N-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРО-[1,3]-ДИОКСЕПИНО[5,6-B] АЗИРИНЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07D491/56 C07D491/10 

Описание патента на изобретение RU2118324C1

Изобретение касается новых N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] -азиринов и промежуточных продуктов для их получения.

Известно, что при клинической терапии инсулиннезависимого диабета типа II (инсулиннезависимого сахарного диабета, NIDDM) в настоящее время обращаются лишь к двум классам гипогликемических соединений: сульфонилмочевинам и бигуанидинам [R.Sarges, Progr.Med.Chem. 18, 191 (1981); A.C.Asmal and A.Marble, Drugs, 28, 62 (1984); L.P.Krall in: Joslin's Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1985, p.412].

Известно также, что в клинических испытаниях на гипогликемическое действие используются представители множества классов соединений, таких как тиазолиндион (циглитазон, пиоглитазон, СР-72467), сульфонилимидазолин (CGP 11112), карбоксамидин (линоглирид), оксиранкарбоновые кислоты (этомоксир), пиридилэтилимидазолин (DG 5125), полисахариды (акарбоза) и некоторые другие соединения, однако ни одно из них не поступает на рынок ввиду недостаточной эффективности действия или по другим причинам [R.J.Mohrbacher et al, Ann. Rep. Med. Chem. 22 213 (1987); E.R.Larson et al, Ann.Rep.Med.Chem. 25, 205 (1989); K.E.Steiner and E.L.Lien, Prog.Med.Chem. 24,209 (1987); S.C.Stinson, Chem.Eng.News, Sept.30, 1991].

Исследования известного уровня техники показали, что N-сульфонилтетрагидро-[1,3] -диоксепино[5,6-b]-азирины указанной ниже формулы I представляют собой новый класс гетероциклических соединений и новый класс сильно действующих гипогликемических соединений.

Первым объектом изобретения являются новые N-сульфонилтетрагидро-[1,3] -диоксепино[5,6-b]-азирины общей формулы I

где
R1 и R2 могут обозначать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или фенил;
R1 + R2 могут означать алкилиденовую группу, такую как группу тетраметилена, пентаметилена или гексаметилена;
R3 может означать низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную, такую как группу метила, атомом галогена, трифторметил, или паразамещенную фенильную группу

где
X может означать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или атом фтора, хлора, брома или йода, или группу нитро, амино или C1-C6 ациламино, например ацетиламино, или группу C1-C6-алкокси, такую как метокси, получаемые согласно одной из нижеследующих реакций (схемы 1-4),

которые уже известны для синтеза N-сульфонилазирина [O.C.Dermer, G.E. Ham, Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academic Press, New York, London, 1969; P.E.Fanta, in: A.Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol.19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p.524], особенно согласно указанной выше реакции (I) с использованием в качестве исходного продукта легко доступного на рынке цис-2-бутен-1,4-диола с получением альдегидов или кетонов общей формулы II

где
R1 и R2 имеют указанные значения,
4,7-дигидро-1,3-диоксепинов формулы III

где
R1 и R2 имеют указанные значения,
которые взаимодействуют с хлоридом нитрила в органических нитрилах формулы
R4-CN
где
R4 представляет собой алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или бензил,
и полученное соединение транс-ациламинохлордиоксепан формулы V

где
R1, R2 и R4 имеют указанные значения,
подвергается реакции дегидрогалогенизирующей циклизации с образованием тетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]-азиринов общей формулы VI.


где
R1 и R2 имеют указанные выше значения,
которое при воздействии на него сульфохлорида формулы VII
R3-SO2Cl
где
R3 имеет указанное значение,
дает новые N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]-азирины формулы I, в которой R1 и R2 имеют указанные значения и R3 представляет собой группу 4-ациламинофенила, например группу 4-ацетиламинофенила, которые подвергаются окончательному катализированному основанием гидролизу с образованием новых соединений формулы I, в которой R1 и R2 имеют указанные значения и R3 представляет собой группу 4-аминофенила (реакционная схема 5, см.в конце текста).

Деоксепины формулы III легко получаются согласно реакционной схеме 5 способами, известными из литературы [C.E.Pawlosky, Dioxepins and Trioxepins, in: A. Weissberger, E.C.Taylor (Eds.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, v.26, Wiley Interscience, New York, 1972, p.319].

Транс-ациламинохлородиоксепаны формулы V легко получаются как описано в литературе [M. Dumic, M. V.Prostenik, I.Butula, Croat. Chem.Acta. 51, 259, (1978); M. Dumic, Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, 1977].

По данным исследований диоксепиноазирины формулы VI являются неизвестными продуктами, в то время как их потенциальные предшественники формулы V в реакционных условиях, обеспечивающих получение азиринов (водный содовый раствор при 100oC или горячий этанольный раствор гидрата окиси калия), образуют вицинальные ациламино-диоксепанолы [M.Sovak, R.Ranganathan, Патент США 4389526 (21 июня 1983)] или диоксепино-оксазолины [M.Dumic et al. Org. Prep. Proc. Int. (1992) в печати].

Обнаружено, что новые диоксепино-азиридины формулы VI могут быть получены путем химического превращения соединений формулы V в водном растворе гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, при равномолярном соотношении реагентов вплоть до пятикратного молярного отношения, предпочтительно 1,5-2,5 молярного избытка гидроокиси щелочного металла при 20-150oC, предпочтительно 50-100oC.

Реакция соединений формулы VI с сульфохлоридами формулы VII осуществляется в условиях уже известных из литературы, например, при стехиометрических молярных отношениях или при 1,1-2,0 молярном избытке, предпочтительно 1,1-1,3 молярном избытке сульфохлорида V, в присутствии или в отсутствии инертного органического растворителя, например ароматических растворителей, выбранных из числа толуола или ксилола, или хлорированных растворителей, например метиленхлорида, хлороформа или 1,2-дихлорэтана, кроме того, в этилацетате, диоксане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в присутствии равномолярного количества или 1,1-2,0 молярного избытка, предпочтительно 1,1-1,3 молярного избытка органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или морфолин, или в основании, используемом в качестве растворителя. Реакция может осуществляться также в 2-5, предпочтительно в 2-3 молярном избыточном количестве азирина общей формулы VI, используемого как основание для удаления водорода, образующегося в ходе реакции.

Деацилирование соединений общей формулы I, где R3 представляет собой группу 4-ациламинофенила, например 4-ацетиламинофенила, в соединения общей формулы I, где R3 представляет собой группу 4-аминофенила, осуществляется в щелочной среде путем обычного гидролиза.

Следующим объектом изобретения являются новые тетрагидро-[1,3]-деоксепино[5,6-b] азирины общей формулы VI, используемые в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных веществ, особенно гипогликемических веществ.

Следующим объектом изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ, особенно гипогликемических веществ.

Следующим объектом изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве активных компонентов в фармацевтических препаратах, обладающих гипогликемическим действием.

Установлено, что соединения формулы I, отвечающие изобретению, обладают значительной или довольно сильной гипогликемической активностью, что было обнаружено на модели индуцированного аллоксаном диабета у крыс и мышей независимо от способа ввода препарата, например внутривенного, подкожного или орального. Так, например, через 4 ч после подкожного ввода препарата Iа в организм мышей дозой 10 мг/кг концентрация глюкозы (сахара) в крови была снижена до 37%, в то время как концентрация глюкозы в крови не подвергнутых лечению животных, страдающих диабетом, составляла 63%. Через 40 мин после внутривенного ввода препарата Iа дозой 20 мг/кг в организм мышей содержание глюкозы в крови достигало даже 33% от величины концентрации у необработанных больных диабетом животных. Через 6 ч после орального ввода препарата дозой 20 мг/кг в организм мышей Iа снижал концентрацию глюкозы в крови до 60% от начальной концентрации. В аналогичных экспериментах через 4 ч. после подкожного ввода соединения Iа в организм крыс, страдающих диабетом, дозой до 20 мг/кг концентрация глюкозы крови снижалась до 67% от начальной концентрации.

Экспериментальная оценка гипогликемического действия осуществлялась на мышах штамма СВА весом 20 - 25 г и на крысах штамма ФИШЕР весом 160-200 г. Этих животных помещали в клетку с пищей и водой, принимаемых произвольно, при часовом режиме: 12 ч света - 12 ч темноты. Гипергликемия индуцировалась путем однократной инъекции тетрагидрата аллоксана (65 мг/кг; Мерк) в хвостовую вену (C.C.Rerup, Pharmacol. Rev. 22, 485, 1970). Животных подвергали испытанию в течение 48 ч. после инъекции аллоксана. Из хвостовой вены брали исходный образец крови (0,025 мл), и испытываемый материал (соединение формулы I, растворенное в минимальном объеме диметилсульфоксида и разбавленное солевым раствором - 0,9% NaCI) вводили путем однократной подкожной инъекции или внутривенной инъекции или через желудочную канюлю. Дополнительные образцы крови отбирали в различные интервалы времени (1-24 ч) в зависимости от дозы и способа ввода. Глюкозу крови анализировали ферментным способом [P. Trinder, Ann.Clin.Biochem. 6,24 (1969)]. При расчете результатов концентрация сахара в крови была выражена в ммоль/л всего объема крови. Исходный образец крови показывал контрольное значение, составляющее 100%.

С другой стороны, вещества общей формулы I не снижали концентрацию глюкозы в крови в организме здоровых животных (не имеющие диабета контрольные животные). Результаты испытания препарата Iа на здоровых крысах и мышах представлены в табл. 2.

Из изложенного выше ясно, что N-сульфонилтетрагидро[1,3] -диоксепино[5,6-b] азирины общей формулы I являются эффективными гипогликемическими агентами, и они могут быть превращены обычными химическими способами, принятыми в фармацевтической технологии, в соответствующие фармацевтические препараты, такие как таблетки, пилюли, порошки, капсулы, гранулы, растворы и т. д. короткого или замедленного действия для лечения сахарного диабета.

Пример 1. Смесь, состоящая из 10,0 г хлорамида V (R1 = R2 = H, R3 = CH3), 7,2 г гидрата окиси калия и 150 см3 воды, кипятилась с обратным холодильником в течение 90 мин, экстрагировалась хлороформом при охлаждении ее до комнатной температуры. После выпаривания хлороформа и хроматографического разделения остаточного продукта выпаривания в колонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ/метанол (в соотношении 25:1) получался диоксепиноазирин VIa (R1=R2=H) с температурой кипения 90 - 93oC/2,1 КПа.

Аналогичным образом были получены нижеследующие тетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]азирины VI из соответствующих хлорамидов V (см. табл.3):
Пример 2. Смесь, состоящая из 0,120 г диоксепино-азирина VIa (R1=R2=H), 0,260 г 4-ацетиламинобензолсульфохлорида, 0,17 г пиридина и 5,0 см3 метиленхлорида, перемешивалась при комнатной температуре в течение 60 мин. Введя еще 20 см3 метиленхлорида, смесь обрабатывали 2•10 см3 раствора гидрата окиси натрия (1:1), органический слой отделяли и промывали 10 см3 воды, нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до достижения величины pH 6, промывали еще раз 10 см3 воды и высушивали над безводным сульфатом натрия. После выпаривания метиленхлорида получали сырой продукт, который после хроматографического разделения (Rf= 0,57; элюент:этилацетат/метанол = 20:1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; силикагелевая пластина Мерк 60 F254) давал сульфонилазирин la (R1=R2=H, R3 = 4-ацетиламинофенил). Температура плавления продукта 210-212oC (отношение этилацетат/метанол = 1:1).

Используя в качестве исходных продуктов азирин VI и сульфохлорид VII, синтезировали следующие сульфонилазирины (I) (см. табл. 4):
Пример 3. Смесь, состоящая из 0,313 г сульфонилазирина Iа (R1=R2=H, R3 = 4-ацетиламинофенил), 0,140 г гидрата окиси калия и 3 см3 воды, кипятилась с обратным холодильником в течение 30 мин, концентрировалась с образованием густой суспензии и экстрагировалась хлороформом. Хлороформ выпаривался. После хроматографического разделения остаточного продукта выпаривания в колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат/метанол = 20:1 получался хроматографически чистый продукт (силикагель Мерк 60F254; элюент:этилацетат/метанол = 20: 1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; йодные пары: бурое окрашивание; нингидриновый раствор: цикламеново-красное окрашивание; Rf=0,65) сульфонилазирин Iv (R1=R2=H, R3 = 4-аминофенил) в виде желтовато-красноватого масла.

Аналогичный гидролиз соответствующих N-(4-ацетиламино-бензолсульфонил)-азиринов формулы I давал следующие N-(4-амино-бензолсульфонил)азирины формулы I (см. табл.5):

Похожие патенты RU2118324C1

название год авторы номер документа
4-ОКСОАЗЕТИДИН-2-СУЛЬФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ В СИНТЕЗЕ БЕТА-ЛАКТАМОВЫХ АНТИБИОТИКОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Миче Ковачевич[Yu]
  • Зорица Мандич[Yu]
  • Мирьяна Томич[Yu]
  • Зинка Бркич[Yu]
  • Юре Херак[Yu]
  • Ирена Лукич[Yu]
RU2043988C1
СУЛЬФОНАМИДОДИОКСЕПАНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1995
  • Миленко Думич
  • Дарко Филич
  • Младен Винкович
  • Бланка Ямницки
RU2123002C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОЛЕАНДОМИЦИНОКСИМОВ И ОЛЕАНДОМИЦИНОКСИМЫ 1991
  • Лазаревски Горяна[Yu]
  • Дьекич Слободан[Yu]
RU2021281C1
О-МЕТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗИТРОМИЦИНА А, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, АЗИТРОМИЦИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ О-МЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗИТРОМИЦИНА А И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-МЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗИТРОМИЦИНА А 1991
  • Габриела Кобрехел[Yu]
  • Слободан Дьокис[Yu]
  • Горяна Лазаревски[Yu]
RU2045533C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 10,11,12,13-ТЕТРАГИДРОДЕСМИКОЗИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10,11,12,13-ТЕТРАГИДРОДЕСМИКОЗИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ 1991
  • Амалия Наранджя[Yu]
  • Слободан Джекич[Yu]
RU2053238C1
ГИДРОКСИЛАМИНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Миленко Думич[Hr]
  • Дарко Филич[Hr]
  • Младен Винкович[Hr]
  • Бланка Ямницки[Hr]
  • Мирела Эшкиня[Hr]
RU2109742C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 12,13-ЭПОКСИТИЛОЗИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Амалия Нарандья
  • Невенка Лопотар
RU2173689C2
АМИДЫ 4-ОКСОАЗЕТИДИН-2-СУЛЬФОКИСЛОТ И ИХ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Миче Ковачевич
  • Джюре Дж.Херак
  • Зора Мандич
  • Ирена Лукич
  • Мирьяна Томич
  • Зинка Бркич
RU2124003C1
СПОСОБ ОЧИСТКИ ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1992
  • Мария Чакара
  • Божидар Шушкович
RU2132841C1
9А-АЗАЛИДНЫЕ ФРАГМЕНТЫ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ КЛАССА АЗАЛИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Горьяна Лазаревски
  • Габриела Кобрехел
RU2130936C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 118 324 C1

Реферат патента 1998 года N-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРО-[1,3]-ДИОКСЕПИНО[5,6-B] АЗИРИНЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Новые N-сульфонилтетрагидро- [1,3] -диоксипино- [5,6-b] -азирины формулы I, где R1 и R2 - атом водорода или C1-C4-алкил, фенил, или R1 + R2 могут представлять собой группу алкилидена, такого как тетра-, пента- или гексаметилена, и R3 - низший алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметил, или группа , где X - атом водорода, C1-C4 алкил или атом фтора, хлора, брома или йода, или нитрогруппа, аминогруппа, C1-C6 ациламиногруппа, такая как ацетиламиногруппа или C1-C4 алкоксигруппа. Соединения I обладают гипогликемической активностью. Новые соединения формулы II используются в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединения I.
2 с. и 33 з.п. ф-лы, 5 табл.

Формула изобретения RU 2 118 324 C1

\\\1 1. N-Сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]азирины формулы I \ \ \ 6 $$$ \\\1 в которой R<M^>1<D> и R<M^>2<D> могут представлять собой атом водорода, группу C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила с прямой или разветвленной цепью, фенил или R<M^>1<D> + R<M^>2<D> могут представлять собой группу алкилидена, такого как тетра-, пента- или гексаметилена; \\\4 R<M^>3<D> может представлять собой низший алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена, например метил, или трифторметил, или группу паразамещенного фенила \\ \6 $$$ \\\1 в которой X - атом водорода, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкил с прямой или разветвленной цепью или атом фтора, хлора, брома или йода, или нитрогруппа, аминогруппа, C<Mv>1<D> - C<Mv>6<D>-ациламиногруппа, такая, как ацетиламиногруппа, или C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксигруппа, такая как метоксигруппа. \ \ \ 2 2. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> = H, R<M^ >3<D> = 4-ацетиламинофенил. \\\2 3. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H, R<M^ >3<D> - фенил. \\\2 4. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-фторфенил. \\\2 5. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-хлорфенил. \\\2 6. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-бромфенил. \\\2 7. Соединение по п. 1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-метилфенил. \\\2 8. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-нитрофенил. \\\2 9. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-метоксифенил. \ \\2 10. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> = H, R<M^ >3<D> = CH<Mv>3<D>. \\\2 11. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - CF<Mv>3<D>. \\\2 12. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-аминофенил. \\\2 13. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 14. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>, R<M^ >3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 15. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 16. Соединение по п. 1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>, R<M^ >3<D> - 4-нитрофенил. \\\2 17. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> - H, R<M^ >2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>, R<M^>3<D> - 4-аминофенил. \\\2 18. Соединение по п. 1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - фенил, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \ \ \ 2 19. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 20. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> = R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>, R<M^>3<D> - 4-аминофенил. \\\2 21. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> - (CH<Mv>2<D>)<Mv>4<D>-, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 22. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> - (CH<Mv>2<D>)<Mv>5<D>-, R<M^>3<D> = 4-ацетиламинофенил. \\\2 23. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> = -(CH<Mv>2<D>)<Mv>6<D>-, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 24. Соединения формулы I по пп.1 - 23, обладающие гипогликемической активностью. \ \ \2 25. Тетрагидро-(1,3)-диоксепино (5,6-b)азирины формулы VI \\\6 $$$ \\\1 в которой R<M^>1<D> и R<M^>2<D> имеют те же значения, что указаны в п.1. \\\2 26. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H. \\\2 27. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>. \ \ \ 2 28. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>. \ \\2 29. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^ >2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>. \\\2 30. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - фенил. \\\2 31. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>. \ \\2 32. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> - -(CH<Mv>2<D>)<Mv>4<D>-. \ \ \ 2 33. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> + R<M^ >2<D> - -(CH<Mv>2<D>)<Mv>5<D>-. \\\2 34. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> + R<M^ >2<D> - -(CH<Mv>2<D>)<Mv>6<D>-. \\\2 35. Соединение формулы VI по пп.25 - 33 в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных веществ, обладающих гипогликемической активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1998 года RU2118324C1

Маши на для откорма птиц 1951
  • Гасс Ф.Г.
SU94595A1
US 4389526, A, C 07 D 491/056, 21.06.93
Устройство для измерения давления в шинах 1985
  • Маркус Георгий Оскарович
  • Бандуро Наталья Сергеевна
  • Гусакова Инна Георгиевна
SU1262315A1

RU 2 118 324 C1

Авторы

Миленко Думич

Дарко Филич

Младен Винкович

Бланка Ямницки

Даты

1998-08-27Публикация

1992-08-20Подача