СПОСОБ ОЦЕНКИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 1998 года по МПК A61B5/04 A61H39/00 

Изобретение относится к медицине, преимущественно к акупунктурной диагностике и фармакологии. Может быть использовано для оценки начала, максимума, окончания и выраженности действия лекарственного препарата в целях коррекции его дозы и способа введения.

Известно использование метода Риодораку для оценки эффективности лекарственной терапии (Бойко Е.А., Киселев А.И., Сидорчук В.Ф., Омельчук С.Л., Лысенко Т.Н. 1986). Данный подход основан на измерении импеданса акупунктурных точек, что связано с электромагнитной травматизацией биологически активных зон. Вследствие этого подобное исследование не может проводиться многократно и не допускает мониторинг, поэтому, используя метод Риодораку, нельзя определить начало, максимум и окончание действия при каждом приеме лекарственного средства.

Известно использование метода измерения температуры биологически активных точек для оценки изменения состояния организма (Вогралик М.В. 1989). Данный метод атравматичен, допускает непрерывное исследование, но обладает низкой разрешающей способностью, что не позволяет использовать его для оценки действия медикаментов.

Известно использование метода измерения разности потенциалов между акупунктурной точкой и интактной зоной для оценки состояния организма (Подшибякин А.К. Дисс. на соискание степени доктора мед. наук. 1957). Однако при применении данного метода не применялся мониторинг (непрерывная регистрация), что не позволяло определить начало, максимум и окончание действия при каждом приеме лекарственного средства. Кроме того, для измерения разности потенциалов в данном случае использовали электроды из разных металлов, что при длительном измерении приводило к поляризации тканей и нарушению точности измерения.

В настоящее время отсутствует неинвазивный метод, позволяющий проконтролировать действие каждого приема препарата. Оценка терапии проводится комплексно (с использованием нескольких методов диагностики), нерегулярно (нет возможности оценивать каждый прием лекарственного средства) и преимущественно по субъективным ощущениям пациента.

Авторы изучили возможность использования метода длительного измерения (мониторирования) разности потенциалов между акупунктурной точкой и интактной зоной для оценки действия медикамента в эксперименте и клинике, так как данный подход не оказывает электромагнитного воздействия на акупунктурную точку и обладает достаточной разрешающей способностью.

Данный подход направлен именно на то, чтобы оценить действие лекарственных средств. Под действием лекарственного средства следует понимать влияние лекарственного препарата на рецепторный аппарат организма, за счет которого передается информация в регуляторные системы организма о взаимодействии лекарственного средства (как фактора внешней среды) с организмом, а также комплекс приспособительных реакций, который создается организмом в ответ на полученную информацию (влияния препарата). Формирование данного комплекса - это процесс в значительной мере индивидуальный в пределах физиологических возможностей вида организма. Следствием же взаимодействия влияния на рецепторный аппарат и формирования комплекса приспособительных реакций являются эффекты данного препарата у данного пациента (или животного). Поэтому мы применили этот подход, так как он позволяет изучить и оценить само действие, а не его следствия (эффекты), поскольку акупунктурная система - это универсальная регуляторная система, свойственная всем живым многоклеточным организмам. Она направлена на регулирование состояния живого организма путем изменения направленности и интенсивности электрообменна с окружающей средой, - что можно исследовать при действии препарата методом мониторирования разности потенциалов между акупунктурной точкой и интактной зоной.

Цель изобретения - повышение эффективности лекарственной терапии.

Для достижения указанной цели с помощью прибора для измерения биопотенциалов БИО-1, снабженного одинаковыми неполяризующимися хлорсеребряными электродами, проводилось мониторирование разности потенциалов между акупунктурной точкой сердца на ухе кролика и интактной зоной до и после введения лекарственных препаратов (изоптин, обзидан, папаверин).

Атравматическая фиксации электродов осуществлялась в эксперименте при помощи специального фиксирующего устройства (фиг. 1) в виде прищепки особой конструкции, состоящей из двух панелей, соединенных мягкой пружиной. На верхней панели укреплены на шарнирных соединениях проволочные держатели стеклянной части электродов (рац. предложение "Устройство для атравматической фиксации электродов на акупунктурных точках уха кролика" (N2040/38)).

Потенциал биологически активной точки (БАТ) сердца регистрировался 2 минуты перед введением, 3 минуты в процессе введения и в течение 40 минут после введения препаратов. В качестве контрольного исследования проводилась регистрация биопотенциала БАТ сердца при внутривенном введении воды для инъекций.

В эксперименте на кроликах (30 животных) при внутривенном введении кардиотропных препаратов (изоптин, обзидан, папаверин) было зарегистрировано изменение направленности и интенсивности электрообмена с окружающей средой, проявляющееся снижением уровня потенциала при сравнении с динамикой в контроле, которое с увеличением дозы препарата становилось более выраженным и возникало раньше. Начало действия медикамента определяли по началу отклонения величины биопотенциала БАТ сердца от контрольных параметров, максимальный эффект соответствовал наибольшему отличию данных опыта от контроля, снижение выраженности действия медикамента соответствовало уменьшению отклонения уровня биопотенциала от начального и контрольного значений (фиг. 3).

В клинике нами был изучен биопотенциал акупунктурной точки меридиана сердца C7 (шэнь-мэнь) при приеме внутрь в форме порошка кардиотропных препаратов (изоптин, анаприлин, папаверин), а также плацебо больными ишемической болезнью сердца (90 человек).

Электроды длительно устанавливались на акупунктурной точке при помощи специального фиксирующего устройства, состоящего из изогнутой подковообразной пластины с укрепленными на ее поверхности на шарнирных соединениях проволочными держателями стеклянной части электродов (фиг. 2) (рац. предложение "Устройство для атравматической фиксации электродов на акупунктурных точках тела человека" (N2039/37)).

Исследование проводилось в 3 серии по 45 минут согласно фармакокинетике исследуемых медикаментов. Полученные данные сравнивались с результатами исследования плацебо, проведенными по аналогичному протоколу.

Как и в экспериментальной части работы оценка начала, максимума и окончания действия препарата проводилась по изменению направленности и интенсивности электрообмена с окружающей средой, которое проявлялось отклонением динамики уровня биопотенциала точки шэнь-мэнь при назначении препарата от динамики данного параметра в исследовании с плацебо. Использование данного способа позволяет оценить начало, максимум и окончание действия лекарственного средства.

Пример 1. Кроликам породы шиншилла методом измерения биопотенциалов исследовали биологически активную точку сердца на ухе кролика до, а также в течение 40 минут после внутривенного введения воды для инъекций. Установлено, что исходное значение потенциала БАТ сердца составило в среднем 3,3 мВ. В течение 40 минут наблюдался рост значения биопотенциала, которое к 40 минуте после введения составило в среднем 10,2 мВ, что на 6,9 мВ превышало исходное значение (динамика составила +6,9 мВ). При внутривенном введении изоптина в дозах 0,5, 1 и 1,5 мг/кг увеличение потенциала БАТ сердца было меньшим по сравнению с контрольной группой, причем с увеличением дозы отличия динамики потенциала от контроля возникали раньше и были более выражены (фиг. 3).

Таким образом, при введении изоптина в дозе 0,5 мг/кг эффект развивался с 15 минуты исследования и длился до конца эксперимента. С увеличением дозы эффект развивался раньше и был более выраженным.

Пример 2. Больной П. 53 года. Диагноз: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения ФК2-3. Атеросклероз аорты, коронарных и церебральных артерий. Кардиосклероз атеросклеротический. Н-1.

В первый день исследования больному было назначено плацебо. Регистрация биопотенциала биологически активной точки меридиана сердца шэнь-мэнь проводилась три раза (три серии) по 45 минут. Сначала непрерывно в течение 5 минут до приема препарата и 40 минут после приема. Затем потенциал регистрировали 45 минут через 1 час 40 минут после приема препарата, и 3 раз потенциал шэнь-мэнь мониторировали через 4 часа 30 минут после приема препарата. Были получены следующие результаты: исходное значение разности потенциалов между точкой шэнь-мэнь и интактной зоной составило +19 мВ. В течение первых 45 минут исследования потенциал неравномерно увеличивался и концу первой серии составил +21,5 мВ, динамика потенциала составила +2,5 мВ. Во второй серии исходное значение потенциала составило также 19 мВ, а к концу второго исследования потенциал был равен 19,5 мВ (динамика +0,5 мВ). В третьей серии исходное значение потенциала шэнь-мэнь было минимальным и составило +15 мВ, а увеличение потенциала было максимально выраженным и к концу исследования потенциал составил +21,5 мВ (динамика +6,5 мВ) (фиг. 4 - 6).

Во второй день исследования пациенту был назначен изоптин в порошке в дозе 40 мг per os. Исследование биопотенциала точки шэнь-мэнь проводилось так же, как при назначении плацебо. В результате были получены следующие данные: в первой серии исходное значение потенциала составило +14 мВ. В течение первых 15 минут наблюдался рост потенциала точки шэнь-мэнь, который был несколько больше выражен, чем при назначении плацебо. С 15 минуты исследования было зарегистрировано выраженное снижение биопотенциала шэнь-мэнь, которое длилось до конца исследования и было наиболее выраженным на 35 минуте исследования, где потенциал составил +8 мВ, что было на 6 мВ ниже исходного значения, то есть динамика потенциала равнялась -6,0 мВ (фиг. 4). Во второй серии исследования исходное значение составило +13 мВ. В течение всех 45 минут исследования биопотенциал шэнь-мэнь неравномерно уменьшался и к концу второй серии составил +1 мВ, динамика -12 мВ, тогда как при исследовании плацебо потенциал не уменьшался по сравнению с исходным значением (фиг. 5). В третьей серии исследования исходное значение составило +13 мВ. На протяжении всего исследования наблюдалось незначительное снижение биопотенциала, который к концу регистрации составил +11 мВ, то есть динамика составила -2 мВ. При назначении плацебо в третьей серии исследования наблюдалось увеличение биопотенциала шэнь-мэнь (фиг. 6). Теперь если сопоставить изменения динамики потенциала при назначении плацебо и изоптина, то получится: в первой серии отличия динамики составляют +2,5-(-6)=8,5 мВ, во второй серии +0,5-(-12)=12,5 мВ, в третьей серии +6,5-(-2)=8,5 мВ.

Таким образом, при мониторировании разности потенциалов между акупунктурной точкой С7 (шэнь-мэнь) и интактной зоной изменение направленности и выраженности электрообмена с окружающей средой, проявляющееся в отличии изменения значения потенциала по сравнению с исходным значением (то есть его динамики), было зарегистрировано в первой серии исследования, что определялось как начало действия изоптина, максимальный эффект развивался через 2 часа после приема препарата (наибольшие отличия в динамике потенциала) и через 5 часов наблюдалось уменьшение выраженности действия изоптина.

В третий день исследования пациенту был назначен анаприлин в порошке в дозе 40 мг внутрь. Были получены следующие данные. В первой серии исследования исходное значение потенциала шэнь-мэнь составило +26 мВ. В течение всего исследования наблюдалось выраженное неравномерное снижение биопотенциала точки сердца, который к концу исследования составил +3,5 мВ, динамика составила -22,5 мВ. При назначении плацебо наблюдалось увеличение потенциала точки сердца по сравнению с исходным значением (фиг. 7). Во второй серии исследования исходное значение составило +15 мВ, что было значительно ниже исходного значения в первой серии. В течение 45 минут мониторирования наблюдалось снижение потенциала шэнь-мэнь по сравнению с исходным значением, которое было наиболее выражено на 35 минуте исследования, где потенциал составил +5 мВ, динамика -10 мВ (фиг. 8). В третьей серии исследования исходное значение составило +20 мВ. В течение первых 20 минут регистрации наблюдалось незначительное увеличение потенциала по сравнению с исходным значением, в дальнейшем было зарегистрировано снижение биоптенциала, который к 45 минуте регистрации составил +11 мВ, динамика потенциала равнялась -9 мВ (фиг. 9). При назначении плацебо наблюдался рост потенциала по сравнению с исходным значением и при сравнении в первой серии отличия составили +2,5-(-22,5)=25 мВ, во второй серии они составили +0,5-(-10)=10,5 мВ и в третьей серии исследования +6,5-(-9)= 15,5 мВ. Таким образом, анаприлин действует на протяжении всего исследования и максимально выражено действие в первой серии.

В четвертый день исследования пациенту был назначен папаверин в порошке в дозе 40 мг внутрь. Были получены следующие данные: в первой серии исследования исходное значение потенциала шэнь-мэнь составило +14 мВ. В течение 45 минут наблюдалось неравномерное увеличение биопотенциала акупунктурной точки, который к концу первой серии составил +16,5 мВ, что на 2,5 мВ превысило исходное значение (динамика +2,5mV) и не отличалось от плацебо, где в первой серии исследования потенциал также увеличился на 2,5 mB (фиг. 10). Во второй серии исследования исходное значение составило +20 мВ. В течение регистрации наблюдалось неравномерное снижение биопотенциала шэнь-мэнь, который к концу 45 минуты исследования составил +16 мВ, то есть динамика составила -4 мВ (фиг. 11). В третьей серии исследования исходное значение составило +17 мВ. В течение 45 минут наблюдалось медленное, неравномерное увеличение потенциала, который к концу третьей серии составил +18 мВ, динамика равнялась +1 мВ (фиг. 12). При сравнении с контролем: в первой серии - изменения потенциала +2,5-2,5= 0 отсутствовали, во второй серии +0,5-(-4)=4,5 мВ, в третьей серии +6,5-1= 5,5 мВ. Таким образом, в первой серии (в течение 45 минут после приема препарата) отсутствует действие папаверина, во второй серии (через 2 часа) развивается действие папаверина и в третьей серии (через 5 часов после приема) - слабое действие папаверина.

Таким образом, исходя из анализа вышеприведенных примеров (1, 2) можно сделать вывод, что основную информацию о действии препарата несет изменение направленности и выраженности электрообмена организма с окружающей средой через акупунктурные точки, проявляющееся отличием динамики биопотенциала акупунктурной точки при назначении препарата по сравнению с данным параметром (динамикой потенциала) в контрольном исследовании (плацебо). Величина исходного значения разности потенциалов между акупунктурной точкой и интактной зоной в каждом конкретном наблюдении (серии) как правило не отражает состояния организма на данный момент.

Использование данного способа позволяет неинвазивно оценить начало, максимум, окончание, а также выраженность действия каждого приема медикамента, что дает возможность повысить эффективность лекарственной терапии путем регулярной индивидуальной коррекции дозы и способа введения лекарственного средства.

Изобретение относится к медицине. Может быть использовано для определения начала, максимума и окончания действия лекарственных препаратов. Осуществляют непрерывное измерение разности потенциалов между акупунктурной точкой и интактной зоной. Измерения проводят при приеме плацебо, перед введением лекарственного препарата, в течение времени действия препарата. Сравнивают динамику разности потенциалов при приеме плацебо с динамикой разности потенциалов при введении лекарственного препарата. По показаниям определяют начало, максимум, окончание действия лекарственных препаратов. Способ позволяет осуществить длительное атравматическое измерение. Повышает эффективность лекарственной терапии. Осуществляет индивидуальную коррекцию дозы препарата. 12 ил.

Способ оценки действия лекарственных препаратов, заключающийся в измерении разности потенциалов между акупунктурной точкой и неактивной зоной, отличающийся тем, что проводят непрерывное атравматическое измерение разности потенциалов между акупунктурной точкой и неактивной зоной в контрольном исследовании при приеме плацебо, перед введением лекарственного препарата, в течение времени, зависящего от фармакокинетики исследуемого препарата после его приема, и по сравнению динамики уровня разности потенциалов в контрольном иследовании при приеме плацебо с динамикой уровня разности потенциалов при введении лекарственного препарата определяют начало, максимум и окончание действия препарата.