ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1998 года по МПК A61K35/78 A61F9/00 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при лечении герпесвирусных и аденовирусных заболеваний глаз в поликлинике, стационаре, профилактории и других медицинских учреждениях.

Герпетические поражения глаз (офтальмогерпес) характеризуются тяжелым длительным течением и склонностью к рецидивам (у 25-75% больных), часто приводящим к понижению и потере зрения. Герпетический кератит, т.е. воспаление роговицы, вызванное вирусом простого герпеса или герпеса зостер, составляет до 66,5% всей роговичной патологии; более 60% всей роговичной слепоты связано с герпесом.

Аденовирусная инфекция глаз (аденовирусный конъюктивит - АВК и эпидемический кератоконъюктивит - ЭКК) возникает как спорадически, так и в виде эпидемических вспышек, особенно в детских коллективах. Вирус передается воздушно-капельным путем.

Для лечения герпесвирусных и аденовирусных заболеваний глаз известно применение противовирусных препаратов, таких как бонафтон (0,05% мазь и таблетки 0,1), оксолин (0,25% мазь), теброфен (0,5% мазь), флореналь (0,5% мазь). Недостатками известных способов являются недостаточная эффективность, а также развитие побочных реакций, как в виде местнораздражающего действия (жжение, слезотечение и др.), так и общих явлений в виде поноса, головной боли (например, при применении таблеток бонафтона).

Известно применение глазных капель идоксурдина (ИДУ) в лечении герпетических заболеваний глаз путем инстилляций 0,1%-ного раствора 6-8 раз в сутки, закладывания 0,5%-ной глазной мази ИДУ 3-4 раза в сутки или введения глазных лекарственных пленок с ИДУ 1 раз в сутки. По технической сущности и достигаемому результату наиболее близким является данное лечебное средство ИДУ в виде глазных капель (0,1%-ный раствор), взятое нами за прототип.

Недостатками прототипа являются:
отсутствие эффективности при аденовирусной инфекции и вследствие этого невозможность применения ИДУ при аденовирусных поражениях глаз;
недостаточная эффективность ИДУ у больных с глубоким офтальмогерпесом;
отсутствие лекарственной формы общерезорбтивного действия;
ИДУ не предотвращает рецидивов заболевания; длительное применение препарата оказывает токсическое действие на клетки эпителия и строму роговицы; токсичный в отношении костного мозга.

Цель изобретения - расширение ассортимента противовирусных средств для лечения герпесвирусных и аденовирусных заболеваний глаз.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве лечебного средства при герпесвирусных и аденовирусных заболеваниях глаз используется получаемый из десмодиума канадского противовирусный препарат хелепин Д, не обладающий имеющимися у прототипа недостатками.

Изобретательский уровень настоящего изобретения заключается в том, что в результате проведенных исследований было установлено, что лечебный эффект достигается применением инстилляций 0,2%-ного раствора хелепина Д на полиглюкине 6%-ном самостоятельно или в сочетании с таблетками хелепина Д по 0,1-0,2 г.

Новизна настоящего изобретения заключается в том, что впервые в терапии офтальмогерпеса и аденовирусных заболеваний глаз предложен получаемый из десмодиума канадского лечебный препарат хелепин Д, применяемый в виде инстилляций 0,2%-ного раствора хелепина Д на полиглюкине 6%-ном в сочетании с таблетками хелепина Д в дозах 0,1-0,2 г 3-4 раза в день в течение 1-3 недель в зависимости от формы и тяжести заболевания.

Способ получения раствора хелепина Д 0,2%-ного (на полиглюкине 6%-ном). В очищенной воде при нагревании растворяют хелепин Д и нипагин, раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют полиглюкин. Раствор доводят очищенной водой до необходимого объема, фильтруют через стерилизующие мембранные фильтры с диаметром пор 0,2 мм, разливают в стерильные флаконы вместимостью 5 мл и укупоривают пластмассовыми пробками-пипетками для глазных растворов по ТУ 64-3-216-86.

При глубоких формах древовидного кератита с поражением стромы, при котором ИДУ неэффективен, хелепин Д оказывает высокий терапевтический эффект при комплексном применении инстилляций глазных капель (0,2%-ный раствор на полиглюкине 6%-ном) и таблеток (по 0,1-0,2 г) 3-4 раза в сутки.

При аденовирусной инфекции АВК и ЭКК, при которой ИДУ не применяется, хелепин Д обладает значительной эффективностью при применении в виде инстилляций глазных капель (0,2%-ный раствор не полиглюкине 6%-ном) в сочетании с таблетками (0,1-0,2 г 3-4 раза в сутки).

Назначение хелепина Д при указанной патологии не требует дополнительных приспособлений, позволяет оказывать противовирусное и противовоспалительное действие как общее, так и местное и использовать его как при поверхностных, так и при глубоких формах кератита с поражением стромы, а также при аденовирусных заболеваниях глаз (АВК и ЭКК), при этом дозировка хелепина Д, частота и продолжительность курса лечения подбираются индивидуально и зависят от формы и тяжести заболевания.

Так как решений со сходными признаками не обнаружено, предлагаемое изобретение обладает критерием "изобретательский уровень".

В соответствии с решением ФГК МЗМП РФ (орот. N 21 от 24.12.1992 г.) о разрешении клинических испытаний хелепина Д в офтальмологии произведена апробация в Институте глазных болезней им. Гельмгольца МЗМП РФ переносимости и эффективности при герпесвирусной и аденовирусной инфекции глаз хелепина Д в лекарственных формах: глазные капли (0,2%-ный раствор на полиглюкине 6%-ном) и таблетки по 0,1 г.

Клинические исследования проведены на 1028 больных, включая контрольные группы:
15 больных с эпителиальным трофическим кератитом;
170 больных с древовидным кератитом, из них в 20 случаях с поражением стромы;
220 больных с глубоким офтальмогерпесом;
623 больных с аденовирусной инфекцией глаз.

Заявка поясняется следующими примерами осуществления.

Пример 1. Переносимость хелепина Д
Изучение переносимости глазных капель хелепина Д проводили у 15 больных с эпитальным трофическим кератитом, у которых наблюдали: рецидивирующие эрозии, возникающие спонтанно в ночное или утреннее время, эпителиальные поверхностные язвочки или эрозии на фоне первичных дистрофий роговицы. Все больные получали инстилляции глазных капель хелепина Д. Субъективно при закапывании не отмечалось никаких ощущений. Объективно - веки и конъюнктива оставались спокойными. В роговице эрозии не увеличивались по площади и не углублялись. Никаких токсических и аллергических проявлений при применении глазных капель хелепина Д отмечено не было. При проведении кожных лекарственных проб с хелепином Д и тауфоном результаты были отрицательными.

Пример 2. Применение хелепина Д при древовидном кератите в сравнении с ИДУ
У 110 больных с поверхностным кератитом (эрозии локализовались в передней трети стромы) 0,2%-ный раствор хелепина Д закапывали до 6-8 раз в день в остром периоде заболевания. По мере выздоровления число инстилляций уменьшали до 2-3 раз в день. Выздоровление наступило в 70% случаев, улучшение - в 20%. Начало эпителизации отмечено на 4,1 ± 0,1 сутки.

У 20 больных с древовидным кератитом с поражением стромы клинические проявления включали: роговичный синдром, выраженную перикорнеальную инъекцию глазного яблока, инфильтрацию всех слоев роговицы с изъязвлениями над ней глубиной до 1/3 стромы, десцеметит. Явления кератита иногда сопровождались реакцией со стороны радужной оболочки, единичными преципитатами, гиперемией и отеком радужки, ригидностью зрачка.

В этой группе больных к инсталляциям 0,2%-ного раствора хелепина Д добавляли общую противовирусную терапию: таблетки хелепина Д по 0,1 г до 0,8 г в сутки. Курс лечения 7-8 дней.

Контрольной группой служили больные, получавшие инстилляции 0,1%-ного раствора ИДУ до 6-8 раз в день в остром периоде заболевания.

Эпитализация роговицы началась на 3,9±0,02 сутки в опытной группе (на 3,0 ± 0,4 - в контрольной группе); полное выздоровление наступило в опытной группе в среднем на 8,4 сутки (в контрольной на 12,0 ± 1,1 сутки).

Выздоровление больных, получавших халепин Д, наступило в 45% случаях и улучшение также в 45%, в контрольной группе - в 75 и 17,5% соответственно.

Пример 3. Применение хелепина Д при глубоком офтальмогерпесе (в сравнении с интерфероном и бонафтоном)
При осмотре 220 больных глубоким офтальмогерпесом наблюдали: выраженный роговичный синдром, смешанную инъекцию глазного яблока с преобладанием перикорнеальной, стромальный инфильтрат роговицы с изъявлением над ним. Роговичные изъязвления сопровождались явлениями переднего уевита. Больные до обращения в институт активно, но безрезультатно лечились по месту жительства. Все больные страдали рецидивирующим офтальмогерпесом (от 1 до 7 рецидивов), герпетический характер заболевания подтверждался типичным анамнезом, исключением других инфекций. В 30% случаев больные перенесли в прошлом древовидный кератит. В 65% случаев был выявлен антиген вируса простого герпеса при обследовании конъюнктивы больного глаза методом флюоресцирующих антител. В 10% случаев диагноз подтвердился при иммунологическом обследовании.

Хелепин Д применяли 45 больным в виде инстилляций 0,2%-ного раствора до 8 раз в день в сочетании с общим его применением в виде таблеток по 0,1 г (суточная доза до 0,8 г).

В контрольных группах (175 больных) применяли интерферон в виде инстилляций до 8 раз в день и субконъюнктивальных инъекций. В 26 случаях тяжелого течения заболевания дополнительно к интерферону назначали внутрь химиотерапевтический противовирусный препарат бонафтон в виде таблеток по 0,1 г 3 раза в день (до 10 дней).

Противовирусную терапию в опытных и контрольных группах сочетали с метаболической (тауфон, актовегин, витодрал и др.), симпоматической (атропин, скополамин и др.) и противовоспалительной терапией, а также назначением антиоксидантов (гордокс, витамин Е). Все больные находились под наблюдением терапевта.

Больным регулярно измеряли температуру, проводили общий анализ крови, биохимические исследования крови, ЭКГ, анализ мочи. Отмечена хорошая переносимость хелепина Д как при местном, так и при общем применении. Никаких отклонений от физиологической нормы со стороны глаз и общего состояния организма больных отмечено не было. Выздоровление в группе больных, получавших хелепин Д, отмечено в 60% (в среднем на 20±4,2 сутки), улучшение в 29%, в контрольной группе выздоровление в 63,3% (на 21,8±1,7 сутки), улучшение в 22,2% В 26 тяжелых случаях, где проводили дополнительное лечение бонафтоном (таблетки 0,1 г 3 раза в день), выздоровление наступило в 34,6% случаев (на 22,0±1,7 сутки). При применении бонафтона у больных отменены явления диспепсии в 7,2% случаев.

Пример 4. Применение хелепина Д при аденовирусной инфекции глаз в сравнении с бонафтоном
Этиология заболевания в 36,3% случаев подтверждена методом флюоресцирующих антител в соскобе с конъюнктивы, типичным анамнезом и клиническим течением.

При аденовирусной инфекции глаз эффективность хелепина Д изучали у больных в возрасте от 7 до 69 лет, в том числе у 129 больных с АВК и у 101 больного с ЭКК в сравнении с бонафтоном.

Из 129 больных с аденовирусным конъюнктивитом (АВК) 71 больному (115 глаз) применяли инстилляции 0,2%-ного раствора хелепина 3-4 раза в день и 58 больным (116 глаз) - мазь бонафтона 0,5%-ную. Хелепин Д все больные переносили хорошо. В контрольной группе у больных, получавших мазь бонафтона, в 25% случаев (29 глаз) отмечены жжение и гиперемия глаз. Полное выздоровление у больных, леченных хелепином Д, отмечено на 14±3,0 сутки в 61,1% случаев (70 глаз), улучшение - в 33% (37 глаз), в контрольной группе выздоровление у 50% (58 глаз), улучшение у 25% (29 глаз).

Из 101 больных с эпидемическим кератоконъюнктивитом (ЭКК) 69 больных (125 глаз) лечили хелепином Д в виде инстилляций 3-4 раза в день и таблеток по 0,1 г 3 раза в день, контрольная группа - 32 больных (60 глаз) получили лечение бонафтоном (местно 0,5%-ная мазь 2-3 раза в день и таблетки по 0,1 г 3 раза в сутки). Полное выздоровление при лечении хелепином Д отмечено в 60,5% случаев (в контроле - 51%), улучшение - в 29,4%. Хелепин Д все больные переносили хорошо. Бонафтон в 23,0% случаев отменили из-за плохой переносимости как общей (диспепсия), так и местной (гиперемия, легкое жжение).

Пример 5. Применение хелепина Д при аденовирусной инфекции глаз в сравнении с интерфероном
Клинические испытания хелепина Д в сравнении с интерфероном проведены на 294 больных с аденовирусной инфекцией глаз (АВК и ЭКК). Диагноз основывался на данных анамнеза и клинической картине заболевания. В 33,5% случаев диагноз подтверждался обнаружением антигена аденовируса в соскобе с конюънктивы методом флюоресцирующих антител.

У больных с аденовирусным конъюнктивитом (АВК) хелепин Д применяли 67 больным (105 глаз) в виде инстилляций глазных капель (0,2%-ный раствор на 6%-ном полиглюкине) 6 раз в день. Контрольной группе больных (215 глаз) закапывали раствор интерферона 6 раз в день (150 тыс. ед.).

У больных, получавших хелепин Д, полное выздоровление наступило на 12-е сутки у 63% больных, улучшение - у 36% больных. Аналогичные данные получены у больных в контрольной группе, получавших интерферон (выздоровление в 65% и улучшение в 33%). Таким образом, терапевтическая эффективность хелепина Д при АВК при инстилляциях глазных капель примерно соответствовала эффективности интерферона.

При эпидемическом кератоконъюнктивите (ЭКК) 119 больных применение инстилляций глазных капель хелепина Д 6 раз в день изучали в сравнении с интерфероном (150 ЕД). Отмечена хорошая переносимость хелепина Д, лишь отдельные больные жаловались на преходящие симптомы (зуд, дискомфорт) после инстилляции глазных капель. В проводимых клинических анализах крови все показатели были в пределах нормы. Полное выздоровление у больных, леченных хелепином Д, наблюдалось на 19±0,3 сутки в 61% (по сравнению с интерфероном лучше на 7,3%).

Пример 6. Применение хелепина Д при осложнениях ЭКК
У 99 больных с монетовидными помутнениями роговицы после ЭКК (198 глаз) хелепин Д применяли в инстилляциях 0,2%-ного раствора на 6%-ном полиглюкине на фоне проводимого курса рассасывающей местной терапии 0,1%-ным раствором дексаметазона. Полное рассасывание монетовидных помутнений при использовании хелепина Д отмечалось в 70% случаев.

Приведенные примеры свидетельствуют о хорошей переносимости хелепина Д как в виде глазных капель (0,2%-ный раствор на 6%-ном полиглюкине), так и таблеток по 0,1 г. Установлена высокая терапевтическая эффективность препарата Д, которая при ряде показаний была выше, чем при применении ИДУ, интерферона и бонафтона.

На основании рассмотрения результатов клинического изучения хелепина Д, полученного из десмодиума канадского, Фармакологический Государственный Комитет МЗМП РФ рекомендовал медицинское применение у взрослых и детей в качестве противовирусного средства промышленный выпуск препарата хелепин Д в лекарственных формах - 0,2%-ный раствор на полиглюкине 6%-ном для глазных инстилляций и таблетки по 0,1 г для применения внутрь в качестве препарата, применяющегося при лечении офтальмогерпеса и аденовирусных инфекций (протокол ФГК N 2 от 26 января 1995 г.).

Хелепин Д, получаемый из травы десмодиума канадского, при клиническом исследовании в виде 0,2%-ного раствора на полиглюкине 6%-ном и в виде таблеток 0,1 г обладает хорошей переносимостью, не оказывая замедляющего действия на заживление рецидивирующих эрозий роговицы и местнораздражающего действия на конъюнктиву глаз. Хелепин Д не вызывает явлений аллергизации, а проведенные кожные аллергические пробы с хелепином Д были отрицательными.

При поверхностных формах древовидного кератита хелепин Д при инстилляции 0,2%-ного раствора на полиглюкине 6%-ном оказывает практически одинаковый лечебный эффект с ИДУ при инстилляции 0,1%-ного раствора.

Источники информации
1. Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз. - М.: Медицина, 1981, 272 с.

2. Каспаров А.А. Основные направления в лечении офтальмогерпеса. - Офтальмол. журн., 1981, N 3, с. 129-133.

3. Майчук Ю.Ф. Герпетический кератит: клинические формы, современное течение. - Врач, 1992, N 8, с. 8-12.

4. Аветисов Э.С. Глазные болезни. В кн.: Справочник практического врача. 1992, с. 281-282.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при лечении герпесвирусных и аденовирусных заболеваний глаз в поликлинике, стационаре, профилактории и других медицинских учреждениях.

Сущность изобретения состоит в том, что предложен 0,2%-ный раствор хелепина Д на полиглюкине 6%-ном в сочетании с таблетками хелепина Д.

Применение данного варианта при соответствующих заболеваниях глаз позволяет оказывать противовоспалительное и противовирусное действие как общее, так и местное и использовать его как при поверхностных, так и при глубоких формах кератита с поражением стромы.

Средство для лечения офтальмогерпеса и аденовирусных заболеваний глаз на основе биологически активного компонента, отличающееся тем, что в качестве биологически активного компонента используют 0,2% раствор хелепина Д на полиглюкине 6% в сочетании с таблетками хелепина Д.