СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛЮКОНАТА КАЛЬЦИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07C51/235 C07C59/105 

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения лекарственных препаратов.

Известен способ получения глюконата натрия, включающий окисление глюкозы кислородсодержащим газом в щелочной среде при pH 8 - 11 с использованием катализатора на основе солей палладия и висмута, нанесенных на суспендированный активированный уголь. Катализатор содержит 0,01 - 20% висмута и 1 - 10% палладия. Окисление проводят при температуре 30 - 60^oC (патент US 4873173, МКИ 4 C 07 C 51/16, 1989).

Недостатком этого способа является высокая зависимость селективности катализатора от качества исходной глюкозы, дополнительная очистка которой требует значительных затрат.

Известен способ получения глюконата натрия реакцией окисления глюкозы кислородом или кислородсодержащим газом в водно-щелочном растворе в присутствии катализатора, содержащего платину, палладий и висмут, нанесенных на активированный уголь. Содержание платины и палладия составляет 0,1 - 10%, висмута - 0,01 - 20%, при отношении платина : палладий от 1:99 до 70:30 (патент US 5132452, МКИ 5 C 07 C 51/235, C 07 C 59/105, 1992).

Недостатком этого способа является получение гетерогенного катализатора в большом объеме жидкой фазы (отношение твердой фазы к жидкой 1 : 10), что при промышленном применении приводит к получению большого количества щелочных стоков, требующих дополнительной переработки.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения глюконата кальция жидкофазным ферментативным окислением глюкозы кислородом при 35^oC, давлении 2 атм и соотношении компонентов реакционной массы в 100 мл водного раствора: глюкоза : кальция карбонат : натрия азотат : магния (7H₂O) сульфат : натрия монофосфат : фермент 20 : 3,4 : 0,05 : 0,0125 : 0,1 : 0,01.

В основу настоящего изобретения положена задача создания технологического процесса, реализация которого позволяет получить конечный продукт высокой степени чистоты.

Техническим результатом является повышение выхода глюконата кальция за счет использования высокоселективного катализатора на стадии окисления глюкозы и карбоната кальция на стадии ионного обмена.

Технический результат достигается за счет того, что в способе получения глюконата кальция жидкофазным окислением глюкозы газообразным кислородом в присутствии гетерогенного катализатора на основе переходных металлов на носителе при повышенной температуре в щелочном растворе, в качестве носителя используют "Сибунит", а активную фазу наносят полным поглощением водно-спиртового раствора комплексной соли палладия и соли висмута. Полученный в результате окисления раствор глюконата натрия подвергают процессам эквивалентного гетерогенного и гомогенного ионного обмена и кристаллизации из раствора.

В качестве носителя используют углеродный носитель "Сибунит" в виде гранул среднего диаметра 1,5 мм, с размером пор 2 нм и 40 нм.

Гетерогенный ионный обмен проводят на ионообменной смоле КУ-28 при скорости 10 мл/мин.

Гомогенный ионный обмен проводят карбонатом кальция при температуре 20 - 100^oC в реакторе интенсивного перемешивания в течение 0,5 - 5 часов.

Кристаллизацию глюконата кальция из водного раствора проводят при 0 - 6^oC в течение 6 - 18 часов.

По сравнению с прототипом предлагаемый катализатор в процессе проведения реакции окисления (способ его получения и его характеристики), последовательность проведения процессов получения глюконата кальция за счет эквивалентного гетерогенного и гомогенного ионного обмена, а также кристаллизация конечного продукта из раствора является новым.

В процессе окисления глюкозы используют гетерогенный селективно действующий катализатор, представляющий собой нанесенные на носитель "Сибунит" соли палладия и висмута с последующим восстановлением. При приготовлении катализатора проходят реакции:

Глюконат кальция получают жидкофазным окислением глюкозы до глюконата натрия и в результате последовательных реакций гетерогенного и гомогенного обмена с последующей кристаллизацией. В процессе получения есть также стадии фильтрации, водно-спиртовой отмывки продукта, кристаллизации и сушки.

В предлагаемом способе осуществляются следующие химические превращения:

Глюконат кальция, полученный по предлагаемому способу, характеризуется степенью чистоты 99,5 - 101%.

Для реализации заявляемого способа на чертеже приведена технологическая схема процесса.

Лучший пример реализации способа.

Получение катализатора для процесса окисления.

0,25 г PdCl₂ (соотв. 0,148 г Pd) и 0,17 г NaCl растворили в 1,9 мл конц. соляной кислоты (образуется устойчивый комплекс Na₂[PdCl₄]).

0,174 г Bi(NO₃)₃ • 5H₂O (соотв. 0,074 г Bi) растворили в 1 мл конц. соляной кислоты. Растворы смешали и прибавили 1 мл этилового спирта.

Полученным раствором при перемешивании обработали 3 г углеродного носителя "Сибунит" (гранулы средн. диаметром 1,5 мм, размер пор 2 нм, 40 нм) до полного поглощения раствора носителем. Полученную массу высушили при температуре 110 - 120^oC (2,5 - 3,0 час), затем обработали при перемешивании в течение 10 мин раствором Na₂CO₃ (2,4 г в 10 мл дистил. воды). Полученный катализатор сушили при температуре 150 - 160^oC в течение 2 - 3 часов.

Полученный катализатор восстанавливали щелочным раствором формалина. Катализатор суспендируют в 15 мл дистиллированной воды, добавляют 2,5 г 50%-ного р-ра NaOH, перемешивают в течение 10 мин, затем охлаждают до 10 - 12^oC и при этой температуре прикапывают 0,8 мл 37%-ного р-ра формалина. После внесения всего кол-ва формалина суспензию перемешивают 10 мин при 10 - 12^oC и 20 мин при комнатной температуре.

Восстановленный катализатор промывают дистиллированной водой до pH 7 и сушат при 120^oC в течение 3 часов.

Полученный Pd-Bi/"Сибунит" - катализатор содержит 5% Pd и 2,5%Bi. Катализатор применяют после измельчения в виде порошка, фракция ≤ 25 мкм.

Окисление глюкозы.

В 200 мл реактор 1 вносят 10 г (0,0555 г-экв) глюкозы, 76 мл дистил. воды и 1 г Pd-Bi/"Сибунит" катализатора. Реактор снабжен мешалкой, барботером кислорода, термометром и дозатором щелочи. Реакцию проводят при 60^oC. Образующуюся в результате реакции глюконовую кислоту нейтрализуют раствором щелочи: 2 г (0,05 г-экв.) NaOH в 30 мл дистил. воды. Конверсия - 99,9%. Содержание глюконата натрия 99,8%.

Катализатор отфильтровывают от реакционной массы и получают повторно.

Получение глюконата кальция.

Полученный раствор глюконата натрия переводят в глюконовую кислоту на ионообменной смоле КУ - 28 (H⁺-форма) в колонне 2 (диаметром 1,5 см, длиной 40 см).

В полученный раствор глюконовой кислоты вводят карбонат кальция с соотношением 1 г-экв. кислоты : 1,1 г-экв. карбоната кальция. Реакцию обмена проводят в реакторе 3 с интенсивным перемешиванием в течение 3 часов при температуре 20^oC.

Реакционную массу отфильтровывают от непрореагировавшего карбоната кальция. Фильтрат упаривают (выпарной аппарат 4) до концентрации 600 - 700 г/л и кристаллизуют при температуре 3 - 6^oC (кристаллизатор 5) в течение 10 - 12 часов. Получают 11,2 г глюконата кальция. Выход глюконата кальция на взятую для окисления глюкозу составляет 91 - 92%.

Пример 1.

Получение катализатора для процесса окисления.

0,25 г PdCl₂ (соотв. 0,148 г Pd)и 0,17 г NaCl растворили в 1,9 мл конц. соляной кислоты (образуется устойчивый комплекс Na₂[PdCl₄]).

0,174 г Bi(NO₃)₃ • 5H₂O (соотв. 0,074 г Bi) растворили в 1 мл конц. соляной кислоты. Растворы смешали и прибавили 1 мл этилового спирта.

Полученным раствором при перемешивании обрабатывали 3 г углеродного носителя "Сибунит" (гранулы средн. диаметром 1,5 мм, размер пор 2 нм, 40 нм) до полного поглощения раствора носителем. Полученную массу высушили при температуре 110 - 120^oC (2,5 - 3,0 час), затем обрабатывали при перемешивании в течение 10 мин раствором Na₂CO₃ (2,4 г в 10 мл дистил. воды). Полученный катализатор сушили при температуре 150 - 160^oC в течение 2 - 3 часов.

Полученный катализатор восстанавливают щелочным раствором формалина. Катализатор суспендируют в 15 мл дистиллированной воды, добавляют 2,5 г 50%-ного р-ра NaOH, перемешивают в течение 10 мин, затем охлаждают до 10 - 12^oC и при этой температуре прикапывают 0,8 мл 37%-ного р-ра формалина. После внесения всего кол-ва формалина суспензию перемешивают 10 мин при 10 - 12^oC и 20 мин при комнатной температуре.

Восстановленный катализатор промывают дистиллированной водой до pH и сушат при 120^oC в течение 3 часов.

Полученный Pd-Bi/"Сибунит" - катализатор содержит 5% Pd и 2,5% Bi. Катализатор применяют после измельчения в виде порошка, фракция ≤ 25 мкм.

Окисление глюкозы.

В 200 мл реактор 1 вносят 10 г (0,0555 г-экв) глюкозы, 76 мл дистил. воды и 1 г Pd-Bi/"Сибунит" катализатора. Реактор снабжен мешалкой, барботером кислорода, термометром и дозатором щелочи. Реакцию проводят при 60^oC. Образующуюся в результате реакции глюконовую кислоту нейтрализуют раствором щелочи: 2 г (0,05 г-экв) NaOH в 30 мл дистил. воды. Конверсия - 99,9%. Содержание глюконата натрия 99,8%.

Катализатор отфильтровывают от реакционной массы и используют повторно.

Получение глюконата кальция.

Полученный раствор глюконата натрия переводят в глюконовую кислоту на ионообменной смоле КУ - 28 (H⁺-форма) в колонне 2 (диаметром 1,5 см, длиной 40 см).

В полученный раствор глюконовой кислоты вводится карбонат кальция с соотношением 1 г-экв. кислоты : 1,1 г-экв. карбоната кальция. Реакцию обмена проводят в реакторе 3 с интенсивным перемешиванием в течение 2 часов при температуре 50^oC.

Реакционную массу отфильтровывают от непрореагировавшего карбоната кальция. Фильтрат упаривают (выпарной аппарат 4) до концентрации 600 - 700 г/л и кристаллизуют при температуре 3 - 6^oC (кристаллизатор 5) в течение 10 - 12 часов. Получают 11,4 г глюконата кальция. Выход глюконата кальция на взятую для окисления глюкозу составляет 90,3%.

Пример 2.

Опыт проводят в условиях примера 1, за исключением того, что для нейтрализации образующейся глюконовой кислоты на стадии окисления глюкозы применяют КОН - 2,7 г (0,048 г-экв). Выход глюконата кальция на взятую для окисления глюкозу 89,8%.

Пример 3.

Опыт проводят в условиях примера 1 за исключением того, что катализатор содержит 10% палладия и 2,5% висмута. На стадии окисления: конверсия - 100%, содержание глюконата натрия - 97,4%. Выход глюконата кальция на взятую для окисления глюкозу 86,5%.

Пример 4.

Опыт проводили в условиях примера 1 за исключением того, что катализатор восстанавливают не формалином, а в токе водорода при температуре 350 - 400^oC в течение 4 час. На стадии окисления: конверсия - 99,4%, содержание глюконата натрия - 99,5%. Выход глюконата кальция на взятую для окисления глюкозу 90,2%.

Пример 5.

Опыт проводят в условиях примера 1 за исключением того, что используют катализатор в виде гранул среднего диаметра 1,5 мм (не измельчают), а реакцию окисления проводят в непрерывном режиме. На стадии окисления: конверсия - 100%, содержание глюконата натрия - 98,2%. Выход глюконата кальция на взятую для окисления глюкозу 88,6%.

Промышленная применимость.

На данный процесс разработан промышленный технологический регламент на производство глюконата кальция мощностью 100 т/год.

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения лекарственных препаратов. Глюконат кальция получают жидкофазным окислением глюкозы в присутствии гетерогенного катализатора на основе переходных металлов на носителе при повышенной температуре в щелочном растворе. В заявленном способе в качестве носителя для катализатора используют "Сибунит", а активную фазу наносят полным поглощением водно-спиртового раствора комплексной соли палладия и соли висмута. Полученный в результате окисления раствор глюконата натрия подвергают процессам эквивалентного гетерогенного и гомогенного ионного обмена и кристаллизации из раствора. Технический результат: повышение выхода глюконата кальция за счет использования высокоселективного катализатора на стадии окисления глюкозы и карбоната кальция на стадии ионного обмена. 6 з.п.ф-лы, 1 ил.

1. Способ получения глюконата кальция жидкофазным каталитическим окислением глюкозы кислородом при повышенной температуре, отличающийся тем, что используют гетерогенный катализатор на основе комплексной соли палладия и висмута, нанесенной полным поглощением водно-спиртового раствора на углеродный носитель "Сибунит", а полученный в результате окисления раствор глюконата натрия подвергают процессам эквивалентного гетерогенного и гомогенного ионного обмена и кристаллизации из раствора. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве носителя используют углеродный носитель "Сибунит" в виде гранул среднего диаметра 1,5 мм с размером пор 2 нм и 40 нм. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию окисления проводят в реакторе периодического действия на измельченном катализаторе с размером частиц ≤ 25 мкм. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию окисления проводят в реакторе непрерывного действия на катализаторе с размером гранул 1,5 мм. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что гетерогенный ионный обмен проводят на ионообменной смоле КУ-28 при скорости 10 мл/мин. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что гомогенный ионный обмен проводят с карбонатом кальция при температуре 20 - 100^oC в реакторе интенсивного перемешивания в течение 0,5 - 5 ч. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что кристаллизацию глюконата кальция из водного раствора проводят при 0 - 6^oC в течение 6 - 18 ч.