ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЗОЛСОДЕРЖАЩЕГО АМИДА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ Российский патент 1998 года по МПК C07D257/04 C07D401/12 C07D403/12 C07D401/14 C07D471/04 

Производные тетразолсодержащего амида общей формулы I

где R₁ - фенил, возможно замещенный C_1-4алкилом, C_1-3алкоксилом, фенил или фтор; группа формулы

где R₅ - C_1-3алкил; группа формулы:

где R₆ - C_1-4алкил; R₇ - 2-, 3- или 4-пиридил; группы формулы

углеводород с 1 - 18 C-атомами, который насыщен или ненасыщен, C_3-8циклоалкил, 2-, 3- или 4-пиридил, возможно замещенный C_1-4алкилом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, и их N-оксиды; R² и R³ - независимо H, Hal, C_1-12алкил, C_3-8циклоалкил, фенил, фенилалкил, возможно замещенный у фенила, C_2-6алкенил, 1- или 2-нафтил; или образуют вместе с C-атомом C_1-4алкилиден или C_3-7спироалкил; R⁴ - C_1-20углеводородная цепь или C_1-20алкилтиогруппа, n = 0, 1 или 2, являются высокоактивными ингибиторами трансферазы ацилирования холестерина; малотоксичны. 30 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Производные тетразолсодержащего амида общей формулы I

где R₁ - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 3 атомами углерода, фенил или фтор, группа общей формулы

где R₅ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода,
группа общей формулы

где R₆ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, а R₇ - 2-, 3- или 4-пиридил,
группы формул

неразветвленный или разветвленный углеводород с 1 - 18 атомами углерода, который насыщен или ненасыщен и имеет одну двойную связь или две несмежные двойные связи, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, 2-, 4- или 5-пиримидинил и их N-оксиды;
R₂ и R₃, одинаковые или различные, - водород, галоид, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 12 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода, 1- или 2-нафтил или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем, если R₂ - водород, фтор или алкил с 1 - 12 атомами углерода, то R₃ может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсирования бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота;
R₄ - неразветвленная или разветвленная насыщщенная углеводородная цепь с 1 - 20 атомами углерода или насыщения алкилтиогруппа с 1 - 20 атомами углерода;
n = 0, 1 или 2,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1, где R₄ находится в положении 2 тетразольного кольца и боковая цепь связана с атомом углерода тетразольного кольца. 3. Соединение по п.2, где n = 0. 4. Соединение по п.3, где R₂ или R₃ - водород. 5. Соединение по п.4, где R₄ - насыщенная углеводородная цепь с 8 - 18 атомами углерода. 6. Соединение по п.5, где R₁ - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил. 7. Соединение по п.6, представляющее собой N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-тетрадецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид. 8. Соединение по п.5, где R₁ - группа общей формулы

где R₅ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода. 9. Соединение по п.8, представляющее собой N-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-ацетамид или N-(4,6-диметокси-5-пиримидинл)-2-додецил-1Н-тетразол-5-ацетамид. 10. Соединение по п. 5, где R₁ - 2-, 3- и 4-пиридил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, 2-, 4- и 5-пиримидинил и их N-оксиды. 11. Соединение по п.10, представляющее собой 2-додецил-N-(3-метил-2-пиридинил)-2Н-тетразол-5-ацетамид. 12. Соединение по п.5, где R₁ - группа общей формулы

где R₆ и R₇ имеют указанные в п.1 значения. 13. Соединение по п.12, представляющие собой 2-додецил-N- (1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-тетразол-5-ацетамид или 1-додецил-N-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-тетразол-5-ацетамид. 14. Соединение по п.3, где один из R₂ и R₃ - водород, а другой - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил. 15. Соединение по п.14, где R₄ - насыщенная углеводородная цепь с 8 - 18 атомами углерода. 16. Соединение по п.15, где R₁ - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил. 17. Соединение по п.16, представляющее собой (±)-2-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α,α′- дифенил-2Н-N-(2,4,6-триметоксифенил)-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-октил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид или (±)-2-гексадецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид. 18. Соединение по п.15, представляющее собой (±)-N-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(5,7-диметил-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- фенил-N-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-циклопропил-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- фенил-N-2-пиридинил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил-N-(3-метил-2-пиридинил) -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил-N-(3-метил-2 - пиридинил)-2-фенил-2Н-тетразол-5-ацетамил в виде N-оксида или (±)-N-(1,1-диметилэтил)-2-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид. 19. Соединение по п. 3, где R₃ - 5- или 6-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероциклический остаток, содержащий 1 - 4 атома азота. 20. Соединение по п.19, где R₃ - 2-, 3- или 4-пиридил. 21. Соединение по п.20, представляющее собой (±)-2-додецил -α- (2-пиридил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамидили(±)-N-[2,6-бис-(1-метилэтил)фенил]-2-додецил -α- 2-пиридил-2Н-тетразол-5-ацетамид. 22. Соединение по п.3, где R₂ и R₃ отличны от водорода. 23. Соединение по п.22, представляющее собой 2-додецил α,α′- диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, 2-додецил -α- (2-пропенил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, 1-(2-додецил-2Н-тетразол-5-ил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-циклопентанкарбоксамид или 2-тридецил -α,α′- диметил -N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид. 24. Соединение по п.2, где n = 1 или 2. 25. Соединение по п.24, где R₁ - незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил. 26. Соединение по п.25, представляющее собой 2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-пропанамид, N-[2,6-бис (1-метилэтил)фенил]-2-додецил-2Н-тетразол-5-пропанамид, N-(2,4-дифторфенил)-2-додецил-2Н-тетразол-5-пропанамид или 1-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-1Н-тетразол-5-пропанамид. 27. Соединение по п. 1, представляющие собой (±)-н-(2,4-дифторфенил)-1-додецил -α- фенил-1Н-тетразол-5-ацетамид или (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-1-додецил -α- фенил-1Н-тетразол-5-ацетамид. 28. Соединение по п.6, где R₁ - 2,6-(1-метилэтил)фенил или 2,4,6-триметоксифенил, n= 0, R₂ и R₃ независимы друг от друга - водород, фтор, циклогексил, незамещенный или замещенный указанными в п.1 остатками фенил или фенилалкил, R₄ находится в положении 2 и имеет 12 атомов углерода, а боковая цепь связана с атомом углерода тетразольного кольца. 29. Соединение по п.28, представляющее собой (±)-2-додецил α- метил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- (4-фторфенил)-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- 2-нафталенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±) -α- (1,1'-бифенил)-4-ил)-2-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- метил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±) -2-додецил -α- фенилметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-2-додецил -α- циклогексил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (-)-2-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид, (±)-N-(2,6-бис(1-метилэтилфенил)-2-додецил -α- фтор -α- фенил-2Н-тетразол-5-ацетамид, или (±)-2-додецил -α- фтор -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-5-ацетамид. 30. Соединение по п.1, где R₄ связан с атомом углерода тетразольного кольца и боковая цепь находится в положении 2 тетразольного кольца. 31. Соединение по п. 30, представляющее собой N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-децил-2Н-тетразол-2-ацетамид, N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-5-додецил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-5-додецил -α- пентил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -5-(додецилтио) -α- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-децил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, 5-додецил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-додецил -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-5-додецил -α- пентил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, (±)-N-(2,4-дифторфенил)-5-додецил -α- фенил-2Н-тетразол-2-ацетамид, 5-додецил -α,α′- диметил-N-(2,4,6-триметокси-фенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид, или (±)-5-(додецилтио) -α- фенил-N-(2,4,6-триметоксифенил)-2Н-тетразол-2-ацетамид.

Приоритет по признакам:
22.08.91 при R₁ - все значения, указанные в формуле изобретения, R₂ и R₃, одинаковые или различные, - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, фенилалкил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у фенила 1 - 3 остатками из группы, включающей неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, фтор и диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2 - 6 атомами углерода; R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют алкилиден с 1 - 4 атомами углерода или спироалкил с 3 - 7 атомами углерода, причем если R₂ - водород, то R₃ может дополнительно означать гетероарил из числа 5- или 6-членной моноциклической или конденсированной бициклической гетероциклической группы, содержащей 1 - 4 атома азота, R₄ и n - указанные в формуле изобретения значения.