кристаллиза- , цйей остатка из смеси этанола с эфиром получают 1,6 г (93,4%) гидрохлорида 1-(4-н-бутоксибутен-2 -ил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, Т. пл. 136-137°С, RJ- 0,79. В ИК-спектре сохраняется интенсивная полоса поглощения, характерная для сложноэфирного карбонила (1743 см и исчезает полоса поглощения, характерная для ацетилено,вой связи. Найдено, %: С 66,61; 66,64; Н 8,92; 8,94; N4,00; 4,09; Се.9,16; 8,87, С22Н5,СШ01 Вычислено, %: С 66,73; Н 8,66; СВ 8,95; К 3,5,4.. Пример4.В опытах на б,елых мьаяах, и крысах определяют острую токсичность и анальгетическую активность гидрохлорида 1- (4-н-бутоксибутин-2- ил)-4-фенил-4-пропионнлоксипиперидина (соединение №1) и гилрохлорида 1-(4- н-б токсибуаген-2 -йл)-4-41енил-4-пропионилоксипиперидина (соединение 2), Результаты опытов приведены в таблице.
(N
00
t-
in
f-t ft rg О
Ti Ш N ГЯ
N О
О
CO
I
n
Ю
о
%
о
«r
1Л N сэ
о Соединения 1 и №2 обладают выра- . женной анальгетической активностью при всех трех видах болевого раэдражения. При электрическом раздражении сое- 5 динение 1 уступает, промедолу, а соединение 2 превосходит его. Так, еели минимальная активная доза промедоЬ у т Соединение 2 значительно превосходит по широте фармакологи- ,5 ческого действия. По острой токсичности соединение , 1 менее токсично, чем промедол, а соединение 2 близко к промедолу. Формула изобретения . л, „ ,,г.„пот «пння nfi Производные 4-фенилпиперидина об щей формулы ХЦ 4jj R 1.:4 ;„ Г ;Г : ;- :rss4 «r- -.«. 0 внимание при экспертизе. 1 «« ческие соединения 39, ЖОХ. 1956, т. 26, с. -г/У oii. A.nf°Tnf В ИТ/зГ 08 75 480706, кл. С 07 D 211/52,15.08.75,
