СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ СУЛЬФАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА Российский патент 1999 года по МПК C07C307/02 C07C311/51 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим фармакологической активностью, в частности к производным сульфаминовой кислоты, обладающим активностью, регулирующей концентрацию холестерина в плазме крови.

Известны производные сульфаминовой кислоты, обладающие активностью, регулирующей концентрацию холестерина (ацилкоэнзима A) в плазме крови (см. заявку WO 92/07826, МКИ: C 07 C 333/02, A 61 K 31/325, 1992 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных сульфаминовой кислоты, которые обладают высокой активностью, регулирующей концентрацию холестерина в плазме крови. Данная задача решается предлагаемыми сложными эфирами сульфаминовой кислоты общей формулы (I)

или их фармацевтически приемлемыми солями, где
X и Y выбраны из группы, включающей кислород и группу (CR'R'')_n, где n означает число 1 - 4, R' и R'' независимо означают водород, алкил, алкокси, галоид, гидрокси, ацилокси, циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил; при этом по меньшей мере один из остатков X и Y означает группу -(CR'R'')_n-, и если оба остатка X и Y означают группу -(CR'R'')_n-, где R' и R'' означают водород и n - число 1, то R₁ и R₂ означают арил;
R - водород,
R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей (а) фенил или фенокси, незамещенные или замещенные 1 - 5 заместителями, выбранными из группы, включающей: фенил, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-6 атомами углерода, хлор, бром, трифторметил;
(б) незамещенный 2-нафтил,
(в) арилалкил;
(г) неразветвленный или разветвленный алкил с 1-20 атомами углерода, насыщенный или с 1 - 3 двойными связями;
(д) адамантил или циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части;
при этом следующие соединения исключаются:
Соединения вышеприведенной общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

В первую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых:
R₁ - фенил, дизамещенный в положениях 2 и 6,
R₁ - фенил, незамещенный или дизамещенный в положениях 2 и 6,
R₁ и R₂ - фенил, дизамещенный в положениях 2 и 6,
R₁ - дизамещенный в положениях 2 и 6 фенил, и
R₂ - тризамещенный в положениях 2, 4 и 6 фенил,
R₁ - 2,6-бис(1-метилэтил)фенил, и
R₂ - 2,6-бис(1-метилэтил)фенил или 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил,
R₁ или R₂ - группа формулы

где t означает число 0 или 1 - 4, w - число 0 или 1 - 4, при этом сумма t и w не больше 5, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, или
R₅ означает водород, и R₆ и R₇ означают незамещенный фенил.

Во вторую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых
R₁ - замещенный фенил, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 10 атомами углерода;
R₂ - незамещенный или замещенный фенил, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенокси,
при этом R₂ может означать замещенный фенокси только при том условии, что Y означает группу (CR'R'')_n, и R₁ означает замещенный фенил.

В третью группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых
X - кислород,
Y - группа (CR'R'')_n, где n означает число 1 или 2, a R' и R' независимо означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенил, галоид, гидрокси, алкокси, ацилокси, цилкоалкил;
R - водород;
R₁ - незамещенный или замещенный фенил;
R₂ - незамещенные или замещенные фенил или фенокси, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода;
В четвертую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей
сложный (фенилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -ацетил] -2,6-бис (1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] -ацетил]-2,4,6-трис (1-метил-этил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-ацетил]-2,4,6-трис (1-метилэтил)-фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [адаментанацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [[2,6-бис(1-метилэтил)фенил] -ацетил] -2,6-бис (1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты в виде натриевой соли,
сложный [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]-ацетил]-2,6-бис(1- метилэтил)-фениловый эфир сульфаминовой кислоты в виде натриевой соли,
сложный (деканоил)-2,6-бис-(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (додеканоил)-2,6-бис-(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
2,6-бис(1-метилэтил)-N-[[[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]метил] сульфонил] бензолацетамид,
2,6-бис(1-метилэтил)-М-[[[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]метил] сульфонил] бензолацетамид в виде натриевой соли,
2,6-бис(1-метилэтил)-фенил- [[[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] метил]-сульфонил]карбамат,
2,6-бис(1-метилэтил)-фенил-[[[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] метил] сульфонил]карбамат в виде натриевой соли,
сложный (1-оксо-3,3-дифенилпропил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [2,6-дихлорфенил(ацетил)] -2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный транс-[(2-фенилциклопропил)карбонил]-2,6-бис(1-метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [2,5-диметоксифенил(ацетил)]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [2,4,6-триметоксифенил(ацетил)] -2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [2,4,6-триметилфенил(ацетил)]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [2-тиофенил(ацетил)]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [3-тиофенил(ацетил)]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [2-метоксифенил(ацетил)] -2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (оксофенилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [2-триформетилфенил(ацетил)]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (1-оксо-2-фенилпропил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (циклопентилфенилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (циклогексилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (дифенилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (трифенилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [(1-фенилциклопентил)карбонил] -2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (3-метил-1-оксо-2-фенилпентил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (1-оксо-2-фенилбутил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (циклогексилфенилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (1-оксо-2,2-дифенилпропил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [(9H-флуорен-9-ил)карбонил] -2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (1-оксо-3-фенилпропил)-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1-метилэтил)-фенил] -2-пропенил] - 2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [1-оксо-3-[2,4,6-трис(1-метилэтил)-фенил] пропил] -2,6- бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [(ацетилокси)-[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил] - 2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [окси[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил] -2,6-бис (1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [фтор[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил] -2,6-бис (1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный (3-метил-1-оксо-2-фенилпентил)-2,6-бис(1-метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты в виде натриевой соли,
сложный [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенокси] -ацетил] -2,6-бис (1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [[2,6-бис(1-метилэтил)фенокси] -ацетил] -2,6-бис (1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,
сложный [[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(фенил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты.

Предлагаемые производные сульфаминовой кислоты вышеприведенной формулы (I) могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с регулирующей концентрацию холестерина в плазме крови, которая является дополнительным объектом изобретения. Данная фармацевтическая композиция помимо активного вещества содержит еще фармацевтически приемлемый носитель.

Дальнейшими объектами изобретения являются способы лечения гиперхолестеринемии и атеросклероза путем введения ингибирующего ацил-коэнзим A средства, в качестве которого используют соединение вышеприведенной формулы (I) его фармацевтически приемлемую соль в дозе 250 - 3000 мг/день.

Это означает, что в случае среднего взрослого пациента весом тела примерно 70 кг указанная доза составляет 5 - 40 мг/кг веса тела в сутки. Однако конкретная дозировка может зависеть от требований пациента, серьезности заболевания и активности используемого соединения. В каждом конкретном случае специалист может определять оптимальную дозировку. Прием введения ингибирующего ацил-коэнзим А средства известен из Б.В. Ильинский "Профилактика, ранняя диагностика и лечение атеросклероза", М., Медицина, 1977 г., стр. 135.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) получают, например, путем взаимодействия эквивалентного количества подходящего нетоксичного, фармацевтически приемлемого основания, с последующим упариванием используемого для реакции растворителя и, при необходимости, рекристаллизацией соли. Соединения формулы (I) можно получать из основной соли путем взаимодействия соли с водным раствором подходящей кислоты, такой, как, например, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота или уксусная кислота.

Пригодные для образования основных солей предлагаемых соединений основания представляют собой амины, например, триэтиламин и дибутиламин, основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Предпочтительными в качестве солеобразователей гидроокисями щелочных и щелочноземельных металлов являются гидроокиси лития, натрия, калия, магния и кальция. Пригодные для образования нетоксичных, фармацевтически приемлемых солей основания широко известны, см., например, Berge SN, и др., J Pharm Sci 1977; 66; 1 - 19.

Пригодные для образования кислотных солей предлагаемых соединений кислоты, содержащие основную группу, представляют собой, например, уксусная кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, винная кислота, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, памовая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота. Кислотно-аддитивные соли получают известными приемами.

Соединения настоящего изобретения могут иметься в различных стереоизомерных формах по причине наличия в соединении асимметричных центров.

Далее, предлагаемые соединения могут иметься в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими, как, например, вода, этанол и т.п. В общем, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.

Для приготовления фармацевтических композиций предлагаемые соединения смешивают известными приемами с твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями. Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы.

В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, растворителя, смачивателя, суспендирующего агента, связующего, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала.

В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом. В случае таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях с тем, чтобы получить таблетки желаемых размеров и конфигураций.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат примерно 5 - 70 вес.% активного начала. Подходящими носителями являются, например, дикарбонат магния, стеарат магния, тальк, лактоза, сахар, пектин, декстрин, крахмал, драгакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. вещества.

Капсулы получают путем смешивания активного начала, при необходимости вместе с носителем, с заключающим его материалом в качестве носителя. Соответствующим методом готовят также трансдермальные системы.

Таблетки, порошки и капсулы представляют собой твердые препараты, пригодные для оральной дачи.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии. Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких, как, например, вкусовые вещества, красители, стабилизаторы, сгустители.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого, как, например, естественный или синтетический каучук, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широкоизвестные суспендирующие агенты.

Фармацевтический препарат предпочтительно имеется в виде отдельной дозы, содержащей необходимое количество активного начала. Отдельная доза представляет собой упакованный препарат, содержащий определенное количество композиции, например таблетку, капсулу или порошок в ампулах. Отдельной дозой могут являться капсула или таблетка как таковые, или же определенное количество капсул или таблеток.

В нижеследующем приводятся примеры конкретных препаратов предлагаемой фармацевтической композиции.

Таблетки
Активное вещество формулы (I) - 125 г
кукурузный крахмал - 200 г
микрокристаллическая целлюлоза - 46 г
порошок под названием "стеротекс" - 4 г
очищенная вода - до 500 г.

Приготовление
Кукурузный крахмал целлюлозы, порошок и активное вещество подают в смеситель, где интенсивно перемешивают в течение 2 минут. Затем добавляют воду и продолжают перемешивать в течение 1 минуты. Получаемую смесь набрызгивают на подложку и сушат в атмосфере горячего воздуха при температуре 50^oC до достижения влагосодержания, равного 1 - 2 вес.%. Высушенную массу измельчают и прессуют в таблетки.

Капсулы
Активное вещество формулы (I) - 250 г
безводная лактоза 250 г
порошок под названием "Стеротекс" - 5 г.

Приготовление
Активное вещество и лактозу перемешивают в барабанном смесителе в течение 2 минут, после чего интенсивно размешивают еще в течение одной минуты с помощью стержня. Часть получаемой смеси смешивают с указанным порошком, просеивают и интенсивно смешивают с остатком исходной смеси в течение 2 минут. Получаемую смесь наполняют в капсулы желаемых размеров.

Раствор для инъекции
Активное вещество формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в пригодной для инъекции воде и получаемый раствор пропускают через фильтр величиной 0,2 мк. После фильтрации аликвоты раствора наполняют в ампулы, которые герметично закрывают и стерилизуют.

Как показано нижеприведенными в таблице 1 данными, соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы трансферазы ацилирования холестерина (ацил-коэнзима A). Они эффективны в торможении этерификации и транспортировки холестерина через стенку кишечной клетки. Соединения настоящего изобретения годятся для применения в фармацевтических препаратах для лечения гиперхолестеринемии и атеросклероза.

Способность предлагаемых соединений к торможению трансферазы ацилирования холестерина определялась ин витро с применением опыта, описанного Ф.И. Фильдом и Р.Г. Сэлоном в Biochemica et Biophysica. 1982, 712, стр. 557 -570. Этим опытом выявится способность исследуемого соединения к торможению ацилирования холестерина олеиновой кислотой путем определения количества радиомеченого олеата холестерина, образующегося из радиомеченой олеиновой кислоты в тканевой среде, содержащей микросомы из печени крыс.

Результаты данного опыта представлены в таблице 1 (см. табл. 1 - 2 в конце описания), где они приведены в виде значений KT₅₀, указывающие концентрацию исследуемого соединения, необходимую для торможения активности энзима на 50%.

Крысы-самцы весом 200 - 250 г породы Спрак-Долей распределялись на группы и в 16 часов животным давались либо предлагаемые соединения в виде суспензии в карбоксиметилцеллюлозе или Твине либо только носитель, то есть карбоксиметилцеллюлоза или Твин. Затем стандартная пища заменялась на высокожирную пищу, содержащую 0,5% холевой кислоты. Крысы принимали эту пищу по желанию в течение ночи и утром в 8 часов их умерщвляли. Кровь собиралась и анализировалась на содержание в ней холестерина с помощью стандартных методов. Статистические разницы между средними значениями содержания холестерина для той же среды определялись известными методами. Результаты опыта, то есть достигаемое исследуемыми соединениями %-ное снижение холестерина по сравнению с контролем сведены в таблице 2.

Некоторые из предпочтительных соединений настоящего изобретения получают по нижеприведенной реакционной схеме (1), где R, R₁ и R₂ имеют указанные в формуле (I) значения, и Z означает галоид.

В схеме (1) раствор галогенида формулы R₂Z в простом диэтиловом эфире подают в суспензию порошкообразного лития в простом диэтиловом эфире, которую нагревают с обратным холодильником. Раствор охлаждают до температуры 0^oC. Получаемое соединение лития подают в жидкую окись этилена, предварительно охлажденную до температуры -78^oC. Смеси дают нагреваться до комнатной температуры. После переработки с применением хлорида аммония продукт (3) экстрагируют этилацетатом. Спирт (3) окисляют до кислоты (4) реактивом Джонса (смесь дихромата калия с серной кислотой) в ацетоне при температуре 0^oC.

В качестве альтернативы кислоту (4) можно получать методом, подобным методу, описанному в Org. Syn. Coil. 3, стр. 557, где замещенный бензол подвергают хлорметилированию, с последующей заменой хлора нитрилом и гидролизом нитрила до кислоты (4).

Кислоте (4) дают реагировать с оксалилхлоридом в толуоле при комнатной температуре с получением ацилхлорида (5). В то же время спирт (6) обрабатывают хлорсульфонилизоцианатом в кипящем толуоле, при этом получают соединение (7), которое подвергают гидролизу водой с получением соединения (8). Соединения (5) и (8) смешивают в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с получением соединения (9). По методу 1A соединение (9) также получают путем взаимодействия соединения (7) с соединением формулы R₂CH₂MgZ (15) (это соединение имеется в продаже или же его можно получать общеизвестными методами) в среде тетрагидрофурана при кипячении. Соединение 28 получают путем последовательной обработки соединения (9) (полученного или методом 1 или 1A) основанием и соединения формулы RZ.

Дальнейшие соединения настоящего изобретения получают по нижеприведенной реакционной схеме (II) (методы 2 и 3), где R, R₁ и R₂ имеют указанные в формуле (I) значения, и Z означает галоид.

По методу 2 раствор галогенида (R₁CH₂Z) (14) и тиомочевины (соединение 24) в абсолютном этаноле нагревают с обратным холодильником с получением изотиомочевины (R₁CH₂-S-C(NH)NH₂) (25). Через суспендированный раствор изотиомочевины в воде при температуре 0^oC последовательно пропускают газообразный хлор и газообразный аммиак с получением сульфонамида (18). В результате реакции сульфонамида (18) с ацилхлоридом (R₂CH₂COCl) (5) в среде тетрагидрофурана в атмосфере азота в присутствии триэтиламина получают N-ацилсульфонамид (соединение 21). Соединению (18) также дают реагировать с соединением (22) (см. метод 3 для получения соединения 22) в среде тетрагидрофурана в присутствии триэтиламина при комнатной температуре, с получением соединения (23). Соединение (28) получают путем последовательной обработки соединения (21) или (23) (полученные методом 2 или 3) основанием и соединением формулы RZ.

Галогениды формул RZ, R₂Z и R₁Z, используемые для получения предлагаемых соединений, известны или их получают известными методами.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения получают по нижеприведенным реакционным схемам (I) и (II), однако соединения настоящего изобретения можно также получать нижеописанным общим методом.

Сложные эфиры или тиоэфиры N-ацилсульфаминовой кислоты, имеющие формулу соединения (9), приведенную в методе 1 реакционной схемы (I), можно получать путем взаимодействия ацилхлорида с сульфаматом, которые имеют формулы соединений (5) и (8), приведенных в методе 1. Получаемый сложный эфир (или тиоэфир) можно подвергать последовательному взаимодействию с основанием и арилгалогенидом.

В качестве альтернативы, сложные эфиры (или тиоэфиры) N- ацилсульфаминовой кислоты, имеющие формулу соединения (9), приведенную в методе 1А реакционной схемы (I), можно получать путем взаимодействия оксисульфонил-изоцианата с реактивом Гриньяра, которые имеют формулы соединений (7) и (15), приведенных в методе 1А. Получаемый сложный эфир (или тиоэфир) можно подвергать последовательному взаимодействию с основанием и арилгалогенидом.

N-ацилсульфонамиды, имеющие формулу соединения (21), приведенную в методе 2 реакционной схемы (II), можно получать путем взаимодействия хлорангидрида кислоты с сульфонамидом, которые имеют формулы соединений (5) и (18), приведенных в методе 2. Получаемый сульфонамид можно подвергать последовательному взаимодействию с основанием и арилгалогенидом.

Сложные эфиры (или тиоэфиры) N-сульфонилкарбаминовой кислоты, имеющие формулу соединения (23), приведенную в методе 3 реакционной схемы (II), можно получать путем взаимодействия сульфонамида с хлораформиатом, которые имеют формулы соединений (18) и (22), приведенных в методе 3. Получаемый сложный эфир (или тиоэфир) можно подвергать последовательному взаимодействию с основанием и арилгалогенидом.

Нижеследующие примеры поясняют получение соединений согласно данному изобретению.

Пример 1
Синтез сложного [[2.6-бис(1-метилэтил)-фенил] ацетил]- 2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
(а) 2.6-диизопропилфенилэтанол
2,6-диизопропилбромбензола (насчет его получения см. J. Org. Chem., 42 (14): 2426 - 2431 (1977)) (30 г, 124,4 ммоль) добавляют к суспензии порошкового лития (1,9 г, 273,6 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего охлаждают и смесь подают в окись этилена, предварительно охлажденную до -78^oC. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры, к ней медленно и осторожно добавляют насыщенный раствор хлористого аммония, эфирную фазу отделяют и промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают досуха. В результате колоночной хроматографии (смесь гексана и этилацетата в соотношении 3:1) получают чистый 2,6- диизопропилфенилэтанол (17 г, 66,3 %).

ЯМР (CDCl₃): δ 1,2 - 1,3 (м, 12H), 3,05 (т, 2H), 3,15 - 3,35 (м, 2H), 3,7 - 3,8 (т, 2H), 7,1 - 7.3 (м, 3H) ч/милл.

(б) 2.6-диизопропилуксусная кислота
Реактив Джоунса (94 мл. 2-м., 188 ммоль) добавляют к раствору 2,6-диизопропилфенилэтанола (19,2 г, 93,05 ммоль) в ацетоне (600 мл) при 0^oC в течение 2 часов. Смесь перемешивают в течение еще 30 минут. Реакционную смесь подают в диэтиловый эфир (1 л), промывают рассолом, после чего продукт экстрагируют 1 н. гидроокисью натрия. Основной экстракт подкисляют концентрированной соляной кислотой, высвободившуюся кислоту удаляют экстрагированием диэтиловым эфиром (200 мл х 5). Комбинированный эфирный экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (18,47 г, 90 %).

ЯМР (CDCl₃): δ 1,15 - 1,35 (м, 12H), 3,05 - 3,25 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 7,1 - 7,35 (м, 3H) ч/милл.

(в) Сложный [[2.6-бис(1-метилэтил)фенил] ацетил] -2.6-бис(1- метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты
2,6-диизопропилуксусную кислоту (200 мг, 0,91 ммоль) и оксалилхлорид (253,9 мг, 2 ммоль) смешивают в 20 мл толуола при комнатной температуре в атмосфере азота с применением в качестве катализатора нескольких капель диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 16 часов, растворитель и избыточный оксалилхлорид удаляют в вакууме, после чего хлористый ацил повторно растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана. 2,6- диизопропилфенилсульфамат (257 мг, 1 ммоль, насчет получения см. Phos. and Sulf., 19: 167 (1984)) и триэтиламин (139 мкл, 1 ммоль) добавляют к раствору в атмосфере азота, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют и остаток распределяют между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, а чистый продукт выделяют путем колоночной хроматографии (смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:1, 300 мг, 72 %), т.п. 166 -168^oC.

Пример 2
Синтез натриевой соли сложного [[2.6-бис(1- метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что целевое соединение примера 1 растворяют (1 г, 2,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляют один эквивалент гидрида натрия (87 мг, 2,18 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут. Растворитель упаривают и продукт получают в результате растирания в порошок вместе с гексаном (0,63 г, 60 %), т.п. 242 - 244^oC.

Пример 3
Синтез сложного [[2.6-бис(1-метилэтил)фенил] ацетил]- 2.4.6-трис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6-диизопропилфенил-сульфамата применяют 2,4,6- триизопропилфенилсульфамат, т. п. 152 - 155^oC.

Пример 4
Синтез сложного [адамантанацетил]-2,6-бис(1- метилэтил)фенил]фeнилoвoгo эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-ацетилхлорида применяют адамантанацетилхлорид.

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,21 (д, 12H), 1,6 - 2,0 (м, 15H), 2,15 (с, 2H), 3,4 (м, 2H), 7,15 -7,25 (м, 3H) ч/милл.

Пример 5
Синтез сложного [[2.4.6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2.6-бис (1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
(а) 2.4.6-триизопропилбензиловый спирт
Раствор торгового 2,4,6- триизопропилбензоилхлорида (35 г, 131,2 ммоль) в 400 мл диэтилового эфира медленно добавляют к суспензии алюмогидрида лития (4,89 г, 131,2 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) при -15^oC. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение 18 часов. Медленно добавляют насыщенный раствор сульфата натрия, эфирную фазу удаляют, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Полученное соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

ЯМР (CDCl₃): δ 1,2 - 1,4 (м, 18H), 2,8 - 3,0 (м, 1H), 3,3 - 3,5 (м, 2H), 4,8 (с, 2H), 7,1 (с, 2H) ч/милл.

(б) 2.4.6-триизопропилбензилбромид
Раствор трехбромистого фосфора (2,7 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) медленно добавляют к раствору 2,4,6-триизопропилбензилового спирта (4,68 г, 20 ммоль) в 20 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение часа, к смеси добавляют 5 мл абсолютного этанола и продолжают перемешивать в течение еще 30 минут. Растворитель удаляют и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором карбоната натрия. Этилацетатную фазу отделяют, промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают и чистый продукт выделяют в результате колоночной хроматографии (100 % дихлорметана, 3,5 г, 59 %).

ЯМР (CDCl₃): δ 1,2 - 1,4 (м, 18H), 2,8 - 3,0 (м, 1H), 3,2 - 3,45 (м, 2H), 4,7 (с, 2H), 7,04 (с, 2H) ч/милл.

(в) Сложный [2.4.6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил] -2.6-бис(1- метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты
Раствор 2,4,6-триизопропилбензилбромида (12 г, 40,4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (160 мл) добавляют к суспензии порошкового магния (1,96 г, 80,8 ммоль) (4 часа) в тетрагидрофуране (20 мл) и нагревают с обратным холодильником. 2,6- диизопропилфеноксисульфонилизоцианат (насчет получения см. Phos. and Sulf. , 19: 167 (1984)) (11,45 г, 40,4 ммоль) добавляют в неразбавленном виде, после чего нагревают с обратным холодильником в течение еще 2 часов. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония и этилацетат. Этилацетатную фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. После очистки путем колоночной хроматографии (смесь гексана и этилацетата в соотношении 4: 1) соединение выделяют в качестве белого твердого вещества (13,5 г, 67 %), т.п. 178 - 180^oC.

Пример 6
Синтез натриевой соли сложного [[2.4.6-трис(1- метилэтил)фенил]ацетил] -2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 2 с той лишь разницей, что вместо целевого соединения примера 1 применяют целевое соединение примера 5, т.п. 250 - 252^oC.

Пример 7
Синтез сложного (фенилацетил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 5 с той лишь разницей, что вместо бромистого 2,4,6-триизопропилбензилмагния применяют хлористый бензилмагний (торговый продукт), т.п. 150- 152^oC.

Пример 8
Синтез сложного [2.4.6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]- 2.4.6-трис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 5 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфеноксисульфонилизоцианата применяют 2,4,6- триизопропилфеноксисульфонилизоцианат, т.п. 178 - 180^oC.

Пример 9
Синтез 2.6-бис(1-метилэтил)-N-[[[2.4.6-трис(1-метилэтил) фенил] метил] сульфонил]бензолацетамида
(a) S-2.4. 6-триизопропилбензилизотиомочевина
Смесь 2,4,6- триизопропилбензилбромида (6,0 г, 20 ммоль) и тиомочевины (1,536 г, 20,1 ммоль) в 180 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают и упаривают. Белый порошок (7,1 г, 95%) используют на следующей стадии без дальнейшей очистки, т.п. 200 - 205^oC.

(б) 2.4.6-триизопропилбензилсульфамид
Газообразный хлор барботируют через суспензию гидробромида S-2,4,6- триизопропилбензилизотиомочевины (2,5 г, 8,56 ммоль) в воде (100 мл) при 0^oC в течение часа. Твердое вещество экстрагируют этилацетатом (50 мл) и через полученный раствор этилацетата барботируют газообразный аммиак при 0^oC в течение 30 минут, после чего раствор продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 часов, 2,4,6-триизопропилбензилсульфамид выделяют в качестве белого порошка (100 мг) в результате колоночной хроматографии (смесь гексана и этилацетата в соотношении 4: 1).

ЯМР (CDCl₃): δ 1,2- 1,6 (м, 18H), 2,8 - 3,0 (м, 2H), 3,25 - 3,4 (м, 2H), 4,75 (с, 2H), 7,0 (с, 2H) ч/милл.

(в) 2.6-бис(1-метилэтил)-N-[[[2.4.6-трис(1- метилэтил)фенил]метил]сульфонил]-бензолацетамид
Раствор 2,4,6- триизопропилбензилсульфамида (100 мг, 0,33 ммоль), 2,6- диизопропилфенилацетилхлорида (75 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (47 мкл, 0,34 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают, остаток распределяют между этилацетатом и 0,1 н. соляной кислотой, органическую фазу промывают рассолом, сушат и упаривают. Чистый продукт (20 мг, 12%) выделяют в результате колоночной хроматографии (смесь гексана и этилацетата в соотношении 4: 1), m/e = 499.

ЯМР (CDCl₃): δ 7,05 - 7,4 (м, 5H), 4,25 (c, 2H), 3,95 (c, 2H), 3,45 - 3,6 (м, 1H), 3,0 - 3,15 (м, 2H), 2,85 - 3,0 (м, 2H), 1,05 - 1,4 (м, 30H) ч/милл.

Пример 10
Синтез сложного (деканоил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо хлористого 2,6-диизопропилфенилацетила применяют хлористый деканоил, т.п. 92 - 94^oC.

Пример 11
Синтез сложного (додеканоил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо хлористого 2,6-диизопропилфенилацетила применяют хлористый додеканоил.

ЯМР (ДМСО-26): δ 7,09 (с, 3H), 3,65 (гептет, 2H), 2,05 (т, 2H), 1,48 - 1,15 (м, 18H), 1,10 (д, 6H), 0,86 (т, 3H) ч/милл.

Пример 12
Синтез сложного [1-адамантил(карбонил)]-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 1-адаманткарбоновую кислоту, т.п. 165 - 167^oC.

Пример 13
Синтез сложного (1-оксо-3.3-дифенилпропил)-2.6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 3.3-дифенилпропионовую кислоту, т.п. 149 -152^oC.

Пример 14
Синтез сложного [2.6-дихлорфенил(ацетил)]-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2,6- дихлорфенил-уксусную кислоту, т.п. 203 -205^oC.

Пример 15
Синтез сложного транс-[(2-фенилциклопропил)карбонил] - 2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют транс-2- фенилциклопропилкарбоновую кислоту, т. п. 166 - 168^oC.

Пример 16
Синтез сложного [2.5-диметоксифенил(ацетил)] -2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенилхлорида применяют 2,5-диметоксифенилацетилхлорид, т.п. 150 - 152^oC.

Пример 17
Синтез сложного [2.4.6-триметоксифенил(ацетил)] -2.6- бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2,4,6- триметоксифенилуксусную кислоту, т.п. 159 -163^oC.

Пример 18
Синтез сложного [2.4.6-триметилфенил(ацетил)]-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6-диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2,4,6- триметилфенилуксусную кислоту, т.п. 159 -161^oC.

Пример 19
Синтез сложного [2-тиофенил(ацетил)1-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2-тиофенуксусную кислоту, т.п. 133 - 136^oC.

Пример 20
Синтез сложного [3-тиофенил(ацетил)] 1-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 3-тиофенуксусную кислоту, т.п. 136 - 138^oC.

Пример 21
Синтез сложного [2-метоксифенил(ацетил)]-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2-метоксифенилуксусную кислоту, т.п. 159 -161^oC.

Пример 22
Синтез сложного (оксофенилацетил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют бензоилмуравьиную кислоту, т.п. 106 - 109^oC.

Пример 23
Синтез сложного [2-трифторметилфенил-(ацетил)]-2.6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2- трифторметилфенилуксусную кислоту, т.п. 144 -149^oC.

Пример 24
Синтез сложного (1-оксо-2-фенилпропил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2-фенилпропионовую кислоту, т.п. 142 - 144^oC.

Пример 25
Синтез сложного (циклопентилфенилацетил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют α- - фенилциклопентанкарбоновую кислоту, т.п. 142 - 143^oC.

Пример 26
Синтез сложного (циклогексилацетил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют циклогексилуксусную кислоту.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,35 (с, 1H), 7,1 - 7,3 (м, 3H), 3,3 - 3,45 (м, 2H), 2,35 (д, 2H), 1,55 - 1,95 (м, 8H), 1,22 (д, 12H), 0,9 - 1,1 (м, 2H) ч/милл.

Пример 27
Синтез сложного (дифенилацетил)-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют дифенилуксусную кислоту, т.п. 164 - 166^oC.

Пример 28
Синтез сложного (трифенилацетил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют трифенилуксусную кислоту, т.п. 142 - 144^oC.

Пример 29
Синтез сложного [(1.2.3.4-тетрагидро-2- нафтил)карбонил]-2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтойную кислоту, т.п. 137 -139^oC.

Пример 30
Синтез сложного [(1-фенилциклопентил)карбонил] -2.6- бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 1-фенил-1- циклопентанкарбоновую кислоту, т. п. 149 - 152^oC.

Пример 31
Синтез сложного (3-метил-1-оксо-2-фенилпентил)-2,6- бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил- уксусной кислоты применяют 3-метил-2- фенилвалериановую кислоту.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,65 (шир.с, 1H), 7,36 - 7,11 (м, 8H), 3,35 - 3,21 (м, 3H), 2,18 (шир.с, 1H), 1,73 - 0,69 (м, 20H) ч/милл.

Пример 32
Синтез сложного (1-оксо-2-фенилбутил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-ацетилхлорида применяют 2-фенилбутирилхлорид, т.п. 142 - 145^oC.

Пример 33
Синтез сложного (циклогексилфенилацетил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо хлористого 2,6-диизопропилфенилуксусной кислоты применяют α- - фенилциклогексанкарбоновую кислоту, т.п. 127 - 137^oC.

Пример 34
Синтез сложного (1-оксо-2.2-дифенилпропил)-2,6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 2,2-дифенилпропионовую кислоту, т.п. 140 -145^oC.

Пример 35
Синтез сложного [бис-(4-хлорфенил)ацетил]-2,6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют бис(4- хлорфенил)уксусную кислоту, т.п. 175 -176^oC.

Пример 36
Синтез сложного [(9H-ксантен-9-ил)карбонил]-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют ксантен-9-карбоновую кислоту, т.п. 180 - 181^oC.

Пример 37
Синтез сложного [(9H-флуорен-9-ил)карбонил]-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 9-флуоренкарбоновую кислоту, т. п. 146 - 147^oC.

Пример 38
Синтез сложного (1-оксо-3-фенилпропил)-2.6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют β- -фенилпропионовую кислоту, т.п. 121 - 124^oC.

Пример 39
Синтез сложного [бром(фенил)ацетил]-2,6-бис(1- метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют α- -бромфенилуксусную кислоту, т.п. 155 - 159^oC.

Пример 40
Синтез сложного [1-оксо-3-[2.4.6-трис-(1- метилэтил)фенил]-2-пропенил] -2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
(а) Сложный метиловый эфир 3-[2,4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]-2- пропенилкарбоновой кислоты
Смесь метилакрилата (15,9 мл, 176 ммоль) и хлористого бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,99 г, 1,4 ммоль) в 125 мл диметилформамида и 125 мл триэтиламина нагревают с обратным холодильником в течение часа, после чего к смеси добавляют 2,4,6-триизопропилбромбензол (10,0 г, 35 ммоль). Нагрев с обратным холодильником продолжают в течение 6 часов, а потом перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением коричневого масла. В результате хроматографии (двуокись кремния, 5%-ный этилацетат в гексане в качестве элюента) получают 3,80 г сложного метилового эфира (3-[2,4,6-трис(1- метилэтил)фениил] -2-пропенилкарбоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества, т.п. 61 - 63^oC.

(б) 3-[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]-2-пропенилкарбоновая кислота
Гидроокись натрия (0,23 г, 5,7 ммоль) добавляют к раствору сложного метилового эфира 3-[2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил]-2- пропенилкарбоновой кислоты (1,5 г, 5,2 ммоль) в 100 мл метанола и 10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов и сгущают досуха. Остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением 1,33 г 3-[2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил] -2-пропенилкарбоновой кислоты в качестве белого твердого вещества, т.п. 201 - 203^oC.

(в) Сложный [1-оксо-3-[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]-2-пропенил]-2,6-бис(1- метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6-диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 3-[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]-2-пропенилкарбоновую кислоту, т.п. 144 - 148^oC.

Пример 41
Синтез сложного [1-оксо-3-[2.4.6-трис-(1- метилэтил)фенил]пропил]-2,6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
(а) Сложный метиловый эфир 3-[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]- пропионовой
Сложный метиловый эфир 3-[2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил]-2- пропенилкарбоновой кислоты (2,20 г, 7,6 ммоль соединения примера 40 (а)) растворяют в 100 мл метанола. К раствору добавляют 0,5 г 20%-ного палладия на угле и через полученную смесь пропускают водород под давлением 3,515 кг/см². По истечении 5 часов при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и сгущают с получением 2,37 г сложного метилового эфира 3-[2,4,6-трис- (1-метилэтил)фенил]-пропионовой кислоты в виде беловатого твердого вещества, т.п. 45 - 47^oC.

(б) 3-[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]-пропионовая кислота
Сложный метиловый эфир 3-[2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил]пропионовой кислоты (2,12 г, 7,3 ммоль) растворяют в 100 мл метанола и 10 мл воды. К раствору добавляют гидроокись натрия (0,32 г, 8,0 ммоль), после чего получаемый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Сгущают в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают с получением 1,87 г 3-[2,4,6-трис-(1- метилэтил)фенил]пропионовой кислоты в виде белового твердого вещества, т.п. 194 - 196^oC.

(в) Сложный [1-оксо-3-[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил] пропил] - 2.6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6-диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют 3-[2,4,6-трис-(1- метилэтил)фенил]пропионовой кислоты, т.п. 138 - 141^oC.

Пример 42
Синтез сложного [(ацетилокси)[2.4.6-трис-(1- метилэтил)фенил]ацетил]-2.6-бис-(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
(а) Ацетилокси[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]уксусная кислота
Глиоксалевую кислоту (1,99 г, 27 ммоль) и 1,3,5-триизопропилбензол (5,0 г, 24,5 ммоль) смешивают в 30 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл концентрированной серной кислоты. Получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь подают на 100 г льда и получаемую смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают до масляного твердого вещества, который перекристаллизуют из гексана с получением 3,29 г ацетилокси[2,4,6-трис(1- метилэтил)фенил]уксусной кислоты, т.п. 166 - 169^oC.

(б) Сложный [(ацетилокси)[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]ацетил]- 2.6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6-диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют ацетилокси[2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил] уксусную кислоту, т.п. 140 - 146^oC.

Пример 43
Синтез сложного [гидрокси[2.4.6-трис-(1- метилэтил)фенил]ацетил]-2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Сложный [(ацетилокси)[2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил] ацетил] -2,6- бис(1-метилэтил)фениловый эфир (1,50 г, 2,7 ммоль) растворяют в 75 мл метанола и 25 мл воды. К смеси добавляют гидроокись натрия (0,22 г, 5,5 ммоль) и получаемый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Сгущают в вакууме, остаток повторно растворяют в воде, концентрированной соляной кислотой подкисляют до pH 4,0 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают до масла. Растирают в порошок вместе с гексаном с получением 0,56 г сложного [гидрокси[2,4,6-трис-(1- метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты, т.п. 96-101^oC.

Пример 44
Синтез сложного [фтор[2.4.6-трис-(1- метилэтил)фенил] ацетил] -2,6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Сложный [гидрокси[2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1- метилэтил)фениловый эфир (0,73 г, 1,4 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и прикапывают к раствору трифторида диэтиламиносеры (0,19 мл, 1,4 ммоль) в 10 мл дихлорметана при -8^oC. Постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 часов. Сгущают в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают до желтого масла. Продукт растирают в порошок вместе с гексаном с получением 0,39 г сложного [фтор[2,4,6-трис- (1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты, т.п. 130 - 132^oC.

Пример 45
Синтез натриевой соли сложного (3-метил-1-оксо-2-фенил- пентил)-2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 2 с той лишь разницей, что вместо целевого соединения примера 1 применяют целевое соединение примера 31, т.п. 275 - 277^oC.

Пример 46
Синтез сложного [[2.4.6-трис-(1- метилэтил)фенокси]ацетил]-2.6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
(а) [2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенокси]уксусная кислота
Раствор 2,4,6-триизопропилфенола (4,0 г, 18 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана прикапывают к суспензии гидрида натрия (1,52 г, 38 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана. Получаемую слабо-зеленую суспензию перемешивают в течение 30 минут, после чего прикапывают раствор бромуксусной кислоты (2,52 г, 18 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана. Получаемую густую суспензию перемешивают в течение 16 часов и сгущают в вакууме. Остаток распределяют между 1 н. соляной кислотой и дихлорметаном. Органически экстракт сушат над сульфатом магния, фультруют и сгущают до желтого твердого вещества. Продукт перекристаллизуют из гексана с получением 3,1 г [2,4,6-трис(1-метилэтил)фенокси]уксусной кислоты, т.п. 105 - 108^oC.

(б) Сложный [[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенокси]ацетил]-2.6-бис(1- метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6-диизопропилфенил-уксусной кислоты применяют [2,4,6-трис(1-метилэтил)фенокси] уксусную кислоту, т.п. 126 - 128^oC.

Пример 47
Синтез сложного [[2.6-бис(1- метилэтил)фенокси]ацетил]-2.6-бис(1-метилэтил)-фенилового эфира сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 46 с той лишь разницей, что вместо 2,4,6- триизопропилфенола применяют 2,6-диизопропилфенол, т.п. 108 - 110^oC.

Пример 48
Синтез сложного [[2.4.6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]- 2,6-бис(фенил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты
(а) 2.6-бис(фенил)фенилсульфамат
Раствор хлорсульфонилизоцианата (5,57 мл, 64 ммоль) в 50 мл толуола прикапывают к раствору 2,6- дифенилфенола (15,0 г, 61 ммоль) в 200 мл толуола при 50^oC. Получаемую белую суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. Сгущают в вакууме и остаток осторожно распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают до беловатого твердого вещества. Продукт перекристаллизуют из гексана с получением 2,6- бис(фенил)фенилсульфамата в виде белого твердого вещества, т.п. 145 - 147^oC.

(б) Сложный [[2.4.6-трис-(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2.6- бис(фенил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты
Повторяют пример 1 с той лишь разницей, что вместо 2,6- диизопропилфенилсульфамата применяют 2,6- бис(фенил)фенилсульфамат, т.п. 129 - 132^oC.

Объектом изобретения являются производные сульфаминовой кислоты общей формулы I, где R, R₁, R₂, X и Y имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, или их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с регулирующей концентрацию холестерина в плазме крови активностью. Дальнейшим объектом изобретения является способ лечения гиперхолестеринемии или атеросклероза путем введения указанных соединений в дозе 250-3000 мг/день или их фармацевтически приемлемых солей. 4 с. и 11 з.п.ф-лы, 2 табл.

Сложные эфиры сульфаминовой кислоты общей формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли,
где X и Y выбраны из группы, включающей кислород и группу (CR^'R^'')_n, где n = 1-4;
R^' и R^'' независимо означают водород, алкил, алкокси, галоид, гидрокси, ацилокси, циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил,
при этом по меньшей мере один из остатков X и Y означает группу -(CR^'R^'')_n - и если оба остатка X и Y означают группу -(CR^'R^'')_n -, где R^' и R^'' означают водород и n = 1, то R₁ и R₂ означают арил;
R - водород;
R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей (а) фенил или фенокси, незамещенные или замещенные 1 - 5 заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1 - 6 атомами углерода, хлор, бром, трифторметил; (б) незамещенный 2-нафтил, (в) арилалкил; (г) неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 20 атомами углерода, насыщенный или с 1 - 3 двойными связями; (д) адамантил или циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части, при этом следующие соединения исключаются:
2. Соединения по п.1, где R₁ означает фенил, дизамещенный в положениях 2 и 6.

8. Соединения по п.1, где R₁ - фенил, дизамещенный в положениях 2 и 6;
R₂ - фенил, незамещенный или дизамещенный в положениях 2 и 6;
R₁ и R₂ фенил, дизамещенный в положениях 2 и 6;
R₁ - дизамещенный в положениях 2 и 6 фенил и
R₂ - тризамещенный в положениях 2, 4 и 6 фенил;
R₁ - 2,6-бис(1-метилэтил)фенил и
R₂ - 2,6-бис(1-метилэтил)фенил или 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил;
R₁ или R₂ - группа формулы

где t = 0 или 1-4;
w = 0 или 1-4;
при этом сумма t и w не больше 5;
R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода,
или R₅ означает водород и
R₆ и R означает незамещенный фенил.

Приоритет по пунктам и признакам:
14.05.93 - при I. Х и Y выбраны из группы, включающей кислород и группу (CR^'R^'')_n, где n означает число 1-4; R^' и R^'' означают водород; R - водород; R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей: (а) фенил, незамещенный или замещенный 1 - 5 заместителями, выбранными из группы, включающей: фенил, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1 - 6 атомами углерода, хлор, бром, трифторметил; (б) незамещенный 2-нафтил, (в) арилалкил; (г) неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 20 атомами углерода, насыщенный или с 1 - 3 двойными связями; (д) адамантил или циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части, при этом следующие соединения (см. вышеприведенную таблицу) исключаются:
II. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. III. Пп. 2 - 8, 11. IV. П. 9, касающийся соединений по п.1, у которых R₁ имеет значение, указанное в п.9, а R₂ имеет указанное в п.9 значение, за исключением значения, касающегося незамещенного или замещенного фенокси-остатка. V. П.10, касающийся соединений по п.1, у которых Х - кислород, Y - группа (CR^'R^'')_n, где n - число 1 или 2, а R^' и R^'' - водород; R₁ - замещенный фенил, а R₂ имеет указанные в п.10 значения, за исключением замещенной феноксигруппы. VI. П.12, касающийся соединений по п.1, выбранных из группы, включающей соединения, подпадающие под вышеприведенный список значений радикалов X, Y, R, R₁ и R₂. VII. П.13, касающийся фармацевтической композиции, содержащейся в качестве активного вещества соединение, имеющее вышеприведенный список значений радикалов X, Y, R, R₁ и R₂ или его соль. VIII. Пп.14 и 15, касающиеся введения соединения, имеющего вышеприведенный список значений радикалов X, Y, R, R₁ и R₂, в дозе 250 - 3000 мг/день или его фармацевтически приемлемой соли.