ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ И ФАРМКОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D217/26 C07C229/28 A61K31/47 

Патент США N 4812462 описывает производные 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо-4,5-c пиридина в качестве антагонистов ангиотензина 11 (A11), связывающихся по особому подтипу клеточных рецепторов, а именно AT₂ рецептора. Благодаря их антагонистическому свойству AT₂ рецептора эти соединения являются, как раскрывается, пригодными в лечении сосудистого рестиноза, атеросклероза и нарушений, связанных с избыточной секрецией вазопрессина (AVP), различных нарушений центральной нервной системы (CNS), а также пригодными в регулировании женских репродуктивных функций.

Атеросклеротическая артериальная окклюзивная (запирающая) болезнь представляет главную причину распространения заболеваемости и смертности в Соединенных Штатах (W. P.Castelli, Am. J.Med. 76:4-12 (1984)). Одной из важных стратегических задач в лечении этого нарушения является использование различных технических приемов реваскуляризации, таких как шунтирование подкожной вены бедра, эндартерэктомия и транслуминальная коронарная пластическая операция на сосудах. К сожалению, общий успех этих реваскуляризационных процедур ограничивается рестинозом вследствие неоинтимальной (новообразование внутренней оболочки) гиперплазии. Важность этой проблемы в клинической медицине возрастает с увеличением коэффициента сердечно-сосудистой хирургии и терапевтического воздействия.

Несколько факторов были вовлечены в патогенез рестеноза, включая гормональный ангиотензин 11 (Ang 11), который является интегральной частью системы ренин-ангиотензин и регулятором сосудистого тонуса и структуры. Ang 11 является сильнодействующим сосудосуживающим агентом, который играет центральную роль в гипертензии, застойной сердечной недостаточности и сосудистых болезнях.

In vivo Ang 11 вовлекается в сосудистую гипертрофию гипертензии, так как ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (ACE) могут предотвращать или ослаблять медиальную гипертрофию во многих моделях гипертензии (G.K.Owens, Hypertension 9: 178-187 (1987)). Недавно было найдено, что ингибиторы ACE и антагонисты ангиотензина II (AT₁ подтип) будут уменьшать или ослаблять развитие интимальной гиперплазии у крыс в ответ на травму (J.S.Powell et al. Science 245: 186-188 (1989); A.W.Clowes et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1165-1169 (1991); W.Osterrieder et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1160-1164 (1991)). Эти эффекты ингибирования роста являются независимыми гемодинамическими эффектами ингибиторов ACE, так как лечение другими лекарствами, снижающими кровяное давление, не ингибируют этот рост (J.S.Powell et al. J. Card. Pharmacol. 16 (Suppl. 4): S42-S49 (1990)). Подобные исследования показывают, что ингибиторы ACE предотвращают рост сосудов в ответ на травму у морских свинок (J. P. Clozel et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1155-1159 (1991)) и артериальный и венозный индуцированный аллотрансплантат сосудистых повреждений у крыс (D.Plissonier et al. Hypertension 18 [Suppl 11]: 1147-1154 (1991) и S. P. Roux et al. Hypertension 18 [Suppl. 11]: 1143-1146 (1991)). Кроме того, ингибиторы ACE могут предотвращать или ослаблять атеросклероз у кроликов (A. V. Chobanian et al. Clinical Cardiol. 13:43-48 (1990)) и неэтерифицированный холестерин у приматов (G.Abers et al. J.Cardiovascular Pharmacol. 15 (Suppl. 5):S56-S72 (1990)).

Было показано, что ангиотензин 11 играет роль в регулировании роста клеток in vitro сосудистых гладких мышц. В культивированных клетках гладких сосудистых мышц Ang 11 увеличивает коэффициент RNA и синтез протеина, и синтез протеина при определенных условиях является митогенным. Кроме того, Ang 11 увеличивает появление фото-онкогенов с-myc, c-jun и c-fos, а также факторы роста, которые включаются в Ang 11-индуцированный рост, а именно фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста основного фибробласта и β-фактор трансформации роста (TGF-β) (A.J.Naftilan et al. J.Clin. Invest 83:1419-1424 (1989)).

Результаты из многочисленных лабораторий подтверждают существование изоформ рецептора, которые обладают различными связывающими свойствами и различными внутриклеточными сигналами. Недавно были использованы два класса антагонистов рецептора для классификации этих рецепторов (A.T.Chiu et al. Biochem. Biophys. Res. 165:196-203 (1989)). Рецепторы AT₁, присутствующие на множестве типов клеток, появляются спаренными через протеины с фосфолипазой С. Рецепторы AT₁, как известно, селективно антагонизируются Dup 753 (A.T. Chiu et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 172:1195-1202 (1990); D.T.Dudley, Mol. Pharmacol. 38:370-377 (1990). Стимулирование этого рецептора приводит к инозитол метаболизму, к увеличению внутриклеточного содержания кальция и активации протеин киназы C. Таким образом, рецептор AT₁ является классической мембраной рецептора Ang 11. Было показано, что блокада этих рецепторов ингибирует индуцированный сосудистый рост. Было показано, что антагонисты рецептора AT₁ также уменьшают или ослабляют развитие интимальной гиперплазии у крыс в ответ на травму (N.F.Prescott et al. American J. of Pathology 139: 1291-1296 (1991); R.F.Kauffman et al. Life Sciencts 49:PL-223-PL-228 (1991) и H.Azuma et al. Br. J.Pharmacol (1991)).

Второй подтип рецептора Ang 11, AT₂, был открыт недавно и этот рецептор имеет более ограниченное распределение и может не спариваться с G протеином. Было найдено, что этот рецептор селективно связывает соединения, использованные в настоящем изобретении. Физиологическая роль AT₂ рецептора была умозрительно представлена как медиатор роста эффектов потенцирования Ang 11. Это основывается на наблюдении, что этот подтип рецептора проявляется в процессе эмбрионального развития (E.F.Grody et al. J.Clin. Unvest 88:921-933 (1991)).

Viswanathan и др. (Biochem Biophys. Res. Comm. 179:1361-1367 (1991)) свидетельствует, что рецепторы AT₂ являются доминирующей изоформой в неонатальной сосудистой сети, но является только меньшей компонентой сосудистой сети у взрослых, но являются только меньшей компонентной сосудистой сети у взрослых. Механизм действия соединений, использованных в настоящем изобретении, относится к их связыванию с рецепторами AT₂, найденными в пролиферирующих сосудистых гладких мышах.

Настоящее изобретение также относится к открытию, что рецептор AT₂ найден в центральной нервной системе (CNS) млекопитающих и что соединения общей формулы (1), описанные здесь, являются эффективными в блокировании связывания ангиотензина 11 на рецепторах AT₂ в различных областях мозга. Ангиотензин 11 известен для модуляции чувствительности нерва CNS к нейромедиаторам, таким как катехоламины, серотонин и енкефалины, и дополнительно ангиотензин 11 является нейротрансмиттером, который регулирует освобождение гормонов из мозга (Phillips, Ann. Rev. Physiol. 49:413-435 (1987)). Агенты, которые блокируют активность ангиотензина II на рецепторах AT₂ в CNS, будут уменьшать интенсивность нарушений, связанных с аномальной нервной активностью и аномальной секрецией гормонов, связанной с увеличенными AT₂ промежуточными реакциями к ангиотензину 11. Соединения общей формулы (1), будучи антагонистами AT₂, обладают пригодностью для лечения и диагноза разнообразных неврологических, психиатрических, нейроиндокринных, нейродегенеративных и нейроиммунологических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, те, которые связаны с наркоманией, тревогой, депрессией, эпилепсией, гиперактивностью, памятью, болью, паркинсонизмом, психозом, регулированием автономных функций, сном и поздней дискинезией.

Barnes и др. в Brain Research 507:341-343 (1990) описал эффекты ангиотензина в качестве ингибитора калий-стимулированного освобождения ACh из височного коркового слоя человека, приводя к подъему до высоких уровней ACh в кортикальной ткани. Крысы, подвергнутые лечению ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ACE), лекарства, которое блокирует образование ангиотензина 11, показывают снижение в стриарном ACh. ACE ингибиторы, как было показано, усиливают познавательный эффект в опытах на грызунах, проведенных Costall и др. в Pharmacol. Biоchem. Behavior 33:573-579 (1989).

Так как и ингибиторы ACE, и антагонисты рецептора ангиотензина блокируют действие ангиотензина 11 в мозгу, вполне разумно, что оба будут усиливать познавательный эффект.

Другой известный эффект CNS ангиотензина 11 представляет стимулирование гипофизарных и гипоталамовых гормонов, включая вазопрессин (AVP), окситоцин, адренокортикотропный гормон (ACTH) пролактин и лютеиновый гормон (LH). Таким образом, соединения общей формулы (1) являются пригодными для лечения различных нейроиндокринных нарушений, которые зависят от выделения гормонов, образующихся из ангиотензин 11 стимулирующего рецептора AT₂.

Вазопресин (AVP), известный также как антидиуретический гормон, представляет пептидный гормон, который вызывает уменьшение диуреза, увеличивает плотность мочи и уменьшает жажду. В нормальной физиологии очень важно сохранение содержания воды в организме. Schiavone и др. в Hypertension 17:425 (1991) описали эффекты воздействия антагонистов AT₂ в антагонизирующей ангиотензин II-индуцированной секреции AVP, выделенной из гипоталамо-нейрогипофизических эксплантатов крысы. Избыточная секреция AVP была связана с рядом нарушений, включающих чрезмерное удерживание воды, связанное с женскими репродуктивными нарушениями, известными как предменструальный синдром (PMS) (Janowski et al. Psychosomatic Medicine 35:143-154 (1973)), и нарушенным выделением воды с надпочечной недостаточностью. Это также было связано с синдромом Шварца-Бартера (Schwartz-Bartter) AVP секретирующей мозговой опухолью, застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическими синдромами, повреждениями центральной нервной системы, острыми психическими состояниями, болезнью легких, дименореей маточной активности и преждевременными родами (Laszlo и др., ibid).

Соединения общей формулы (1), благодаря их способности блокировать ангиотензин 11-индуцированную AVP секрецию, обладают пригодностью при лечении приведенных выше нарушений.

Настоящее изобретение также относится к открытию, что рецепторы AT₂ найдены в женских репродуктивных органах млекопитающих, включая матку (данные таблицы, об этом и у Dudley и др., ibid.) и яичники. Роль ангиотензина II в процессах, приводящих к овуляции, были представлены в обзоре Andrade-Gordon at el. Biochemical Phormacology 42:715-719 (1991). Соединения общей формулы (1) ингибируют связывание ангиотензина 11 с рецепторами AT₂ в репродуктивных тканях, включая фолликулы матки и яичников, и, следовательно, антагонизируют влияние ангиотензина 11 в них.

Антагонисты AT₂ рецептора, таким образом, обладают потенциальной пригодностью в регулировании плодовитости и менструального цикла.

Настоящее изобретение относится к новым производным замещенного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы 1

или их фармацевтически приемлемым солям, где R₁, R₂, n, X, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, как они определены ниже.

Эти соединения обладают сильнодействующей и селективной AT₂ антагонистической активностью (без антагонистических свойств AT₁). Благодаря этой активности соединения формулы 1 являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний сосудистых гладких мышц, таких как постхирургический сосудистый рестиноз и атеросклероз; лечения различных нарушений CNS, включая нарушения памяти и нарушения, связанные с избыточной AVP секрецией, такие как синдром Шварца-Бартера и PMS; и регулирования женских репродуктивных функций.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую антиатеросклеротически эффективное количество соединения формулы 1, приведенной выше, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения млекопитающих, страдающих от них, который включает введение указанному млекопитающему вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Далее, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, приведенной выше, эффективного для лечения женских репродуктивных нарушений, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения ими млекопитающих, страдающих от указанной болезни, включающий введение указанному пациенту вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую количество, эффективное для лечения рестеноза, соединения формулы 1, приведенной выше, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения рестеноза у млекопитающих, страдающих от него, включающий введение указанному млекопитающему вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, указанной выше, эффективного для лечения хронического прогрессирующего заболевания познавательной способности, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения хронического прогрессирующего заболевания познавательной способности у млекопитающих, страдающих от него, включающий введение указанному млекопитающему указанной выше фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, приведенной выше, эффективное для лечения нарушений, связанных с избыточной AP секрецией, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения таких нарушений у пациента, страдающего от них, включающий введение указанному пациенту указанной выше фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы 1, приведенной выше, эффективное для лечения сердечной сосудистой гипертрофии, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, и способ лечения таких нарушений у пациентов, страдающих от них, включающий введение указанному пациенту вышеуказанной фармацевтической композиции в стандартной дозированной форме.

Настоящее изобретение далее включает способы получения соединений формулы 1 и новых промежуточных соединений, полезных при синтезе.

Настоящее изобретение представляет соединения формулы

или их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, галоид, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, CF₃, карбокси, карбалкокси, гидроксиалкил, аминоалкил и нитро;
n равно целому от 0 до 4;
X отсутствует или представляет O, S, NH, N-алкил и присоединяется к тетрагидроизохинолину в положении 5 или 6;
R₃ представляет водород, алкокси, арилокси, алкилтио или галоид, присоединенный в положении 6, 7 или 8;
R₄ представляет водород, алкил, гидроксиалкил, CO₂R₆, CON(R₆)₂, где R₆ представляет водород или низший алкил; и
R₅ представляет алкил, арил, аралкил, который может быть незамещенным или замещенным по алкилу и/или по арильному положению, диаралкил (арильное положение может быть незамещенным или замещенным), COR₇, SO₂R₇, где R₇ представляет аралкил, алкил, диаралкил, OR₈, NR₈R₉, где R₈ и R₉ каждый независимо представляет водород, циклоалкил, арил или аралкил.

Более предпочтительными соединениями изобретения являются те соединения формулы 1, где
R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, алкокси, амино, карбокси и нитро;
n равно целому от 0 до 3;
X представляет O, S, или NH, замещенный в 5-положении;
R₃ представляет водород, алкокси или галоид, замещенный в 6-положении;
R₄ представляет водород, алкил, гидркосиалкил, CO₂R₆, CON(R₆)₂ и
R₅ представляет алкил, арил или COR₇.

Еще более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы 1, где
R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, алкокси, карбокси и нитро;
n равно целому от 0 до 2;
X представляет кислород, замещенный в 5-положении;
R₃ представляет алкокси, замещенный в 6-положении;
R₄ представляет CO₂R₆ или CON(R₆)₂ и
R₅ представляет COR₇, где R₇ представляет диаралкил, или NR₈R₉, где R₈ и R₉ каждый независимо представляет водород, алкил или арил и арильная группа может быть замещенной.

Еще более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы 1, где
R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, метокси, карбокси, метил, нитро или амино;
n равно 0, 1 или 2;
X представляет О, NH;
R₃ представляет H или -OCH₃;
R₄ представляет -COOH, COOСH₃, COOC₂H₅, -CONH₂ и
R₅ представляет водород,





Некоторые соединения настоящего изобретения обладают одним или более хиральными центрами и каждый центр может существовать в R или S конфигурации. Настоящее изобретение включает все энантиомерные и диастереомерные формы, а также из соответствующие смеси.

Еще более предпочтительными соединениями являются
2-(дифенилацетил)-6-этокси-1,2,3,4-тетрагидро-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
2-(2,2-дифенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
2-бутил-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилметил)сульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота и
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-фенил-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота.

Еще более предпочтительными соединениями являются
5-[(4-аминофенил)метокси]-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси -3-изохинолинкарбоновая кислота,
5-[(4-амино-3-метилфенил)метокси] -2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6- метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота,
5-[[4-(диметиламино)-3-метилфенил] метокси]-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4 -тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота,
(S)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота,
(R)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(фенилметил)тио] -3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-(метилтио)-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(фенилметил)амино] -3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[метил(фенилметил)амино]-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилтио)-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилтио)-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[метил(фениламино)] -3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметил)-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(2-фенилэтил)-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-фенил-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3 -изохинолинкарбоксамид и
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-N,N-диметил-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-6-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,2-метокси-5-(2-фенилэтокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота,
2-[бис(4-хлорфенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
2-(циклопентилфенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота,
2-[(2,6-дихлорфенил)ацетил]-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-[(метилфениламино)карбонил]-5-(фенилметокси) -3-изохинолинкарбоновая кислота,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-[[(4-метоксифенил)амино] карбонил] -5 -(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота,
2-[[(4-фторфенил)амино] карбонил] -1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- -(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота,
этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- фенилметокси-3-изохинолинкарбоновая кислоты,
этиловый эфир 5-[(карбометоксифенил)метокси] -2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро -6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
5-(4-карбоксифенилметокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3- изохинолинкарбоновая кислота,
этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- [(4-метоксит-3-метилфенил)метокси]-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(4-метокси-3-метилфенил) метокси]-3-изохинолинкарбновая кислота,
метиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (4-нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
метиловый эфир 5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3- изохинолинкарбоновой кислоты,
5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3- изохинолинкарбоновая кислота и
(+)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота.

Новые промежуточные соединения изобретения включают
3-метокси-2-(фенилметокси)фенилаланин,
4-метокси-3-(фенилметокси)фенилаланин,
3-метокси-2-(2-фенилэтокси)фенилаланин,
3-метокси-2-(4-нитрофенокси)фенилаланин,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-6-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(2-фенилэтокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-5-гидроокси-6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3-изохинолиновой кислоты,
N-ацетил-3-метокси-2-(фенилметокси)-фенилаланин,
1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-2-[метил(фениламино)карбонил] -3 -изохинолинкарблновую кислоту и
этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3- изохинолинкарбоновой кислоты.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включающих гидратированные формы. В общем, сольватированные формы, включающие гидратированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и предполагаются быть включенными в пределы настоящего изобретения.

Соединения формулы 1 способны далее образовывать как фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, так и/или соли основания. Все эти формы находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединения формулы 1 включают соли, полученные из нетоксичных неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфористая и им подобные, а также соли, полученные из нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические кислоты и ароматические сульфоновые кислоты и т. п. Такие соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, бисульфит, сульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, субират, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и им подобные. Рассматриваются соли также аминокислот, такие как аргинат и ему подобные, глюконат, галактуронат (см., например, Berge S.M. и др., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Sci 66: 1-19 (1977)).

Соли присоединения кислоты указанных основных соединений получают контактированием свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным образом. Свободная основная форма может быть регенерирована контактированием солевой формы с основанием и выделением свободного основания обычным образом. Свободные основные формы отличаются от их соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствами, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям для целей настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания получают с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочноземельные металлы, или органическими аминами. Примеры использованных в качестве катионов металлов представляют натрий, калий, магний, кальций и им подобные. Примеры соответствующих аминов представляют N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge S.M. и др., "Pharmaceutical Salts", ibid).

Соли присоединения основания указанных кислых соединений получают контактированием свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным образом.

Свободная кислотная форма может быть регенерирована контактированием солевой формы с кислотой и выделением свободной кислоты обычным образом. Свободные кислотные формы отличаются от их соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны их соответствующим свободным кислотам для целей настоящего изобретения.

В соединениях формулы 1 термин "алкил" обозначает неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил и им подобные, за исключением случаев, которые оговорены особо.

Термин "галоид" включает фтор, хлор, бром и иод; более предпочтительные галоиды представляют фтор и хлор.

Термин "алкокси" относится к алкильному радикалу, присоединенному к оставшейся молекуле кислорода; он включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси и пропокси группы.

Термины "алкиламино" и "диалкиламино" относятся к одному или двум алкильным радикалам, присоединенным к атому азота; N-метиламино и N,N-диметиламино являются примерами.

Алкиламино включает такие группы, как CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, PhCONH.

Карбалкокси относится к группам, таким как алкиловые эфиры карбоновых кислот.

Гидроксиалкил относится к алкильным группам с одним-шестью атомами углерода, которые могут быть неразветвленными или разветвленными, такими как CH₂OH.

Арил представляет ароматический углеводород, такой как фенил, нафтил и им подобные. Арил может быть незамещенным или замещенным одной или более группами, выбранными из алкила, такого как метил или этил, алкокси, такого как метокси или этокси, гидрокси, галоида, такого как фтор, хлор и бром, NO₂, NH₂, NHалкил, N(алкил)₂, SCH₃ и SH.

Аралкил и диаралкил имеют значения, как они определены выше для алкила и для арила. Такие группы включают, но не ограничиваются ими, PhCH₂- и Ph₂CH-. Группы могут быть незамещенными или замещенными по алкильному и/или арильному положению, такие как группа

Заместители в алкильном положении представляют, например, алкил, диалкил или циклоалкил.

Циклоалкил представляет циклическую группу, содержащую от трех до шести атомов углерода, предпочтительно циклоалкилы представляют циклопентил и циклогексил.

Стратегия получения соединений формулы 1 представляется по схеме I.

Она включает бензилирование фенольного альдегида, такого
как 1, бензил галоидом в присутствии слабого неорганического основания, такого как Na₂CO₃, K₂CO₃ или CaCO₃ и им подобных, в полярном растворителе, таком как этанол, метанол, ДМФА или ДМА и им подобных. Предпочтительные условия для алкилирования заключаются в применении от одного до пяти эквивалентов порошкообразного карбоната калия в этаноле при 25-80^oC в течение 1-12 часов. Производное бензилоксибензальдегида 2 конденсируют с гидантоином. Конденсацию проводят в слабокислых условиях в растворителе, таком как уксусная кислота или пропионовая кислота и им подобном, используя соответствующий катализатор, такой как β-аланин или ацетат натрия, при температуре 25-135^oC. Предпочтительные условия для конденсации с альдегидом 2: используют от 1 до 1,2 эквивалентов гидантоина и от 0,1 до 0,3 эквивалентов β/ -аланина в ледяной уксусной кислоте при кипячении с обратным холодильником в течение 1-12 часов. Условия восстановления для бензилиденгидантоина 3 предусматриваются для предотвращения дебензилирования бензилового эфира; таким образом, применяют либо способ цинк-соляная кислота, либо предпочтительным является гидрирование с никелем Ренея в качестве катализатора.

В способе цинк-соляная кислота добавляют 2-4 эквивалента порошка цинка к перемешиваемой суспензии бензилиденгидантоина в полярном растворителе, таком как метанол, содержащем 10-100 эквивалентов концентрированной соляной кислоты, при 50-100^oC в течение 0,5 - 2 часов. Каталитическое гидрирование с никелем Ренея бензилиденгидантоина сопровождается растворением гидантоина в полярном растворителе, таком как метанол, содержащем сильное основание, такое как, но не ограничивающееся им, 1,1 эквивалента КОН или (Me)₄NOH. Предпочтительным основанием для растворимости является (Me)₄NOH. Другие катализаторы, такие как 20% палладий на угле, являются эффективными с этой основной системой растворителя, если дебензилирование не является проблемой (см. восстановление фенилэтоксибензилиденгидантоина в примере 8).

Производные промежуточного замещенного фенилаланина 4 получают из вышеприготовленных бензилгидантоинов гидролизом сильным основанием, использующим 5-50% NaOH, КОН или LiOH в водной среде при температурах 50-120^oC в течение 1-48 часов.

Циклизация фенилаланина 4 с тетрагидроизохинолином 5 протекает в кислых условиях. Соответствующие условия включают 1-10 эквивалентов 1-3 N соляной или серной кислоты в присутствии 1-10 эквивалентов формальдегида, либо в виде водного раствора, либо в форме его диметилацеталя, метилаля при 25-100^oC. Предпочтительной кислотой является 1 N соляная кислота с метилалем, как источником формальдегида.

Целью ацилирования тетрагидроизохинолина 6 может быть получение по типу Шоттен-Баумана ацилированной аминокислоты 5 хлоридом кислоты. Предпочтительные условия включают добавление в качестве ацилирующего агента хлорида кислоты (0,12 моля, 20% избыток) либо в чистом виде, либо в виде раствора в метиленхлориде, этилацетате, ТГФ или диоксане, к охлажденной (от 0^o до 5^oC), интенсивно перемешиваемой смеси аминокислоты, 0,20 - 0,22 моля сильного основания, такого как NaOH, КОН или (Me)₄NOH и воды с любым из вышеприведенных растворителей. Доведение pH до 3 дает ацилированную аминокислоту 6. Предпочтительным основанием является (Me)₄NOH и растворителем - метиленхлорид.

Или же соединение 5 может быть этерифицировано сначала безводными спиртами и хлористым водородом до 7, которое затем ацилируют YCOR₇, где Y представляет OH или активированный остаток, такой галоид или активная эфирная группа. Последующий основной гидролиз эфиров 8 спиртовыми растворителями, такими как метанол или этанол, и 1-2 N гидроокисью натрия при 50-80^oC в течение 0,25 - 6 часов дает производное карбоновой кислоты, такое как 9.

Альтернативный способ получения различных эфиров фенола описывается на схеме II.

Промежуточный фенол 15 генерируют дебензилированием 5 либо каталитическим гидрогенолизом 20% палладием на угле, либо нагреванием 5 до 50-100^oC с концентрированной соляной кислотой. Предпочтительный способ представляет реакцию с концентрированной соляной кислотой при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут. Этерификация до 16 производится стандартным методом Фишера со смесью абсолютный этанол-хлористый водород.

Ацилирование 16 хлоридом кислоты в безводных условиях в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ или эфир, с органическим амином, таким как триэтиламин в качестве акцептора протона, дает соединения, подобные 17, которые могут быть алкилированы до соединений, подобных 18, различными алкилирующими агентами. Условиями в этом случае являются ДМФА как растворитель и Na₂CO₃ как основание и кипячение с обратным холодильником в течение 5 минут. Основной гидролиз 18 2 N раствором гидроокиси натрия в метаноле при кипячении с обратным холодильником дает продукт 19.

Схема III описывает альтернативный способ получения промежуточных производных замещенного фенилаланина (4, 14).

Пример на схеме III описывает последовательность реакций, начиная от п-нитрофеноксибензальдегида 10. Соединение 10 получают ацилированием 1 п-фторнитробензолом в ДМФА при кипячении с обратным холодильником в течение 10 минут с порошкообразным K₂CO₃ в качестве акцептора протона. Остальная последовательность включает стандартные методы получения производных фенилаланина (4, 14) через способ получения ацетамидомалоната.

Типичное активное соединение в опытах по связыванию для обнаружения антагонистов ангиотензина типа 2 (AT₂) в матке кролика представляет соединение 6, приведенное ниже. Опыты по связыванию АТ₂ представляют модификацию процедуры, предложенной D. T.Dudley et al. Mol.Pharmacol.38: 370 (1990). Связывающая способность соединения 6 равна IC₅₀ 2,8 нМ.

Связывающая активность других соединений этого изобретения представлена в таблице.

Как видно из таблицы, пример 20 (соединение 6) обладает высокой связывающей эффективностью для АТ₂ рецепторного сайта. Так как соединение было неактивным в опытах по связыванию АТ₁ при концентрации 10^-5 моль/л, оно является высоко селективным для АТ₂ сайта.

Основываясь на приведенных выше данных, следует ожидать, что соединения настоящего изобретения будут пригодными при лечении рестеноза, атеросклероза и нарушений, включающих избыточную AVP секрецию, CNS нарушений, некоторых женских репродуктивных нарушений и некоторых нарушений познавательных функций.

Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных этим изобретением, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Приготовление твердой формы включают порошки, таблетки, диспергированные гранулы, капсулы, крахмальные облатки и суппозитории. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые могут также выступать в качестве разбавителей, ароматизирующих агентов, солюбилизаторов, смазок, суспендирующих агентов, связывающих или таблетированных расщепляющих агентов. Он также может быть инкапсулирующими веществами. В порошках носитель является тонкоизмельченным твердым веществом, которое перемешивается с тонкоизмельченным активным соединением. В таблетке активное соединение смешивают с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, в соответствующих пропорциях и прессуют желаемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 до 10 и до около 70% активного ингредиента. Соответствующие твердые носители представляют карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатину, трагаканат (tragacanth), метилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Термин "приготовление" предполагает включение в композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент (с или без других носителей) окружен носителем, который таким образом является связанным с ним. Аналогичным образом включаются крахмальные облатки. Таблетки, порошки, крахмальные облатки и капсулы могут быть использованы в твердых дозированных формах, пригодных для орального введения.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены орально, трансбукально (внутриротовое введение), парентерально, путем ингаляционных спреев, ректально или локально в дозированных единичных композициях, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, если желательно. Термин "парентерально", как он использован здесь, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузионную технику, такую как инфузионный насос.

Для приготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала плавят и гомогенно диспергируют в нем при перемешивании активный ингредиент. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в подходящего размера формы, позволяют охладиться и тем самым подвергнуться отверждению.

Жидкие препаративные формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера могут быть упомянуты воды или растворы вода/пропиленгликоль для парентеральных инъекций. Жидкие препаративные формы могут быть приготовлены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля. Водные суспензии, пригодные для орального использования, могут быть приготовлены диспергированием тонкоизмельченного активного соединения в воде с вязким веществом, т. е. натуральными или синтетическими каучуками, смолами, металцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и другими хорошо известными суспендирующими агентами.

Также включаются твердые препаративные формы, которые предполагают превращение незадолго до использования в жидкие препаративные формы либо для орального, либо для парентерального введения. Эти особые твердые препаративные формы являются наиболее приемлемыми для обеспечения единичной дозированной формы и как таковые используются для обеспечения одной жидкой дозированной формы. Или же достаточно твердая форма может быть обеспечена таким образом, что после превращения в жидкую форму может быть получено много индивидуальных жидких доз отмериванием предварительно определенных объемов жидкой препаративной формы с помощью шприца, чайной ложки или другого мерного сосуда. Если многократные жидкие дозы готовят таким образом, то предпочтительно выдерживать неиспользованную часть указанных жидких доз при низкой температуре (т.е. в холодильнике) для того, чтобы замедлить возможное разложение. Твердые препаративные формы, предназначенные для превращения в жидкую форму, могут содержать дополнительно к активному веществу отдушки, окрашивающие агенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подслащивающие агенты, дисперсанты, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные. Жидкости, используемые для приготовления жидких препаративных форм, могут быть водой, изотонической водой, этанолом, глицерином, пропиленгликолем и им подобным, а также их смесями. Естественно, что используемые жидкости будут выбраны с учетом пути введения, например жидкая препаративная форма, содержащая большое количество этанола, не пригодна для парентерального использования.

Предпочтительно фармацевтическая композиция представляет единичную дозированную форму. В такой форме композиция подразделяется на единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Единичная дозированная форма может быть приготовлена в упакованной форме, упаковка содержит дискретные количества композиции, например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Единичная дозированная форма может быть также в капсуле, крахмальной облатке или самой таблетке, или она может быть в соответствующем количестве любой из этих упакованных форм.

Количество активного соединения в единичной дозированной форме может меняться или доводиться от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно 5-200 мг, согласно особому применению и возможности активного соединения. Композиции могут, если желательно, содержать также другие совместимые терапевтические агенты.

При терапевтическом использовании млекопитающее весом в области 70 кг получает от 0,1 до 1500 мг/кг веса тела в день или предпочтительно 1-500 мг/кг веса тела в день, необязательно раздельными дозами. Дозы однако могут меняться в зависимости от требований пациента, тяжести состояния, которое будет подвергаться лечению, и применяемому соединению. Определение соответствующей дозы для отдельной ситуации лежит в известных в этой области пределах. Обычно лечение начинают с малых доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. После этого дозу увеличивают постепенным повышением до оптимального эффекта, достигаемого в данных обстоятельствах. Для убедительности полная дневная доза может быть разделена и вводиться частями в течение дня, если желательно.

Следующие примеры являются иллюстрацией текущего изобретения; эти примеры не ограничивают объема изобретения в любом случае.

Пример 1

3-метокси-2-(фенилметокси)бензальдегид
Смесь 196,0 г (1,30 моля) о-ванилина (Aldrich), 200 г бензилбромида (Aldrich), 500 г безводного карбоната калия и 1500 мл абсолютного этанола нагревают при перемешивании с кипячением с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения надосадочную жидкость декантируют и остаток фильтруют. Объединенные фильтраты и надосадочную жидкость концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остающееся масло экстрагируют 1 л эфира. Эфирный раствор промывают 500 мл воды, 600 мл 1% раствора гидроокиси калия и 500 мл воды и затем сушат (карбонат калия) и концентрируют с получением 263,4 г (84% выход) продукта; т.пл. 41-43^oC. Сообщавшаяся т.пл. 43^oC (Chem.Abstr. 62: 16110a).

Пример 2

3-метокси-2-(4-нитрофенокси)бензальдегид
Смесь 14,10 г (0,10 моля) 4-фторнитробензола, 16,40 г (0,01 моля) о-ванилина, 30 г порошкообразного карбоната калия и 40 мл ДМФА нагревают с перемешиванием до температуры кипения. Через 10 минут смесь охлаждают до 100^oC и добавляют 300 мл ледяной воды. Добавляют петролейный эфир (200 мл) и всю смесь фильтруют и остаток промывают 200 мл воды и затем 200 мл петролейного эфира. Сырой остаток размешивают в 100 мл метанола и фильтруют; вес. 19,50 г (71% выход); т.пл. 130^o - 131^oC, масс. спектр (DEI), 273 (M⁺).

Пример 3

5-[[3-метокси-2-(фенилметокси)фенил]метилен]-2,4- имидазолидиндион
Раствор 96,90 г (0,40 моля) 2-бензилокси-3-метоксибензальдегида, 48,04 г (0,48 моля) гидантоина, 8,02 (0,09 моля) β- аланина и 200 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Добавляют воду (500 мл) и выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, метанолом и затем эфиром; вес 109,00 г (выход 84%), т.пл. 210-212^oC. Данные анализа для C₁₈H₁₆N₂O₄:
Вычислено C 66,65; H 4,97; N 8,64
Найдено C 66,77; H 4,84; N 8,74
Пример 4

5-[[4-метокси-3-(фенилметокси)фенил]метилен]-2,4- имидазолидиндион
Это соединение получают из 3-бензилокси-4-метокси бензальдегида (Aldrich) и гидрантоина способом, описанным в примере 3; т.пл. 242-244^oC. Данные анализа для C₁₈H₁₆N₂O₄:
Вычислено C 66,65; H 4,97; N 8,64
Найдено C 67,01; H 5,07; N 8,64
Пример 5

5-[[3-метокси-2-(2-фенилэтокси)фенил]метилен]-2,4- имидазолидиндион
Это соединение получают из 2-(2-фенилэтокси)-3- метоксибензальдегида примера 46 способом примера 3; т.пл. 199-201^oC.

Данные анализа для C₁₉H₁₈N₂O₄:
Вычислено C 67,44; H 5,36; N 8,28
Найдено C 67,48; H 5,53; N 8,36
Пример 6

(RS)-5-[[3-метокси-2-(фенилметокси)фенил]метил]-2,4- имидазолидиндион
Цинковый порошок (40,00 г, 0,61 моля) добавляют к перемешиваемой суспензии 48,00 г (0,16 моля) бензилиденгидантоина из примера 3 в 1200 мл метанола в атмосфере азота. Добавляют концентрированную соляную кислоту (30 мл) и смесь нагревают на паровой бане в течение 20 минут (через 10 минут начинается растворение бензилиденгидантоина). Добавляют еще 30 мл концентрированной соляной кислоты и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение еще 20 минут. Охлажденную смесь (50^oC) осторожно фильтруют и остаток промывают 100 мл метанола. Добавляют (500 мл) воды к фильтрату с получением 24,60 г кристаллического продукта, т.пл. 202-204^oC. Перекристаллизация из метанола дает чистый продукт, т.пл. 205-207^oC. Данные анализа для C₁₈H₁₈N₂O₄:
Вычислено C 66,24; H 5,56; N 8,59
Найдено C 66,10; H 5,68; N 8,60
Пример 7

(RS)-5-[[4-метокси-3-(фенилметокси)фенил]метил]-2,4- имидазолидиндион
Раствор 16,20 г (0,05 моля) бензилиденгидантоина из примера 4 в 100 мл метанола и 25,0 г (0,055 моля) 20% гидроокиси тетраметиламмония-в-метаноле восстанавливают водородом в присутствии катализатора - никель Ренея. После поглощения теоретического количества водорода смесь фильтруют и добавляют уксусную кислоту (около 5 мл) и затем воду до появления мути. Первую часть твердого продукта отфильтровывают. Это является исходным веществом. Добавляют дополнительно 2 л воды к выпавшему продукту в виде части 2; вес 7,60 (47% выход). Перекристаллизация из метанола дает чистый продукт, т.пл. 155-157^oC.

Данные анализа для C₁₈H₁₈N₂O₄:
Вычислено C 66,24; H 5,56; N 8,59
Найдено C 66,19; H 5,60; N 8,68
Пример 8

(RS)-5-[[3-метокси-2-(фенилметокси)фенил]метил]-2,4- имидазолидиндион
Раствор 16,92 г (0,05 моля) бензилиденгидантоина примера 5 в 100 мл метанола и 25,0 г (0,055 моля) 20% гидроокиси тетраметиламмония-в-метаноле восстанавливают водородом с катализатором - 20% палладий на угле. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают. Добавляют уксусную кислоту (около 5 мл) и затем воду 200 мл для осаждения кристаллического продукта: вес 15,00 г, т.пл. 163-165^oC. Перекристаллизация из метанола дает чистый продукт с той же температурой плавления. Данные анализа для C₁₉H₂₀N₂O₄:
Вычислено C 67,04; H 5,92; N 8,23
Найдено C 66,97; H 5,84; N 8,24
Пример 9

(RS)-3-метокси-2-(фенилметокси)фенилаланин
Раствор 8,50 г (0,026 моля) соответствующего производного гидантоина из примера 6 в 500 мл 5% гидроокиси натрия нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Для окончания гидролиза раствор концентрируют на закрытой плитке (hot plate) до около 150 мл в течение 6 часов. Смесь охлаждают и отфильтровывают липкую натриевую соль. Остаток растворяют в 200 мл воды и добавляют ледяную уксусную кислоту до pH 7,2 для осаждения кристаллов. Сырой продукт фильтруют и промывают эффективно холодной водой: вес 5,90 г. Перекристаллизация из смеси метанол-эфир дает чистую рацемическую амино кислоту; вес 3,70 г, т. пл. 190-194^oC. Данные анализа для C₁₇H₁₉NO₄ • 0,1H₂O:
Вычислено C 67,35; H 6,38; N 4,62; H₂O (K) 0,59
Найдено C 67,18; H 6,32; N 4,53; H₂O 0,80
Пример 10

(RS)-4-метокси-3-(фенилметокси)фенилаланин
Это соединение получают из соответствующего производного гидантоина (пример 7) способом, подобным способу примера 9; тонкослойная хроматография (1:5:20 уксусная кислота-метанолхлороформ система); R_f 0,4 (нингидрин).

Пример 11

(RS)-3-метокси-2-(2-фенилэтокси)фенилаланин
Это соединение получают из соответствующего производного гидантоина из примера 8 способом, аналогичным способу примера 9; т.пл. 180-182^oC. Данные анализа для C₁₈H₂₁NO₄:
Вычислено C 68,55; H 6,71; N 4,44
Найдено C 68,61; H 6,69; N 4,46
Пример 12

(RS)-3-метокси-2-(4-нитрофенокси)фенилаланин
Смесь 5,47 г (0,0115 моля) малонового эфира из примера 41, 150 мл этанола и 100 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при перемешивании с кипячением с обратным холодильником в течение ночи. После кипячения с обратным холодильником в течение 20 часов добавляют еще 50 мл концентрированной соляной кислоты и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 4 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 200 мл воды. Мутный раствор осветляют (Celite) и концентрируют досуха. Остаточное количество воды удаляют добавлением и удалением 2 х 100 мл абсолютного этанола с получением 3,50 г сухой пены. Перекристаллизация, проведенная из смеси этанол-эфир, дает 2,95 г чистого продукта в виде его гидрохлоридной соли; т.пл. 168-171^oC. Данные анализа для C₁₆H₁₆N₂O₆ • HCl • 1,25 H₂O:
Вычислено C 49,11; H 5,03; N 7,16; Cl 9,06
Найдено C 49,26; H 5,14; N 7,15; Cl 8,91
Пример 13

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота
Раствор 0,58 г (0,0019 моля) производного фенилаланина из примера 9 в 15 мл 1 N соляной кислоты обрабатывают 1,0 мл метилаля и позволяют оставаться в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор ацетата натрия (5 мл) для осаждения свободной аминокислоты в виде белого твердого вещества: вес. 0,50 г. Перекристаллизация из метанола дает чистый продукт, т.пл. 236-238^oC (разлаг.). Данные анализа для C₁₈H₁₉NO₄:
Вычислено C 68,99; H 6,11; N 4,47
Найдено C 68,64; H 6,23; N 4,35
Пример 14

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-6-(фенилокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из производного фенилаланина примера 10 способом, аналогичным способу примера 13, т.пл. 230-240^oC. Данные анализа для C₁₈H₁₉NO₄:
Вычислено C 68,64; H 6,23; N 4,47
Найдено C 68,55; H 6,03; N 4,41
Пример 15

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(2-фенилэтокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из соответствующего производного фенилаланина примера 11 способом, аналогичным способу примера 13; т.пл. 232-235^oC. Данные анализа для C₁₉H₂₁NO₄:
Вычислено C 69,70; H 6,47; N 4,28
Найдено C 69,33; H 6,64; N 4,33
Пример 16

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из соответствующего производного примера 12 способом, аналогичным способу примера 13. Продукт выделяют в виде гидрохлоридной соли из реакционной среды; т. пл. 260-265^oC. Данные анализа для C₁₇H₁₆N₂O₆ • HCl:
Вычислено C 53,76; H 4,25; N 7,38
Найдено C 53,29; H 4,69; N 7,25
Пример 17

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3- изохинолинкарбоновая кислота
Смесь 5,01 г (0,016 моля) аминокислоты из примера 13 и 25 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при кипячении с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 минут. Смесь охлаждают и липкое твердое вещество, содержащее бензилхлорид, фильтруют и промывают 2-пропанолом и эфиром, вес 3,80 г (86% выход). Перекристаллизация из смеси метанол-эфир дает чистый продукт, гидрохлоридную соль, т.пл. 254-257^oC (разложен.). Данные анализа для C₁₁H₁₃NO₄ • HCl:
Вычислено C 50,87; H 5,43; N 5,40
Найдено C 50,69; H 5,52; N 5,43
Пример 18

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Количество 7,85 г (0,025 моля) аминокислоты из примера 13 растворяют в 1300 мл теплого абсолютного этанола (35^oC). Газообразный хлористый водород пропускают до тех пор, пока температура не достигнет 55^oC. Раствору позволяют оставаться при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрируют до объема около 100 мл. Эфир добавляют (200 мл) к осадку эфира в виде гидрохлоридной соли, вес 8,30 г, т. пл. 193-195^oC. Перекристаллизация из смеси эфир-этанол дает чистую гидрохлоридную соль, т.пл. 193-195^oC. Данные анализа для C₂₀H₂₃NO₄ • HCl:
Вычислено C 63,57; H 6,40; N 3,71
Найдено C 63,62; H 6,49; N 3,65
Пример 19

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3- изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Это соединение получают из гидрохлорида аминокислоты примера 17 способом, аналогичным способу примера 18. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль, т.пл. 213-214^o (разложен.). Данные анализа для C₁₃H₁₇NO₄ • HCl:
Вычислено C 54,26; H 6,30; N 4,87
Найдено C 54,11; H 6,27; N 4,76
Пример 20

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Количество 4,55 г (0,01 моля) 20% гидроокиси тетраметиламмония-в-метаноле добавляют к суспензии 1,56 г (0,005 моля) аминокислоты из примера 13 в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0^oC и при перемешивании добавляют раствор 1,09 г (0,005 моля) дифенилацетилхлорида в 5 мл метиленхлорида. Через 5 минут при 0^oC и через полчаса нагревания до комнатной температуры метиленхлорид удаляют и добавляют воду (80 мл). 1 N гидроокись натрия (10 мл) добавляют к вспомогательному раствору (help solution). Надосадочную жидкость декантируют и pH доводят до 2,0 6 N соляной кислоты для осаждения смолы. Добавляют эфир (10 мл). Образуются кристаллы. Всю смесь фильтруют и промывают эфиром и водой, вес 1,40 г. Перекристаллизация из смеси этилацетат-петролейный эфир дает 1,20 г (выход 48%) чистого продукта, т.пл. 163-165^oC. Данные анализа для C₃₂H₂₉NO₅:
Вычислено C 75,72; H 5,76; N 2,76
Найдено C 75,84; H 5,72; N 2,75
Пример 21

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-6- (фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из аминокислоты примера 14 способом, аналогичным способу примера 20, с получением аморфного твердого вещества; данные масс-спектра (DEI) 507 (M⁺). Данные анализа для C₃₂H₂₉NO₅ • 7H₂O:
Вычислено C 73,88; H 5,89; N 2,69
Найдено C 73,89; H 5,81; N 2,68
Пример 22

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (2-фенилэтокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из аминокислоты примера 15 способом, аналогичным способу примера 20, т.пл. 136-138^oC. Данные анализа для C₃₃H₃₁NO₅:
Вычислено C 75,99; H 5,99; N 2,69
Найдено C 75,69; H 6,03; N 2,61
Пример 23

(RS)-2-[бис(4-хлорфенил)ацетил] -1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси- 5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из аминокислоты примера 13 и бис(4-хлорфенил)ацетилхлорида способом, аналогичным способу примера 20, т.пл. 186-188^oC. Данные анализа для C₃₂H₂₇Cl₂NO₅:
Вычислено C 66,67; H 4,72; N 2,42
Найдено C 66,67; H 4,81; N 2,42
Пример 24

(RS)-2-(циклопентилфенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (фенилметоки)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из аминокислоты примера 13 и α-фенилциклопентаацетилхлорида способом, аналогичным способу примера 20. Данные анализа для C₃₁H₃₃NO₅:
Вычислено C 74,52; H 6,61; N 2,80
Найдено C 73,47; H 6,82; N 2,65
Пример 25

(RS)-2-[(2,6-дихлорфенил)ацетил] -1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси- 5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из аминокислоты примера 13 и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида способом, аналогичным способу примера 20; т.пл. 205 - 207^oC. Данные анализа для C₂₆H₂₃Cl₂NO₅:
Вычислено C 62,41; H 4,63; N 2,80
Найдено C 62,34; H 4,53; N 2,81
Пример 26

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-[(метилфениламино)карбонил] - 5-фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из аминокислоты примера 13 и N-метил-N-фенилкарбамоил хлорида способом, аналогичным способу примера 20, т.пл. 134-136^oC. Данные анализа для C₂₆H₂₆N₂O₅:
Вычислено C 69,94; H 5,87; N 6,28
Найдено C 69,91; H 6,00; N 6,05
Пример 27

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-[[(4-метоксифенил)амино] карбонил] 5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Раствор 1,49 г (0,01 моля) п-метоксифенилизоцианата в 10 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к перемешиваемой смеси 2,95 г (0,0094 моля) аминокислоты примера 13, 10 мл 1 N раствора гидрокси натрия и 15 мл тетрагидрофурана при 10^oC. После добавления реакционной смеси позволяют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Тетрагидрофуран удаляют и добавляют 15 мл воды и затем 3 мл ледяной уксусной кислоты к осадку сырого продукта; вес 4,00 г. Перекристаллизация из метанола дает чистый продукт; т. пл. 176-180^oC (разложен.).

Данные анализа для C₂₆H₂₆N₂O₆:
Вычислено C 67,52; H 5,67; N 6,06
Найдено C 67,53; H 5,60; N 5,86
Пример 28

(RS)-2-[[(4-фторфенил)амино] карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси- 5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают из аминокислоты примера 13 и 4-фторфенилизоцианата способом, аналогичным способу примера 27; т.пл. 186-187^oC (разложен.).

Данные анализа для C₂₅H₂₃FN₂O₅:
Вычислено C 66,66; H 5,15; N 6,22
Найдено C 66,43; H 5,08; N 6,08
Пример 29

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-2-[метил-(фениламино) карбонил]-3-изохинолинкарбоновая кислота
Раствор 1,23 г (0,108 моля) N-метил-N-фенилкарбамоилхлорида в 5 мл диоксана добавляют при комнатной температуре при перемешивании к смеси 2,07 г (0,008 моля) соединения из примера 17 (гидрохлоридную соль), 24 мл (0,024 моля) 1 N гидроокиси натрия и 15 мл диоксана. Через 15 минут реакции при комнатной температуре реакционную смесь нагревают при 75^oC в течение 5 минут. Диоксан удаляют при пониженном давлении. Добавляют воду (10 мл) и затем 16 мл (0,016 моля) 1 N соляной кислоты к осадку продукта; вес 2,00 г (выход 64%). Перекристаллизация из смеси метанол-метиленхлорид дает чистые кристаллы: вес 1,50 г, т.пл. 235 - 255^oC.

Данные анализа для C₁₉H₂₀N₂O₅• 0,33 CH₃OH:
Вычислено C 63,27; H 5,86; N 7,64
Найдено C 63,27; H 6,64; N 7,79
Пример 30

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-фенилметокси-3- изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Раствор 0,76 г (0,0033 моля) дифенилацетилхлорида в 5 мл метиленхлорида добавляют по каплям к перешиваемому раствору 1,25 г (0,0033 моля) соединения из примера 18 (гидрохлорид), 20 мл метиленхлорида и 0,74 г (0,0073 моля) триэтиламина. Через 15 минут растворитель удаляют и добавляют 30 мл ледяной воды и 50 мл эфира. Отделенную эфирную фазу промывают 25 мл воды, 25 мл 0,1N раствора соляной кислоты и затем сушат (сульфат магния) и концентрируют с получением 1,20 г продукта; т.пл. 111-113^oC. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир дает 0,90 г чистого продукта, т.пл. 114-115^oC. Данные анализа для C₃₄H₃₃NO₅:
Вычислено C 76,24; H 6,21; N 2,62
Найдено C 76,23; H 6,26; N 2,55
Пример 31

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3- изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Это соединение получают из аминоэфира примера 19 и дифенилацетилхлорида способом, аналогичным способу примера 30; данные масс-спектра (Cl) 446 (M+1).

Пример 32

(RS)-5-[(4-карбометоксифенил)метокси] -2-(дифенилацетил)-1,2,3,4- тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Смесь 0,89 г (0,002 моля) соединения из примера 31, 0,69 г (0,003 моля) 4-карбометоксибензилбромида (Aldrich), 5,0 г порошкообразного безводного карбоната натрия и 5 мл ДМФА нагревают при кипячении с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 минут. Охлажденную смесь обрабатывают 50 мл ледяной воды. Выпавший продукт экстрагируют в 150 мл эфира. Раствор сушат (сульфат магния) и концентрируют; вес аморфного твердого вещества 1,20 г; масс-спектр (Cl) 594 (M⁺).

Пример 33

(RS)-5-(4-карбоксифенилметокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4- тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота
Раствор 1,10 г (0,0019 моля) диэфира из примера 32 в 100 мл метанола и 15 мл 2 N гидроокиси натрия нагревают до температуры кипения, позволяя метанолу отгоняться. Через 1 час (температура куба 90^oC) к осадку смолы добавляют 1 N соляную кислоту (35 мл). После добавления 10 мл эфира начинают появляться кристаллы; вес 0,84 г. Перекристаллизация из смеси этилацетат-петролейный эфир дает чистый продукт; т.пл. 190-192^oC.

Данные анализа для C₃₃H₂₉NO₇:
Вычислено C 71,86; H 5,30; N 2,54
Найдено C 71,46; H 5,15; N 2,38
Пример 34

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(4- метокси-3-метилфенил)метокси]-3-изохинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Это соединение получают из производного фенола примера 31 и 4-метокси-3-метилбензилхлорида способом, аналогичным способу примера 32. Продукт чистят хроматографированием на силикагеле; тонкослойная хроматография (1:1 этилацетат/гексан), одно пятно, Rf 0,7.

Пример 35

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-[(4- метокси-3-метилфенил)метокси]-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают гидролизом эфира примера 34 следующим образом: раствор 0,50 г (0,86 ммоля) эфира, 50 мл метанола и 2,0 мл 1 N гидроокиси натрия поддерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 минут. Метанол удаляют, добавляют воду (30 мл) и 1,0 мл ледяной уксусной кислоты для осаждения смолообразного продукта. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием 5% смесью метанол-хлороформ дает чистый продукт; т.пл. 140-142^oC. Данные анализа для C₃₄H₃₃NO₆:
Вычислено C 74,03; H 6,03; N 2,54
Найдено C 73,64; H 6,04; N 2,42
Пример 36

2-бензилокси-3-метоксибензиловый спирт
Раствор 43,00 г (0,18 моля) 2-бензилокси-3-метокси- бензальдегида примера 1 в 300 мл абсолютного этанола обрабатывают при перемешивании 7,56 г (0,20 моля) боргидрида натрия. Поднимают температуру до 50^oC. Через полчаса добавляют 10 мл ацетона, поддерживая температуру на уровне ниже чем 60^oC с охлаждением. Через 15 минут летучие удаляют при пониженном давлении. Добавляют ледяную воду (500 мл) и продукт экстрагируют 600 мл этилацетата. Высушенный (Na₂SO₄) раствор концентрируют. Остающееся масло растворяют в 100 мл теплого эфира. Добавляют петролейный эфир до помутнения с получением 37,70 г (выход 86%) чистого продукта, т.пл. 58-60^oC. Данные анализа для C₁₅H₁₆O₃:
Вычислено C 73,75; H 6,60
Найдено C 73,74; H 6,62
Пример 37

3-метокси-2-(4-нитрофенокси)бензиловый спирт
Это соединение получают из соответствующего альдегида примера 2 способом, аналогичным способу, описанному в примере 36; т.пл. 121-122^oC, масс-спектр (E1) 272 (M⁺).

Данные анализа для C₁₄H₁₃NO₅:
Вычислено C 61,08; H 4,76; N 5,04
Найдено C 60,95; H 4,73; N 5,25
Пример 38

3-(хлорметил)-2-фенилметоксианизол
Суспензию 92,00 г (0,377 моля) спирта, полученную как в примере 36, в 300 мл толуола охлаждают до 10^oC. Постепенно при перемешивании добавляют раствор 75,0 г (0,63 моля) тионилхлорида в 100 мл толуола. Через 5 минут после добавления реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Летучие удаляют при пониженном давлении с получением 99,0 г (100%) продукта в виде масла; тонкослойная хроматография (1:1 этилацетат-гексан) одно пятно, R_f 0,8.

Пример 39

3-(хлорметил)-2-(4-нитрофенокси)анизол
Это соединение получают из спирта примера 37 способом, аналогичным способу примера 38; т.пл. 120-123^oC, масс-спектр (E1) 293 (M⁺).

Пример 40

2-(ацетиламино)-2-[[3-метокси-2-(фенилметокси)фенил] метил] - пропандионовая кислота, диэтиловый эфир
Количество, равное 136,20 г (0,42 моля), 21 вес.% этоксида натрия в этаноле добавляют к перемешиваемому раствору 90,14 г (0,415 моля) диэтилацетамидомалоната (Aldrich) в 800 мл абсолютного этанола. Раствор производного бензилхлорида примера 38 в 500 мл абсолютного этанола добавляют и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную смесь выливают в 4 л льда и воды, содержащие 20,0 г ледяной уксусной кислоты. Надосадочную жидкость декантируют от выделенной смолы. Смолу растворяют в 2 мл эфира, раствор сушат (сульфат магния) и концентрируют до около 300 мл объема. Петролейный эфир (100 мл) добавляют к осадку 107,1 г (66,4%) чистого кристаллического продукта; т.пл. 94-96^oC. Данные анализа для C₂₄H₂₉NO₇:
Вычислено C 65,00; H 6,59; N 3,16
Найдено C 65,12; H 6,75; N 3,13
Пример 41

(ацетиламино) [[3-метокси-2-(4-нитрофенокси)фенил]метил]- пропандионовая кислота, диэтиловый эфир
60% масло гидрида натрия в количестве 0,50 г (12,5 ммоля) промывают сухим тетрагидрофураном (5 мл). ТГФ декантируют и добавляют 20 мл ДМСО к NaOH в атмосфере азота. Добавляют 2,50 г (11,5 ммоля) диэтилацетамидомалоната при перемешивании с получением интенсивного выделения водорода. Через 2 часа реакции при комнатной температуре добавляют 3,00 г (10,2 ммоля) бензилхлорида примера 39 и 0,30 г (2,0 ммоля) иодида натрия (измельченного). Смесь перемешивают в течение 3 дней и выливают в 300 мл ледяной воды, содержащей 2 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный осадок экстрагируют в этилацетат. Экстракт промывают водой и 5% раствором тиосульфата натрия, сушат (сульфат магния) и концентрируют с получением 4,64 г (96%) сырого продукта. Перекристаллизация из этилацетата дает чистый продукт, т.пл. 189-190^oC; масс-спектр (DE1) 474 (M⁺). Данные анализа для C₂₃H₂₆N₂O₉:
Вычислено C 58,22; H 5,52; N 5,90
Найдено C 58,39; H 5,54; N 5,99
Пример 42

(RS)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3- изохинолинкарбоновая кислота, метиловый эфир
Раствор 1,00 г (0,0026 моля) аминокислоты (гидрохлоридной соли) примера 16 в 75 мл метанола насыщен газообразным хлористым водородом, позволяя температуре подняться до температуры, близкой к температуре кипения. Раствору позволяют оставаться при комнатной температуре в течение ночи. Выделенные белые кристаллы фильтруют и промывают 50% метанол-эфир с получением 0,86 г чистого аминоэфирного продукта в виде его гидрохлоридной соли, т.пл. 237-239^oC (разложен.). Данные анализа для C₁₈H₁₈N₂O₆ • HCl:
Вычислено C 54,76; H 4,85; N 7,10
Найдено C 54,51; H 4,81; N 7,00
Пример 43

(RS)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4- нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота, метиловый эфир
Раствор 0,35 г (1,30 ммоля) дифенилацетилхлорида в 2 мл ацетонитрила добавляют к перемешиваемой смеси 0,60 г (1,50 ммоля) аминоэфиргидрохлорида примера 42, 8 мл ацетонитрила и 0,33 г (3,30 ммоля) триэтиламина. Через 1 час смеси выливают в 50 мл холодного 2% раствора бисульфита калия. Надосадочную жидкость декантируют от смолы. Смолу экстрагируют в 50 мл метиленхлорида. Раствор сушат (сульфат магния), обрабатывают активированным углем, фильтруют и концентрируют с получением 0,81 г чистого продукта в виде твердой пены. Данные анализа для C₃₂H₂₈N₂O₇:
Вычислено C 69,56: H 5,11: N 5,07
Найдено C 69,29; H 5,19; N 4,78
Пример 44

(RS)-5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро- 6-метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота, метиловый эфир
Раствор 0,80 г (1,45 ммоля) производного нитробензола примера 43 в 50% смеси метанол-ТГФ восстанавливают 5% палладием на угле в качестве катализатора. Отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 0,75 г чистого продукта в виде твердой пены, масс-спектр E1) 522 (M⁺).

Данные анализа для C₃₂H₃₀N₂O₅:
Вычислено C 73,55; H 5,79; N 5,36
Найдено C 72,37; H 5,76; N 5,06
Пример 45

(RS)-5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро- 6-метокси-3-изохинолинкарбоновая кислота
Это соединение получают гидролизом соответствующего эфира примера 44 способом, аналогичным способу примера 35; масс-спектр (FAB) 509,2 (M+1)
Пример 46

3-метокси-2-(2-фенилэтокси)бензальдегид
Смесь 111,0 г (0,73 моля) о-ванилина, 130,0 г (0,70 моля) β- фенетилбромида, 1 л ДМФА и 300 г безводного порошкообразного карбоната калия нагревают с перемешиванием и кипячением с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлажденную смесь добавляют к 2 л ледяной воды. Выделенный продукт экстрагируют 1 л эфира. Эфирный раствор промывают 500 мл 1 N гидроокиси натрия, сушат (карбонат калия) и концентрируют до объема около 300 мл. Добавляют гексан до помутнения и этот раствор пропускают через колонку силикагеля, элюируя сначала гексаном для удаления быстро идущего пятна (R_f 0,9, 1:1 гексан-этилацетат, тонкослойная хроматография) и затем этилацетатом с получением 87,1 г (49%) продукта; тонкослойная хроматография (1:1 гексан-этилацетат), R_f 0,8.

Пример 47

(+)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновая кислота
0,342 г (0,67 ммоля) соединения из примера 20 растворяют в 10 мл этилацетата. Раствор обрабатывают 0,083 г (0,67 ммоля) 98% 1-(-) -α- метилбензиламина. Добавляют петролейный эфир до появления легкой мутности. Происходит вынужденное осаждение кристаллов; вес 0,185 г, т.пл. 147-149^oC. Перекристаллизация из смеси этилацетат-петролейный эфир дает очищенную наименее растворимую диастереомерную соль, т.пл. 157-159^oC. Регенерация свободной кислоты сопровождается растворением соли в минимальном количестве метанола и осаждением аморфного продукта (т.пл. 80-91^oC) с избытком 1% раствора бисульфита калия; [α]23D

+17,44^o (0,9% MeOH). Данные анализа для C₃₂H₂₉NO₅ • 0,3H₂O:
Вычислено C 74,92; H 5,82; N 2,73
Найдено C 74,54; H 5,42; N 2,49
Пример 48

(RS)-N-ацетил-3-метокси-2-(фенилметокси)фенилаланин
300 мл 1 N гидроокиси натрия добавляют к горячему раствору 44,40 г (0,10 моля) соединения примера 40 в 500 мл метанола. Полученную смесь нагревают на паровой бане, позволяя метанолу отгонятся в течение 1 часа. Добавляют воду (500 мл) и надосадочную жидкость декантируют от смолы. Добавляют 6 N соляную кислоту к декантированному раствору до pH 3. CO₂ интенсивно высвобождается в виде сырого твердого отдельного продукта. Перекристаллизация из метанол-воды дает 21,3 г (62%) продукта, т.пл. 169 - 170^oC. Данные анализа для C₁₉H₂₁NO₅:
Вычислено C 66,46: H 6,17: N 4,08
Найдено C 66,37; H 6,39; N 4,02л

Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины формулы 1, где R₁, R₂ - водород, нитро, карбокси, низший алкил, алкокси, амино; n - целое число 0-2; R₃ - алкокси; R₄ - CO₂R₆; R₆ - водород или низший алкил; R₅ - COR₇; R₇ - аралкил, диаралкил или NR₈R₉; R₈, R₉ - водород, алкил, арил; Х отсутствует или О, или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтическая композиция на их основе эффективны для лечения хронического прогрессирующего заболевания познавательной способности. 6 с. и 10 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Замещенные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины общей формулы

где R₁ и R₂ независимо каждый представляет водород, нитро, карбалкокси, карбокси, низший алкил, алкокси, амино;
n равно целому числу от 0 до 2;
R₃ представляет собой алкоксигруппу;
R₄ представляет CO₂R₆, где R₆ - водород или низший алкил;
R₅ представляет группу COR₇, где R₇ - аралкил, незамещенный или замещенный в алкильной части циклоалкилом, диаралкил или NR₈R₉, где R₈ и R₉ каждый независимо представляет водород, алкил, арил,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, алкокси, амино, карбокси или нитро; n равно целому числу от 0 до 2; R₃ представляет собой алкоксигруппу; R₄ представляет собой CO₂R₆; R₅ представляет собой группу COR₇; R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения. 3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, низший алкил, алкокси, карбокси или нитро; n равно целому числу от 0 до 2; R₃ представляет собой алкоксигруппу; R₄ представляет собой CO₂R₆; R₅ представляет COR₇, где R₇ представляет диаралкил или NR₈R₉, где R₈ и R₉ каждый независимо представляет водород, алкил или арил; R₆ и R₇ имеют вышеуказанные значения. 4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород, метокси, карбокси, метил, нитро или амино; n равно 0, 1 или 2; R₃ - -OCH₃; R₄ представляет -COOH, COOCH₃, COOC₂H₅ и R₅ представляет







5. Соединение, представляющее собой
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-6-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(2-фенилэтокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
2-(бис(4-хлорфенил)ацетил)1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
2-(циклопентилфенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
2-((2,6-дихлорфенил)ацетил)1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-((метилфениламино)карбонил)-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2-(((4-метоксифенил)амино)карбонил)-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
2-(((4-фторфенил)амино)карбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-фенилметокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
этиловый эфир 5-((4-карбометоксифенил)метокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
5-(4-карбоксифенилметокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбонову кислоту,
этиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-((4-метокси-3-метилфенил)метокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-((4-метокси-3-метилфенил)метокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту,
метиловый эфир 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
метиловый эфир 5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
5-(4-аминофенокси)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-3-изохинолинкарбоновую кислоту и
(+)-2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновую кислоту. 6. Соединение, выбранное из
3-метокси-2-(фенилметокси)фенилаланина,
4-метокси-3-(фенилметокси)фенилаланина,
3-метокси-2-(2-фенилэтокси)фенилаланина,
3-метокси-2-(4-нитрофенокси)фенилаланина. 7. Соединение, выбранное из
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-6-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(2-фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
этилового эфира 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(фенилметокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
этилового эфира 1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5-(4-нитрофенокси)-3-изохинолинкарбоновой кислоты,
N-ацетил-3-метокси-2-(фенилметоксил)-фенилаланина,
1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-2-(метил(фениламино)-карбонил)-3-изохинолинкарбоновой кислоты и
этилового эфира 2-(дифенилацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-6-метокси-3-изохинолинкарбоновой кислоты. 8. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении ангиотензина 11, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения формулы 1 по п.1 в эффективном количестве. 9. Фарацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что пригодна для лечения ухудшения познавательной способности у млекопитающего. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что пригодна для лечения рестиноза у млекопитающего. 11. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что пригодна для лечения атеросклероза у млекопитающего. 12. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что пригодна для лечения женских репродуктивных нарушений у млекопитающего. 13. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что пригодна для лечения депрессии у млекопитающего, страдающего от нее. 14. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что пригодна для лечения нарушения, связанного с избыточной AVP секрецией у млекопитающего, страдающего от нее. 15. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что пригодна для лечения сосудистой и сердечной гипертрофии у млекопитающего. 16. Способ блокирования связывания ангиотензина 11 на рецепторах АТ₂ путем введения активного ингредиента, отличающийся тем, что используют соединение по п.1 в эффективном для этого количестве.