СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ВЫБОРА ГИПОТЕНЗИВНОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Российский патент 2004 года по МПК A61B5/00 A61B5/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии направлены на профилактику ее осложнений и предусматривают, прежде всего, поддержание стойкого нормального уровня артериального давления. Традиционно для лечения артериальной гипертонии используются гипотензивные препараты 7 групп, а именно: β-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, α-адреноблокаторы, препараты центрального механизма действия (α-агонисты), антагонисты ангиотензиновых рецепторов. Каждая группа (и даже отдельный препарат внутри группы) имеет индивидуальный спектр фармакологических эффектов. В многочисленных руководствах по лечению артериальной гипертонии, среди которых особым авторитетом пользуются руководства экспертов ВОЗ и Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) (Борьба с артериальной гипертонией. Доклад экспертов ВОЗ. /Под ред. чл.-корр. РАМН Р.Г.Оганова, проф. В.В.Кухарчука, проф. А.Н.Бритова. - М.: Государственный центр профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации, 1997, 64 с.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol.157. - P.2413-2446), предполагается активное участие лечащего врача в выборе препарата в каждом случае, но преимущество все же отдается диуретикам и β-адреноблокаторам, как наиболее проверенным и испытанным в многочисленных рандомизированных исследованиях препаратам. Для улучшения качества врачебных решений по ведению больного с артериальной гипертонией, а следовательно, и эффективности последующего лечения оправдано использование методов формализации и современных информационных технологий, на что обращалось внимание и в докладе Комитета экспертов ВОЗ (Борьба с артериальной гипертонией. Доклад экспертов ВОЗ. /Под ред. чл.-корр. РАМН Р.Г.Оганова, проф. В.В.Кухарчука, проф. А.Н.Бритова. - М.: Государственный центр профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации, 1997, с.56).

В современной клинической практике предлагается использовать несколько альтернативных формализованных описаний индивидуализированного выбора гипотензивной терапии с учетом степени повышения артериального давления, типа центральной гемодинамики, факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней (Борьба с артериальной гипертонией. Доклад экспертов ВОЗ. /Под ред. чл.-корр. РАМН Р.Г.Оганова, проф. В.В.Кухарчука, проф. А.Н.Бритова. - М.: Государственный центр профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации, 1997, с.44; Шестой доклад Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) - JNC-6. Изложение основных положений // Кардиология. - 1998. - №3. - С.81, 82; Ольбинская Л.И., Стяжкин В.Ю., Ямщиков С.Н. Новые подходы в подборе терапии больным гипертонической болезнью // Терапевтический архив. - 1989. - Т.61. - №9. - С.27).

Вместе с тем выбор препарата осуществляется врачом эмпирически, так как в широкой клинической практике почти невозможно выделить ведущие звенья патогенеза этого заболевания и воздействовать на них целенаправленно. Поэтому клиницист борется с гипертензивным синдромом как таковым, а не с артериальной гипертензией как комплексным заболеванием. Отсюда часто возникающие недостаточная эффективность лечения, рост ятрогенных осложнений, а также низкая приверженность больных к лечению, что, в свою очередь, ведет к плохому прогнозу заболевания. Учитывая фармакологические особенности, спектр побочных эффектов и противопоказаний к назначению гипотензивных препаратов, необходим качественно новый, более рациональный и лишенный субъективизма подход к выбору препаратов для терапии артериальной гипертонии. Трудности, возникающие при оценке диагностических данных, особенно в условиях неполноты информации, и последующем назначении лечения с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания пациента, делают актуальной проблему формализации процесса выбора тактики ведения больных артериальной гипертензией.

Ни одно из существующих формализованных описаний процесса терапии артериальной гипертонии не учитывает всего комплекса параметров состояния пациента, нуждающихся в коррекции или контроле. Другим существенным недостатком большинства рассматриваемых подходов, затрудняющим их использование в реальной клинической практике, является невозможность работы в условиях неполноты диагностической информации.

Известен способ формализации процесса принятия обоснованных решений на основе математического аппарата нечеткой логики (Байесовский подход). Данный подход нашел свое применение при разработке многих промышленных экспертных систем, применяемых в различных областях (Нейлор К. Как построить свою экспертную систему. Пер. с англ. - М.: Энергоатомиздат, 1991, с.220-232; Экспертные системы, принципы работы и примеры. Пер. с англ./А.Брукинг, П.Джонс, Ф. Кокс и др. /Под ред. Р.Форсайта. - М.: Радио и связь, 1987, с.51-74; Урьев Е.В., Мурманский Б.Е., Бродов Ю.М. Концепция системы вибрационной диагностики паровой турбины.- Теплоэнергетика. - М., 1995. - ISSN 0040-3636. - N 4, с.36-40). Данный способ предполагает рассмотрение совокупности конкурирующих гипотез (возможных решений), которые имеют заранее заданные априорные вероятности. При появлении свидетельств, подтверждающих те или иные гипотезы из исходной совокупности, производится вычисление апостериорных вероятностей каждой из гипотез. Данный процесс повторяется для каждого появившегося свидетельства.

Вычисление апостериорных вероятностей производится в соответствии с формулой условной вероятности Байеса

где Р(Е:Н) - оценка вероятности наличия свидетельства при наличии гипотезы;

Р(Н) - априорная вероятность гипотезы;

Р(Е) - вероятность наличия свидетельства, определяется как

Р_i(Е)=ΣР(Е:Н_j)(Р(Н_i).

Целью нашего изобретения является повышение эффективности гипотензивной терапии.

Указанная цель достигается тем, что для выбора гипотензивного препарата используются результаты предварительно проведенных лабораторно-инструментальных обследований, тестового опроса. На основании сформированных данных о состоянии больного артериальной гипертензией производится выбор наиболее предпочтительного в конкретном случае заболевания препарата из 26 предложенных нами гипотензивных препаратов 8 известных фармакологических групп, на основании максимального соответствия эффектов воздействия препарата на нуждающиеся в коррекции параметры состояния пациента, путем вычисления для каждого препарата апостериорной вероятности его выбора по формуле Байеса. При этом препарат, получивший наибольшую оценку апостериорной вероятности, считается лучшим для проведения гипотензивной терапии конкретному пациенту.

В качестве совокупности гипотез согласно формуле Байеса рассматривается множество доступных гипотензивных препаратов; в качестве свидетельств выступают признаки (логические выражения), характеризующие состояние пациента; априорно гипотезы считаются равновероятными, что соответствует ситуации отсутствия у врача информации о состоянии пациента. В качестве условных вероятностей свидетельств использованы вероятностные оценки эффективности гипотензивных препаратов по отношению к каждому из контролируемых параметров, полученные в широкомасштабных рандомизированных клинических исследованиях и описанные в литературе. Данное обстоятельство позволяет не использовать экспертные оценки условных вероятностей, что повышает объективность принятия решения.

Для получения исходных данных, участвующих в формировании множества свидетельств, проводятся лабораторно-инструментальные обследования (анализы крови - общий и биохимический, общий анализ мочи, исследование функции почек: проба Реберга, ЭКГ, ЭХО-КГ, R-графия грудной клетки, СМАД, исследование электролитного состава крови), формируются анкетные данные пациента, данные о сопутствующих заболеваниях и состояниях. Общее количество анализируемых входных данных - 26, общее количество формируемых на их основе свидетельств (признаков) - 23 (ОПСС, ЧСС, УО, ГЛЖ, холестерин, креатинин, глюкоза, мочевая кислота, калий крови, ортостатические реакции, возраст, беременность, брадикардия, блокада сердца, аритмии, стенокардия, подагра, сахарный диабет, ХОЗЛ, сердечная и почечная недостаточность, заболевания периферических артерий и энцефалопатия). Множество свидетельств включает модифицируемые применением гипотензивного препарата признаки. Перечень признаков (логических выражений), описывающих состояние пациента, соответствующие эффекты препаратов, а также входные данные для формирования признаков приведены в таблице 1.

При выборе наиболее оптимального в конкретном случае заболевания препарата участвуют в рассмотрении 26 гипотензивных препаратов из 8 фармакологических групп (β-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, α-адреноблокаторы, препараты центрального механизма действия (α-агонисты), антагонисты ангиотензиновых рецепторов, препараты со смешенным механизмом действия: α-β адреноблокаторы), внутри каждой группы отдельные препараты имеют индивидуальное описание в соответствии с их фармакологическими свойствами.

Выбор для лечения каждого из гипотензивных препаратов рассматривается как одна из множества конкурирующих гипотез. Априорные вероятности конкурирующих гипотез определяются как 1/N, где N - количество препаратов, включенных врачом в рассмотрение.

Для вычисления апостериорных вероятностей каждой из гипотез выполняется многократный (по количеству свидетельств-признаков, имеющихся в наличии на момент обследования конкретного пациента) расчет по формуле (1) с использованием оценок условных вероятностей свидетельств, приведенных в таблицах 2-6.

После расчета апостериорных вероятностей гипотез (выбора каждого из препаратов) производится их сравнение. Препарат, получивший наибольшую оценку вероятности, считается наиболее предпочтительным для проведения гипотензивной терапии в данном конкретном случае. Обработка данных может производиться с помощью IBM PC-совместимого персонального компьютера.

Использование предлагаемого способа дает возможность осуществить индивидуальный выбор гипотензивного препарата, который максимально удовлетворяет целям комплексной коррекции модифицируемых параметров состояния конкретного пациента. Структура модели позволяет производить выбор наилучшего в каждом конкретном случае препарата из множества доступных (физически или экономически), что соответствует задачам, решаемым в реальной врачебной практике.

Клинический пример

Больная X. М.Н., 42 лет. История болезни №8296/1 (1998 г.). На момент курации болеет артериальной гипертонией 6 лет. Поступила с жалобами на выраженную головную боль, головокружение, пошатывание при ходьбе, сжимающие колющие боли слева от грудины, появляющиеся по утрам, иногда в ночные часы, из-за этого плохой сон, раздражительность. Боли длятся часами, приемом нитроглицерина не купируются. Периодически принимает адельфан. На прием капотена отмечает ухудшение самочувствия (сильный кашель), в связи с чем от дальнейшего его приема отказалась.Объективно: состояние ближе к среднетяжелому, в сознании. Кожные покровы обычной окраски, сухие на ощупь. Правильного телосложения, удовлетворительного питания – рост 158 см, вес 58 кг. Периферические лимфоузлы без особенностей. АД 160/80 мм рт.ст., пульс 75 ударов в минуту, ритмичен, повышенного напряжения и наполнения. Снижение систолического АД при переходе в вертикальное положение составило 5 мм рт.ст. Грудная клетка правильной формы, обе половины грудной клетки равномерно участвуют в акте дыхания. Перкуторно - легочный звук, аускультативно - везикулярное дыхание. Границы сердца: левая - на 1,5 см влево от срединно-ключичной линии; верхняя - III межреберье слева по парастернальной линии; правая - по правому краю грудины. Аускультативно: тоны сердца приглушены, ритмичны. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при поверхностной и глубокой пальпации. Печень по правой срединно-ключичной линии на уровне нижнего края реберной дуги, эластичная, безболезненная.

Почки не пальпируются, симптом поколачивания по поясничной области отрицателен с обеих сторон.

Данные дополнительного исследования: ЭКГ-75 ударов в минуту, QT-0,38 мс, ЭОС горизонтальная, ритм синусовый, нарушение внутрижелудочковой проводимости.

Общий анализ крови от 24.02.1998 г.: эритроциты - 4×10¹² /л, гемоглобин – 120 г/л, цветной показатель - 0,9, лейкоциты - 6,3×10⁹ /л (эозинофилы - 2%, нейтрофилы: палочкоядерные - 3%, сегментоядерные - 62%, лимфоциты - 30%, моноциты - 3%), СОЭ-14 мм/час.

Общий анализ мочи: удельный вес 1025, реакция кислая, белок - нет, лейкоциты - единичные в поле зрения, эритроциты - единичные измененные в поле зрения.

Соли: оксалаты - мало.

Биохимическое исследование крови: глюкоза - 3,7 мМоль/л, амилаза - 2,5 мг/сл, мочевина - 5,9 мМоль/л, креатинин - 0,06 мМоль/л, АСАТ - 40,0 нМоль/л, АЛАТ-102 нМоль/л, общий холестерин - 5,0 мМоль/л, триглицериды - 0,66 мМоль/л, протромбиновый индекс - 91%.

Проба Реберга: креатинин крови - 0,08 мМоль/ л, креатинин мочи - 11,2 мМоль/л, клубочковая фильтрация - 119 мл/мин, реабсорбция - 98%, минутный диурез - 1,2 мл/мин.

ЭХО-КГ: размеры полости левого желудочка не увеличены: КДР - 47 мм, КСР - 33 мм, ФВ - 56%, толщина МЖП и ЗСЛЖ 10 мм, кинетичность - достаточная во всех сегментах, митральный клапан - створки тонкие, не изменены, движение в противофазе, регургитации нет, ЛП - 29 мм, аорта - 30 мм, стенки тонкие, створки аортального клапана не изменены, чрезклапанный кровоток - в норме, правый желудочек - 17 мм, правое предсердие - не расширено, трикуспидальный клапан - створки не изменены, легочная артерия - без особенностей. Заключение: органической клапанной патологии не выявлено, достаточная глобальная функция левого желудочка.

ЧПЭС: исходная ЭКГ - ритм синусовый, правильный, Э.О.С. расположена горизонтально, точка Венкебаха - 170 имп/мин, предвозбуждения желудочков не выявлено, тахикардия не индуцирована, стресс-тест отрицателен.

РЭГ: в системе внутренних сонных артерий отмечается снижение пульсового кровонаполнения с двух сторон на 13%, повышение тонуса артерий и артериол, тонус вен - в норме.

Холтеровское мониторирование: отснят 51 фрагмент, максимальная ЧСС днем 142, минимальная 63, ночью 84/54 уд/мин, ритм синусовый, изредка единичные суправентрикулярные экстрасистолы, в одном фрагменте при небольшой физической нагрузке отмечалось умеренное преходящее изменение боковой стенки миокарда в виде уплощения зубца Т в отведении V₅.

Заключение окулиста: ангиопатия сетчатки.

Заключение невропатолога: дисциркуляторная энцефалопатия I-II ст. Шейный остеохондроз. Синдром вертебральных артерий. Остеохондроз грудного отдела позвоночника с корешковым синдромом.

Суточный профиль артериального давления оценивался по данным 24-часового суточного мониторирования артериального давления.

Диагноз: Гипертоническая болезнь 2 ст., дисциркуляторная энцефалопатия II ст., атеросклероз аорты, коронарных артерий, ангиопатия сетчатки, вертебральный остеохондроз с корешковым синдромом (шейного и грудного отделов), синдром вертебральных артерий.

Параметры суточной вариабельности артериального давления до и после стационарного лечения приведены в таблице 7.

В данном случае при выборе гипотензивного препарата участвовали в рассмотрении следующие признаки: ОПСС, ЧСС, УО, отсутствие ГЛЖ, отсутствие повышения холестерина, креатинина, глюкозы, мочевой кислоты, отсутствие ортостатических реакций, молодой возраст больной, отсутствие беременности, нормокардия, отсутствие блокады сердца, аритмий, стенокардии, отсутствие подагры, сахарного диабета, ХОЗЛ, сердечной и почечной недостаточности, наличие заболеваний периферических артерий и энцефалопатии. В процессе обработки исходных диагностических данных в результате расчета по формуле (1) наиболее предпочтительными оказались 6 гипотензивных препаратов (верапамил, дилтиазем, амлодипин, нифедипин, нитрендипин, рамиприл), имеющих равновероятностные оценки, из них 5 препаратов - из группы антагонистов кальция. При проведении гипотензивной терапии данной пациентки использован антагонист кальция из группы бензотиазепина-дилтиазем (дилрем), так как он является препаратом пролонгированного действия, а также снижает повышенное ОПСС с вероятностью 0,99, которое имеется у данной больной, и не усиливает проявления энцефалопатии с вероятностью 0,95.

В стационаре назначено: диета №10, дилрен по 300 мг 1 раз в сутки (утром), трентал парентерально на физиологическом растворе, в течение 15 дней пребывания больной в стационаре.

После курса лечения отмечалось значительное улучшение общего самочувствия: нет головных болей и болей в левой половине грудной клетки, нет головокружений, значительно улучшились сон и настроение.

По параметрам вариабельности суточного артериального давления отмечена положительная динамика (снизилось среднесуточное систолическое и диастолическое артериальное давление, достигнув при этом нормальных величин, значительно снизился ИВ САД за дневное время суток и ИВ ДАД за ночное время суток, уменьшилась до нормы вариабельность САД дневная и ночная, а также вариабельность ДАД ночная), что свидетельствует о восстановлении нормального суточного ритма артериального давления.

Таким образом, применение нашего способа позволяет проводить индивидуализированное назначение гипотензивного препарата, что повышает эффективность антигипертензивной терапии.

Изобретение относится к медицине, кардиологии. У больных проводят лабораторно-инструментальные обследования. Проводят тестовый опрос. Анализируют наличие повышенных величин: ОПСС, ЧСС, УО, холестерин, креатинин, глюкоза, мочевая кислота, калий крови, наличие ГЛЖ, ортостатических реакций, старческого возраста, беременности, брадикардии, блокады сердца, подагры, сахарного диабета, ХОЗЛ, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, стенокардии напряжения, аритмии, энцефалопатии, заболеваний периферических артерий. Для каждого препарата вычисляют апостериорную вероятность его выбора по формуле Байеса. Выбор наиболее предпочтительного в конкретном случае препарата производят на основании максимального соответствия эффектов воздействия препарата на параметры состояния больного. Способ позволяет проводить лечение индивидуально и экономически выгодно. 7 табл.

Способ лечения артериальной гипертензии, включающий медикаментозное лечение с предварительным проведением лабораторно-инструментальных обследований, тестового опроса, отличающийся тем, что анализируют следующие диагностические признаки: повышенные ОПСС, ЧСС, УО, холестерин, креатинин, глюкоза, мочевая кислота, калий крови, наличие ГЛЖ, ортостатических реакций, старческого возраста, беременности, брадикардии, блокады сердца, подагры, сахарного диабета, ХОЗЛ, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, стенокардии напряжения, аритмии, энцефалопатии, заболеваний периферических артерий, а выбор наиболее предпочтительного в конкретном случае препарата производят на основании максимального соответствия эффектов воздействия препарата на параметры состояния больного, путем вычисления для каждого препарата апостериорной вероятности его выбора по формуле Байеса

где Р(Н:Е) - оценка апостериорной вероятности выбора препарата;

Р(Е:Н) - оценка вероятности воздействия препарата на модифицируемый параметр состояния, описываемый признаком Е;

Р(Н) - априорная вероятность выбора препарата;

Р(Е) - вероятность наличия признака, которая определяется как

Р_i(Е)=ΣP(T:H_i)·P(H_i),

где i=I...N, N - количество альтернативных препаратов,

препарат, получивший наибольшую оценку апостериорной вероятности, считается лучшим для проведения гипотензивной терапии конкретному пациенту.