ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07D209/44 

Изобретение относится к новым производным пергидроизоиндола общей формулы

в которой радикалы R, идентичные, означают радикал фенила, замещенный в случае необходимости атомом галогена или радикалом метил в положении 2 или 3;
радикал R' означает радикал фенил, замещенный в случае необходимости в положении -2 радикалом алкил или алкокси, содержащим 1 или 2 атома углерода;
радикал R'' означает атом фтора или радикал гидрокси, и радикал R''' означает атом водорода, или же
радикалы R'' и R''' означают радикалы гидрокси, или же
радикал R'' образует с R''' связь,
и радикал R⁰ означает атом водорода или защитный радикал,
а также к их солям, которые представляют собой промежуточные соединения для получения производных, обладающих антагонистической активностью относительно вещества P.

В европейской заявке на патент EP 430771 были описаны производные пергидроизоиндолона формулы:

в которой радикалы R означают водород или образуют вместе связь, а радикалы R' означают радикалы фенил, в случае необходимости замещенные, которые представляют собой промежуточные соединения для получения пергидроизоиндолонов с антагонистической активностью относительно вещества P (см. европейская заявка на патент EP 429366). Однако эти производные в основном проявляют активность в тестах на связывание, использующих гомогенаты большого мозга крысы, и обнаруживают меньшую активность в тестах на связывание, использующих лимфобластические культуры клеток человека.

В патенте США 4042707 описаны производные изоиндола общей формулы:

имеющие активность опия. Эти продукты не имеют активности относительно вещества P и совершенно непригодны как промежуточные соединения.

В общей формуле (I), когда R имеет в качестве заместителя галоген, этот последний можно выбирать среди хлора или фтора.

Защитный радикал R⁰ может представлять любую защитную группу, совместимую в амино и его введение и удаление не изменяет остатка молекулы. В качестве примера можно назвать группы алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, в случае необходимости замещенный, формил, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, винилоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-хлор-этоксикарбонил или хлоркарбонил.

Кроме того, продукты общей формулы (I) имеют различные формы стереоизомеров; само собой разумеется, что рацемические формы и стереоизомерные формы структуры:

а также их смеси входят в объем настоящего изобретения. В частности, производные пергидроизоиндола, для которых P'' = гидрокси или фтор и R''' = водород, в форме (3aS, 4S, 7aS) в чистом виде, или в виде рацемической смеси (3aRS, 4RS, 7aRS); производные пергидроизоиндола, для которых R'' и R''' означают гидрокси в форме (3aS, 4S, 5S, 7aS) в чистом виде, или в виде рацемической смеси (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS); производные пергидроизоиндола, для которых R'' образует с R''' связь, в форме (3aS, 7aR) в чистом виде, или в виде рацемической смеси (3aRS, 7aRS).

Согласно изобретению производное пергидроизоиндола общей формулы (I) можно получать действием металлорганического соединения общей формулы:
R' - M (II)
в которой
R' определено, как указано выше, и M представляет литий, радикал MgX или CeX₂, где X означает атом галогена, на соответствующее производное пергидроизоиндолона общей формулы:

в которой
R имеет вышеуказанное значение, R''' означает атом водорода или радикал гидрокси, в случае необходимости защищенный, и R⁰ представляет защитный радикал, определенный выше, затем в случае необходимости, удаляют защитный радикал группы R''', потом в случае необходимости превращают полученный продукт, в котором R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, а продукт, в котором R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, или в продукт, для которого R'' и R''' образуют вместе связь, и в случае необходимости удаляют защитный радикал R⁰.

Защиту радикала R''' и удаление защитного радикала осуществляют обычными методами защиты и/или удаления радикалов гидрокси, которые не изменяют остаток молекулы.

Реакцию осуществляют в безводной среде, с обычных условиях реакции металлорганических соединений с кетоном, которые не влияют на остаток молекулы. Работают, в частности, в простом эфире (например, тетрагидрофурана или простой этиловый эфир) в случае необходимости в присутствии безводного хлорида церия при температуре между -78^oC и 30^oC. Само собой разумеется, что в зависимости от природы защитного радикала P''' этот последний можно удалять одновременно с реакцией.

Производное изоиндола общей формулы (I), для которой R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, можно получать фторированием производного изоиндола общей формулы (1), для которой R и R' имеют вышеуказанное определение, R^o представляет защитный радикал, P'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, затем удалением в случае необходимости защитного радикала P^o.

Реакцию выгодно осуществлять при помощи агента фторирования, такого как фторид серы [трифторид морфолино-серы, тетрафторид серы (J.Org. Chem., 40, 3808 (1975)), трифторид диэтиламино-серы (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), трифторид фенил-серы (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)], такого как тетрафторид селена (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974) или тетрафторфенилфосфоран (Tet. Le., 907 (1973), работая в таком органическом растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, например) при температуре между -30 и 30^oC.

Производное пергидроизоиндола общей формулы (I), для которой R'' и R''' образуют вместе связь, можно получать дегидратацией соответствующего пергидроизоиндола общей формулы (I), в котором R'' представляют радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода и R и R⁰ имеют вышеуказанное определение; затем удалением в случае необходимости защитного радикала R⁰.

Работают любым известным методом дегидратации спиртов, который не изменяет остаток молекулы. Дегидратацию осуществляют, в частности, в кислой среде, например, под действием сульфокислоты (паратолуолсульфокислоты...), серной кислоты, фосфорной кислоты, пятиокиси фосфора или окиси алюминия, или под действием смеси соляной кислоты-уксусной кислоты или бромистоводородной кислоты-уксусной кислоты, при температуре между 25^oC и температурой флегмы реакционной смеси.

Когда хотят получить продукт общей формулы (I), в котором R⁰ представляет атом водорода, последующее удаление защитного радикала R⁰ осуществляют обычными методами. Особенно методами, описанными J. W. Greene. A. Wiley или McOmie в вышеназванных ссылках.

Производное пергидроизоиндолона общей формулы (III), в котором R''' представляет атом водорода формы (3aRS, 7aRS) может быть получено по методу, описанному в европейской заявке на патент EP 430771. Разделение стереоизомера (3aS, 7aS) осуществляют по аналогии с методами, описанными в этой заявке, и по методу, описанному ниже в примерах. Производное пергидроизоиндолона общей формулы (III), в которой R''' представляет предварительно защищенный радикал гидрокси, можно получать также по аналогии с этим методом, или как описано ниже в примерах.

Обычно, когда хотят получить продукт общей формулы (I) формы (3aS, 7aS), разделение изомерных форм осуществляют преимущественно на уровне производного общей формулы (III) или на уровне другого промежуточного соединения, несущего радикал оксо в положении -4. Однако оно может быть осуществлено также на уровне производного общей формулы (I). Разделение осуществляют любым методом, известным и совместимым с молекулой.

В качестве примера, разделение можно осуществлять получением оптически активной соли, действием L(+) или D (-)-миндальной кислоты, или дибензоилвинной кислоты или дитолуолвинной кислоты, затем разделением изомеров кристаллизацией. Искомый изомер освобождают из его соли в основной среде.

Новые производные изоиндола общей формулы (I) представляют особый интерес как промежуточные соединения для получения продуктов общей формулы:

в которой
R, R', R'', и R''' имеют вышеуказанное определение, и R¹ представляет радикал фенил, в известных случаях замещенный одним или несколькими атомами галогена, или радикальными гидрокси, алкила, которые в известных случаях могут быть замещены (атомами галогена или радикалами амино, алкиламино или диалкиламино), алкилокси или алкилтио, которые в известных случаях могут быть замещены [радикалами гидрокси, амино, алкилами или диалкиламино, в случае необходимости замещенными (радикалами фенила, гидрокси или амино), или диалкиламино, алкильные части которых образуют с атомами азота, с которым они связаны, гетероцикл с 5 - 6 звеньями цепи, которые могут содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, замещенный в случае необходимости радикалом алкила, гидрокси, гидроксиалкила)], или замещенный радикалами амино, алкиламино, диалкиламино, алкильные части которого могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой, как определен выше, или представляет радикал циклогексадиенила, нафтила или моно- или полициклический гетероцикл, насыщенный или ненасыщенный, содержащий от 5 до 9 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, выбираемых среди кислорода, азота или серы, и замещенный в известных случаях атомом галогена или радикалом алкила или алкилоски, и R² представляет атом водорода или галогена или радикал гидрокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкилокси, алкилтио, ацилокси, карбокси, алкилоксикарбонил, диалкиламиноалкилоксикарбонил, бензилокси-
в которой
R, R', R'' и R''' имеют указанные в пункте 1 значения, радикал R¹ означает фенил, замещенный, в случае необходимости, атомом галогена, гидрокси, прямым или разветвленным C₁-C₄ алкилом, алкокси, амино, диалкиламино, или представляет собой нафтил, тиенил, индолил, возможно замещенный алкилом или алкокси группой; R² - означает атом водорода, гидрокси, алкил, амино; в рацемической форме, в его стереизомерных формах структуры IVa:

в его формах (R) или (S) в цепи CHR¹R², а также его солей.

Эти производные пергидроизоиндола представляют особый интерес как антагонисты вещества R.

В общей формуле (IV), когда R¹ содержит атом галогена, этот последний можно выбирать среди хлора, брома, фтора или йода.

В общей формуле (IV), когда R¹ представляет гетероцикл, моно- или полициклический, насыщенный или ненасыщенный, он означает, например, тиенил, фурил, пиридил дитиинил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, имидазолил, пирролил, триазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил или нафтиридинил.

В общей формуле (IV), когда R¹ представляет фенил, замещенный цепью, несущей гетероцикл, этот последний можно выбирать среди пирролидинила, морфолино, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тиоморфолино.

Кроме того, когда символ R₂ представляет другой атом кроме атома водорода, цепь, замещенная на изоиндоле, представляет хиральный центр: само собой разумеется, что стереоизомерные формы и их смеси также входят в общую формулу (IV).

Производные пергидроизоиндола общей формулы (IV) можно получать из соединений изобретения, работая следующим образом:
Осуществляют реакцию кислоты общей формулы V:

или ее реакционного производного, в которой R₁ и R₂ имеют вышеуказанные определения, с производным изоиндола общей формулы (I), для которой R⁰ представляет атом водорода, затем в случае необходимости превращают полученный продукт, в котором R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, в продукт, в котором R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, или в продукт, в котором R'' и R''' образуют вместе связь.

Само собой разумеется, что радикалы амино, алкиламино или карбокси, содержащиеся в R₁ и/или R₂, преимущественно предварительно защищают. Защиту осуществляют любой совместимой группой, введение и удаление которой не оказывают влияния на остаток молекулы. Особенно работают по методам, описанным J. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, a Wiley - Interscience Publication (1981).

или McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)
Например:
- группы амино или алкиламино могут быть защищены радикалами метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет.-бутоксикарбонила, аллилоксикарбонила, винилоксикарбонила, трихлорэтоксикарбонила, трихлорацетила, трифторацетила, хлорацетила, тритила, бензгидрила, бензила, аллила, формила, ацетила, бензилоксикарбонила или его замещенными производными;
- кислотные группы могут быть защищены радикалами метила, этила, трет. -бутила, бензила, замещенного бензила или бензгидрила.

Кроме того, когда R₂ представляет радикал гидрокси, предпочитают защищать сначала этот радикал. Защиту осуществляют, например, радикалом ацетила, триалкилсилила, бензила, в форме карбоната радикалом -COORa, в котором Ra представляет радикал алкила или бензила, или в форме кетона.

Когда осуществляют конденсацию реакционного производного кислоты общей формулы (V), работают преимущественно с помощью хлорангидрида, ангидрида, смешанного ангидрида или реакционного сложного эфира, в котором остаток сложного эфира представляет радикал сукцинимидо, 1-бензотриазолила, в случае необходимости замещенного, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, пентахлорфенила или фталимидо.

Реакцию осуществляют обычно при температуре между -40 и +40^oC, в таком органическом растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), углеводород (например, толуол), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), сложный эфир (например, этилацетат), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид), или кетон (например, ацетон) или в смеси этих растворителей, в присутствии такого акцептора кислоты, как азотированное основание, например, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триалкиламин (особенно триэтиламин) или такого как эпоксид (например, окись пропилена). Можно также работать в присутствии такого агента конденсации, как карбодиимид, [например, дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламино-пропил)-3- этилкарбодиимид] . NN'-карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидро-хинолин, или же в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, как бикарбонат натрия.

В альтернативном случае, когда получают производное пергидроизоиндола общей формулы (IV), в которой R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, и когда хотят получить производное пергидроизоиндола, в котором R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, осуществляют фторирование полученного выше производного.

Фторирование осуществляют в условиях, описанных выше для фторирования производного общей формулы (I), в которой R'' представляет гидрокси, при температуре между -30 и +30^oC.

В альтернативном случае, когда получают производное пергидроизоиндола общей формулы (IV), в которой R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, и когда хотят получить производное пергидроизоиндола, в котором R'' и R''' образуют вместе связь, осуществляют дегидратацию полученного выше производного.

Реакцию проводят в условиях, описанных выше для получения производных общей формулы (I), в которых R'' и R''' образуют вместе связь, исходя из соответствующего производного пергидроизоиндола, в котором R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода.

Кислоты общей формулы (V) можно получить способами, описанными ниже в примерах, способами, описанными в европейской заявке на патент 429366, или по аналогии с этими способами.

Новые производные изоиндола общей формулы (I) или производные общей формулы (IV) можно очищать в случае надобности такими физическими способами, как кристаллизация или хроматография.

В случае необходимости новые производные общей формулы (I), в которой R⁰ представляет атом водорода, или продукт общей формулы (IV), в которой R¹ и/или R² содержат заместители амино или алкиламино, могут быть превращены в соли присоединения с кислотами. В качестве примеров солей присоединения с кислотами могут быть названы соли, образованные с минеральными кислотами (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансульфонаты, паратолуолсульфонаты, изетионаты, или с их производными замещения).

Особый интерес представляют продукты общей формулы (I), в которой:
радикалы R идентичные, представляют фенил,
Радикал R' представляет фенил, замещенный в случае необходимости в положении -2 радикалом алкила или алкилокси, содержащим 1 или 2 атома углерода,
радикал R'' представляет атом фтора или радикал гидрокси, и радикал R''' представляет атом водорода или же
радикалы R'' и R''' означают гидрокси, или же радикал R'' образует с R''' связь, и
радикал R⁰ означает атом водорода или радикал бензила или трет.-бутоксикарбонила.

Среди этих продуктов особенно интересны продукты:
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет. -бутоксикарбонил-4- пергидроизоиндолол;
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолдиол;
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет. -бутоксикарбонил-4,5- пергидроизоиндолдиол;
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол;
-2-бензил-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол.

Производные изоиндола общей формулы (IV), которые противодействуют эффектам вещества P, могут находить применение в областях аналгезии, при возникновении астматических приступов, аллергии, для воздействия на центральную нервную систему, сердечно-сосудистую систему в качестве антиспазматических средств, или на иммунную систему, а также в области стимуляции секреции и выделения слизистой жидкости.

В самом деле, продукты общей формулы (IV) обнаруживают сродство к рецепторам вещества P при дозах между 10 и 1000 нМ согласно исследованиям по методикам, которые описаны в литературе: D.G.Payan et coll., J. of Jmmunology, 133(6), 3260-5 (1984):Stereospecific receptors for substance P on culfured human 1M-9 lymphoblasts et Mcpherson et coll., J.Pharmacol.Meth., 14, 213 (1985)5 Analysis of radioligand binding experiments.

Кроме того, многие продукты показали антагонистический эффект по отношению к веществу P в способе, описанном S.Rosell et coll., Substance P. изд. США Von Euler and B.Pernow, Raven Press, Нью-Йорк (1977), стр.83-88, исследуемые продукты обнаруживают противодействие сокращениям подвздошной кишки свинки, вызванным веществом P, или сокращениями подвздошной кишки морской свинки, вызванным септидом, при концентрациях от 6 до 1000 нМ.

Вещество P известно своим участием в некоторых областях патологии:
- Agonists and antagonist of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987);
- Substance Pand pain: an updatnig, J.L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980);
- Substance P in inflammatory reactions and pain, Rosell, Actual. Chem. Ther., 12 - serie, 249 (1985).

- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988).

- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1-11 (1987);
- Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).

Исследование некоторых производных изоиндола общей формулы (IV) по методу A. Saria et coll., Arch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983), примененному к морской свинке, позволило обнаружить тормозящее действие увеличения проницаемости капилляров, вызванное септидом (агонист относительно вещества P), что показывает противовоспалительную активность:
Исследуемый продукт - DE₅₀
Пример использования 1 - 0,04 мг/кг в.в. - 3,5 мг/кг п.о.

Инъекция вещества P животному провоцирует гипотензию. Продукты, исследованные по методу C.A.Maggi et coll., J. Auton, Pharmac., 7, 11-32 (1987), обнаруживают антагонистическое действие относительно этой гипотензии у морской свинки. Определяют дозу DE₅₀, которая снижает на 50% гипотензию, вызванную внутривенным впрыскиванием 250 нг/кг вещества P.

Соединения формулы I - DE₅₀ - мг/кг в.в
Пример использования 1 - 0,15
Инъекция вещества P провоцирует у животного бронхоспазм. Сжатие бронхов, вызванное на живом организме у морской свинки инъекцией веществ P или избирательного агониста вещества P: [Pro⁹] вещество P, исследовалось по методу H. Kongett et R. Posseler, Archiv. Exp. Path. Pharmac., 195, 71-74 (1940). Это сжатие бронхов тормозилось инъекцией продукта общей формулы (IV), что показывает противоастматическую активность. Определяют дозу DE₅₀, которая снижает на 50% бронхоспазм, вызванный 3 мкг/кг при внутривенном введении [Pro⁹] вещества P. В этом методе DE₅₀ продукта примера использования 1 составляет 0,7 мг/кг при внутривенном введении.

С другой стороны, производные изоиндола общей формулы (IV) не имеют токсичности, они оказались нетоксичными у мышей при внутривенном введении при дозе 10 мг/кг или при подкожном введении при дозе 40 мг/кг.

Следующие примеры, данные без ограничения, иллюстрируют настоящее изобретение.

В примерах, которые следуют ниже, если нет специального упоминания, спектры ядерного магнитного резонанса ЯМР протона сделаны при 250 МГц в диметилсульфоксиде; химические замещения выражены в ппм.

Пример 1
В суспензию 20 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолона (3aS, 7aS) и 31,6 г безводного хлористого церия в 250 см³ сухого тетрагидрофурана добавляют капля по капле, при комнатной температуре, при перемешивании, суспензию бромида 2-метоксифенилмагния (полученную из 75,3 г 2-броманизола и 9,8 г магния) в 100 см³ сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, обрабатывают 400 см³ водного насыщенного раствора хлористого аммония, разбавляют 200 см³ этилацетата, промывают 300 см³ воды (два раза), затем 300 см³ водного насыщенного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 5,8 см, высота 26,5 см), осуществляя элюирование при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирая фракции по 100 см³. Фракции 9 - 29 соединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) досуха. Получают 17,82 г 7.7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет.-бутоксикарбонил -4-пергидроизоиндолола (3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,36 (9H, -C(CH₃)₃); 1,54 (dmt, J= 14, 1H, H экваториальный -CH₂ - в 5); 2,3 (dmt, J= 14, 1H, H экваториальный -CH₂- в 6); 2,34 (td, J=14 и 2,5, 1H, H осевой -CH₂- в 5); 3,07 (td), J=14 и 2,5, H осевой -CH₂- в 6); 3,49 (S, 3H, -OCH₃); 2,6 - 3,6 (mt, другой -CH₂- и -CH); 6,85 - 7,7 (mt, 14H, ароматические).

В раствор 7,63 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2- трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола (3aS, 4S, 7aS) в 66 см³ диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 100 см³ 5,2 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывают ацетонитрилом, удаляют влагу, затем сушат. Получают 4,88 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол- (3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления 271^oC (блок Макэн).

7,7-Дифенил-2-трет. -бутоксикарбонил 4-пергидроизоиндолон-(3aS, 7aS) можно получать следующим образом.

В суспензию 80 г 7,7-дифенил 4-пергидроизоиндолон-(3aS, 7aS)-хлоргидрата в 400 см³ сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре при перемешивании 34,3 см³ триэтиламина, 58,6 г ди-трет.-бутил-дикарбоната, затем 2,98 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, промывают 100 см³ водного раствора лимонной кислоты, затем 100 см³ водного раствора гидрокарбоната натрия, потом 100 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 106,5 г 7,7-дифенил 2-трет.-бутоксикарбонил 4-пергидроизоиндолона-(3aS, 7aS) в форме оранжевой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,4 (S, 9H, -C(CH₃)₃); 2,11 (td, J=15 и 7,5, 1H, H осевой -CH₂- в 5); 2,3 (dt, J= 15 и 3,5, 1H, H экваториальный -CH₂- в 5); 2,75 - 2,9 (mt, 4H, -CH₂ в 6 и -CH₂- в 1); 3,26 (dd, J=7,5 и 7, 1H, -CH в 3a); 3,35 (dd, J = 11 и 7, 1H, 1H -CH₂ в 3); 3,97 (mt, 1H, -CH в 7a); 4,1 (d, J= 11, 1H, другой H -CH₂ в 3); 7,1 - 7,7 (mt, 10H, ароматические).

7,7-Дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3aS, 7aS)-хлоргидрат можно получать следующем образом.

В суспензию 20 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон- (3aRS, 7aRS)- хлоргидрата в 250 см³ этилацетата медленно добавляют, при перемешивании, 50 см³ 4 н. водного раствора гидроокиси натрия; перемешивание продолжают до исчезновения исходного продукта. Органический раствор промывают 100 см³ дистиллированной воды, 100 см³ насыщенного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют. В полученный раствор добавляют при перемешивании раствор 9,3 г D-(-)-миндальной кислоты в 50 см³ этилацетата. Образованные кристаллы фильтруют, обезвоживают, промывают 50 см³ этилацетата (два раза) и сушат. Кристаллы снова поглощают раствором 220 см³ ацетонитрила и 60 см³ дистиллированной воды, смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 минут; образованные кристаллы фильтруют и снова кристаллизуют из смеси 100 см³ ацетонитрила и 35 см³ дистиллированной воды. Получают 6,4 г D-манделата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aS, 7aS).

К 6,4 г D-манделата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона (3aS, 7aS), растворенных в 100 см³ этилацетата добавляют 50 см³ 1 н. водного раствора гидроокиси натрия; реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного продукта; органический раствор промывают 50 см³ дистиллированной воды, 50 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют; его подкисляют при перемешивании введением 2 см³ 9 н. раствора соляной кислоты в этаноле; полученные кристаллы обезвоживают, промывают этилацетатом, затем изопропилоксидом и сушат. Получают 4,24 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон - (3aS, 7aS)-хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления 270^oC с разложением.

2-(2-Метоксифенил)-(S)-пропионовую кислоту можно получать по аналогии с методами, описанными D.A. Evans et coll., Tetrahedron, 44, 5525, (1988), по следующему принципу работы.

В охлажденный до +5^oC раствор 4,1 г 4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)-2-(S)-пропионил] 2-оксазолидинона (4S, 5S) в 60 см³ тетрагидрофурана и 30 см³ воды добавляют 1,52 г гидроокиси лития. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при этой температуре, затем, после возврата к комнатной температуре, добавляют этилацетат, декантируют, водную фазу подкисляют 1 н. водным раствором соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из гексана, обезвоживают и сушат. Получают 0,4 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавления 102^oC. [α]20D

2-Метил-5-фенил-3- [(2-метоксифенил)-2-(S)-пропионил]-2-оксазолидинон-(4S, 5S) можно получать следующим способом.

В охлажденный до -50^o раствор 10 г 4-метил-5-фенил-3- [(2-метоксифенил)-ацетил] 2-оксазолидинона-(4S, 5S) в 150 см³ тетрагидрофурана добавляют 19,1 г 1,1,1,3,3,3-гексаметил-дисилазаната натрия, перемешивают 45 минут при этой температуре, затем добавляют 7,72 см² йодистого метила. Реакционную смесь перемешивают потом 15 часов при комнатной температуре, после этого разбавляют этилацетатом, промывают 50 см³ воды, затем 50 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток кристаллизуют из окиси изопропила, обезвоживают и сушат. Получают 4,2 г 4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)-2-(S)пропионил]2-оксазолидинона -(4S, 5S) в форме белого твердого вещества.

4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)ацетил] -2-оксазолидинон-(4S, 5S) можно получать следующим способом.

В суспензию 1,89 г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в вазелине) в 200 см³ сухого тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 9,38 г 2-метоксифенилуксусной кислоты. Охлаждают эту суспензию до -30^oC, добавляют 7,77 см³ хлорида пивалоила, затем добавляют, наконец, охлажденный до -78^oC раствор, полученный введением 35,27 см³ 1,6 M раствора бутиллития в гексане в охлажденный до -78^oC раствор 10 г 4-метил-5-фенил 2-оксазолидинона (4S, 5S) в 200 см³ сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 45 минут при -30^oC, затем после возврата к комнатной температуре добавляют 200 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, потом 500 см³ этилацетат; после декантации органическую фазу промывают два раза 100 см³ воды, затем два раза 100 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия; сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 36 см), элюируя при давлении 0,6 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (85/15, затем 80/20 по объемам) и отбирая фракции по 50 см³. Фракции 14 - 31 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 13,6 г 4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)ацетил]-2-оксазолидинона- (4S, 5S) в форме желтого масла.

Пример 2
Работая по методу примера 1, исходя из 3 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aS, 7aS) и суспензии бромида 2-метил-фенилмагния (полученной из 4,6 см³ 2-бромтолуола и 0,93 г магния в 15 см³ безводного тетрагидрофурана), получают 1,5 г 7,7-дифенил 4-(2-метилфенил)-2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме масла, используемого в том же виде в следующем опыте.

Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) можно получать следующим способом.

Работая по примеру 1, исходя из 1,2 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола- (3aS, 4S, 7aS) получают 0,68 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрат.

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.

Пример 3
Работая по способу примера 1, исходя из 2,75 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS). 1,73 г безводного хлористого церия и суспензии бромида 2-метоксифенилмагния (полученный из 6,57 г 2-броманизола и 0,84 г магния), получают 2,72 г 7,7-дифенил 4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aRS, 4RS, 7aRS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): при комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,3 и 1,35 (mt, 1H, 1H -CH₂-в 5); 2,15-2,4 (mt, 2H, другой H -CH₂- в 5 и 1H -CH₂- в 6); 2,5-3,6 (mt, -CH₂- и -CH <); 3,35 и 3,39 (2S, 3H, -OCH₃); 4,68 и 4,72 (2S, 1H, -OH); 6,8 - 7,7 (mt, 14H ароматические).

Работая по способу примера 1, исходя из 2,7 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aRS, 4RS, 7aRS), получают 1,77 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aRS, 4RS, 7aRS)-хлоргидрата в форме белого твердого вещества.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,55 (d-широкий, J=14, 1H, H-экваториальный -CH₂- в 5); 2,34 (td, J=14 и 2,5, 1H, H осевой -CH₂- в 5); 2,37 (d - широкий, J= 14, 1H, H экваториальный -CH₂- в 6); 2,52 (mt, 1H -CH₂- в 1); 2,93 (td, J=14 и 2,5; 1H, H осевой -CH₂- в 6); 3 - 3,3 (mt, 3H, -CH₂- в 3 и другой H -CH₂- в 1); 3,42 (S, 3H, -OCH₃); 3,4-3,7 (mt, 2H, -CH <в 3a и 7a); 5,3 (mf плечо, 1H) -OH); 6,8-7,7 (mt, 14H, ароматические).

7,7-Дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолон-(3aRS,7aRS) можно получать следующим способом.

В суспензию 10 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3aRS,7aRS)- хлоргидрата в 50 см³ сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре и при перемешивании 4,3 см³ триэтиламина, 7,4 г ди-трет.-бутил-дикарбоната, затем 0,37 г 4-диметиламино-пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, промывают 150 см³ водного раствора лимонной кислоты, затем 100 см³ водного раствора гидрокарбоната натрия, потом 100 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 11 г 7,7-дифенил-2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в форме воздушной массы кремового цвета.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,38 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,08 (td, J = 14 и 6, 1H, H осевой -CH₂- в 5); 2,28 (dmt, 1H, H экваториальный -CH₂- в 5); 2,7-2,85 (mt, 4H, -CH₂- 1 и -CH₂- в 6); 3,27 (mt, 2H, -CH <в 3a и 1H -CH₂- в 3); 3,9-4,05 (mt, 2H, -CH <в 7a и другой H -CH₂- в 3); 7,1-7,7 (mt, 10H ароматические).

Пример 4
В раствор 11,66 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолона-(3aS,7aS) в 70 см³ сухого тетрагидрофурана добавляют капля по капле при комнатной температуре и при перемешивании суспензию 10,78 г бромида фенилмагния в 65 см³ окиси диэтила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, доводят до флегмы в течение 5 часов, затем обрабатывают 250 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, разбавляют 200 см³ этилацетата, промывают 200 см³ воды (два раза), потом 200 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 5,3 см, высота 31,5 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объемам) и отбирая фракции 100 см³. Фракции 23-48 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 5,75 г 4,7,7-трифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолола-(3aS,4S,7aS) в форме бледно-желтой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,37 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 1,65 (mt, 2H, -CH₂- в 5); 2,28 (d - широкий, J = 14, 1H, H экваториальный -CH₂- в 6); 2,65 (t, J = 9, 1H -CH₂- в 1); 2,85 (mt, 1H, -CH <в 3a); 3,05 (td, J = 14 и 3,5; 1H, H осевой -CH₂- в 6); 3,25 (mt, 2H другой H -CH₂- в 1 и 1H -CH₂- в 3); 3,4 (d, J = 11, 1H другой H -CH₂- в 3); 3,5 (mt, 1H, -CH <в 7a); 4,4 (s, 1H, OH); 7,1-7,6 (mt, 15H ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.

В раствор 6,8 г 4,7,7-трифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S,7aS) в 60 см³ диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 115 см³ 6,3 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывают ацетонитрилом, обезвоживают, затем сушат. Получают 4 г 4,7,7-трифенил-4-пергидроизоиндолол-(3aS,4S,7aS)-хлоргидрата в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,51 (td, J=14, 1H, H осевой -CH₂- в 5); 1,72 (d-широкий, J=14, 1H, H экваториальный -CH₂- в 5); 2,34 (d-широкий, J= 14, 1H, H экваториальный -CH₂- в 6); 2,42 (td, J=10, 1H -CH₂- в 1); 2,87 (td, J=14, 1H, H осевой -CH₂- в 6); 2,94 (mt, 1H, -CH <в 3a); 3,05-3,25 (mt, 3H, другой H -CH₂- в 1 и -CH₂- в 3); 3,57 (mt, 1H, -CH в 7a); 5,67 (mf, 1H, OH); 7,1-7,6 (mt, 15H ароматические); 8,9 (2 mf, 1H каждый, NH+2

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.

Пример 5
В суспензию 26,4 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 5RS,7aRS) и 43,3 г безводного хлорида церия в 265 м³ сухого тетрагидрофурана добавляют капля по капле при комнатной температуре и при перемешивании суспензию 30,9 г бромида 2-метоксифенилмагния в 170 см³ сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, обрабатывают 400 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, вводят в 1000 см³ этилацетата, затем фильтруют на целите. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04-0,06 мм, диаметр 7 см, высота 55 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (70/10 по объемам) и отбирая фракции по 250 см³, фракции 10-19 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 18 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет.-бутоксикарбонил- 4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)- в форме белых кристаллов с точкой плавления 229^oC.

В раствор 5,15 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет.-бутоксикарбонил- 4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) в 25 см³ диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 25 см³ 6 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывают 20 см³ ацетонитрила, обезвоживают и сушат. Получают 4,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)- 4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления при температуре выше 300^oC.

5-Ацетокси-7,7-дифенил-2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолон (3 aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.

В суспензии 19 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон -(3aRS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата в 200 см³ сухого дихлорметана добавляют при температуре около 5^oC, при перемешивании, 46,9 см³ триэтиламина, 11,8 г ди-трет. -бутилдикарбоната, затем 0,3 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 120 см³ окиси изопропила. Получают 21 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 213^oC.

Хлоргидрат 5-ацетокси-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона- (3aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.

В раствор 51,2 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4- пергидроизоиндолинона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в 118 см³ диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 394 см³ 5,2 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 200 см³ кипящего этанола. Получают 13,4 г хлоргидрат 5-ацетокси-7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона- (3aRS, 5RS, 7aRS) в форме белых кристаллов с точкой плавления при температуре выше 300^oC.

5-Ацетокси-7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолинон (3aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.

В раствор 58 г 5-ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолинона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в 580 см³ сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре и при перемешивании 13,6 см³ винилхлорформиата. Реакционную смесь доводят до флегмы растворителя в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 400 см³ смеси окиси диизопропила и петролейного эфира (50/50 по объемам). Получают 51,4 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолинона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в форме желтых кристаллов с точкой плавления 205 - 210^oC.

5-Ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолинон-(3aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.

В раствор 86 г 6-ацетокси 4,4-дифенил 2-циклогексенона и 96 см³ N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 1000 см³ дихлорметана добавляют 15 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов, затем добавляют 2 г карбоната натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 7 см, высота 70 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (20/80 по объемам) и отбирая фракции по 200 см³. Фракции 6 - 10 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 70 г 5-ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-(3aRS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолинона в форме меда (точка плавления ниже 40^oC).

N-Бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламин можно получать по методу Y.Terao et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

6-Ацетокси-4,4-дифенил-2-циклогексенон можно получать по методу, описанному W. Oppolger et coll., Helv. Chim, Acta, 59, 2012 (1976).

Пример 6
Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил)-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) можно получать следующим способом.

В раствор 2,07 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил)-2- трет.-бутоксикарбонил-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) в 20 см³ диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 20 см³ 6,3 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 40 см³ абсолютного этанола, кристаллы обезвоживают, потом сушат. Получают 1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-фтор-2-(2-метоксифенил)-пергидроизоиндол (3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 270^oC.

7,7-Дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-пергидроизоиндол-(3aS, 4S, 7aS) можно получать следующим образом.

В охлажденный до 0^oC раствор 6,48 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в 70 см³ сухого дихлорметана добавляют капля по капле раствор 4,3 см³ трехфтористой диэтиламиносеры в 20 см³ сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при этой температуре, промывают 100 см³ насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 100 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 26 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (95/5 по объемам) и отбирая фракции по 50 см³. Фракции 34 - 63 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,2 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Пример 7
Хлоргидрат 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)2,3,3a, 4,5,7a-гексагидроизоиндола-(3aS, 7aRS) можно получать следующим способом.

Раствор 8,56 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-трет.- бутоксикарбонил-4-пергидроизондолола-(3aS, 4S, 7aS) в 53 см³ уксусной кислоты и 30 см³ 12 н. соляной кислоты нагревают до 95^oC в течение 45 минут, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 20 см³ ацетонитрила. Получают 5,5 г хлоргидрата 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3a, 4,5,7a-гексагидроизоиндол-(3aS, 7aRS) в форме белых кристаллов с точкой плавления выше 300^oC и используют в сыром состоянии в последующих синтезах.

Пример 8
В суспензию 84,4 г бромида 2-метоксифенилмагния в 1000 см³ тетрагидрофурана добавляют капля по капле при комнатной температуре, при перемешивании, раствор 22 г 5-ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в 220 см³ тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, обрабатывают 200 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, вводят в 200 см³ окиси этила и 200 г льда. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 250 см³ петролейного эфира, затем перекристаллизовывают из 200 см³ метанола; кристаллы промывают 200 см³ окиси изопропила. Получают 16,4 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)4,5-пергидроизоиндолдиола- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) с точкой плавления 236^oC.

Пример 9
В 13 г 1,4-дитолуил-L-тартрат 7,7-дифенил 4-(2-метоксифенил)- 4,5-пергидроизоинолдиола-(3a S, 4 S, 4S, 5S, 7aS) растворенному в 260 см³ метанола добавляют 520 см³ воды и 70 см³ 1 н. водного раствора гидроокиси натрия; реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного продукта. Образованные кристаллы фильтруют, обезвоживают и сушат. Получают 766 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиола-(3a S, 4 S, 5 S, 7aS) с точкой плавления 235^oC.

1.4-Дитолуил-L-тартрат 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3a S, 4 S 5S, 7aS) можно получать следующим способом.

В раствор 30 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3a RS, 4 RS, 5 RS, 7a RS) в 500 см³ метанола добавляют, при перемешивании, 29,2 г (-)-дитолуил-1,4-L-винной кислоты. После полного растворения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); полученную воздушную массу кристаллизуют из 500 см³ окиси этила. Полученные кристаллы с постоянной вращательной способностью перекристаллизовывают из смеси этанола и воды (60/40 по объемам). Получают 13,3 г 1,4-дитолуил-L-тартрат 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aS, 4S, 5 S, 7aS) с точкой плавления 240^oC.

7,7-Дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол- (3aRS, 4 RS, 5 RS, 7a RS) можно получать следующим способом.

Смесь 2 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) и 50 см³ этанола нагревают до 65^oC при перемешивании; добавляют 0,65 г 20%-ного гидроокиси палладия на угле, затем реакционную смесь гидрируют, при перемешивании, при температуре 65^oC и при атмосферном давлении. После 1 часа реакции теоретический объем водорода поглощается; реакционную смесь фильтруют, потом концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 10 см³ окиси изопропила. Получают 1,45 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4 RS, 5 RS, 7aRS) с точкой плавления 230^oC.

Пример 10.

Раствор 8,56 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2 трет. бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолол (3a S, 4 S, 7a S) в 53 см³ уксусной кислоты и 30 см³ 12H хлорводородной кислоты нагревают при 95^oC в течение 45 минут, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 20 см³ ацетонитрила. Получают 5,2 г хлоргидрата 4,4-дифенил-7-(2- метоксифенил)-2,3,3a, 4,5,7a-гексагидроизоиндола (3aS, 7aS) в форме белых кристаллов, плавящихся при температуре выше 300^oC, который используется в неочищенном состоянии в следующих синтезах.

Пример использования 1
В суспензию 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4- пергидроизоиндолол-(3aS, 4 S, 7aS)-хлоргидрата в 60 см³ сухого дихлорметана добавляют 0,025 г 1-гидроксибензотриазола, 0,38 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты, 0,32 см³ диизопропилэтиламина, затем охлаждают этот раствор до +5^oC и быстро добавляют суспензию 0,43 г 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимид-хлоргидрата в 10 см³ сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при +5^oC, 1 часа при комнатной температуре, промывают 20 см³ воды, затем промывают 20 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия (два раза) сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0.04 - 0.06 мм, диаметр 2,8 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирая фракции по 25 см³. Фракции 9 - 15 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и окиси диизопропила. Получают 0,17 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-метоксифенил) (S)-пропионил] - 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 244^oC.

Пример использования 2
Работая по способу примера использования 22, приведенного ниже, исходя из 0,68 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-4-пергидроизоиндолол- (3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,28 см³ хлористого фенилацетила, получают 0,4 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-2-фенилацетил-4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 208^oC.

Пример использования 3
В суспензию 1,1 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4- пергидроизоиндолол-(3aRS, 4RS, 7aRS)-хлоргидрата в 25 см³ сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре 0,35 см³ триэтиламина, затем 0,33 см³ хлористого фенилацетила. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при этой температуре, разбавляют 200 см³ дихлорметана, промывают 100 см³ насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 100 см³ воды (два раза), затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметра 2 см, высота 22 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объемам) и отбирая фракция по 20 см³. Фракция 11-18 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давления (2.7 кПа). Полученный остаток кристаллизуют из 70 см³ ацетонитрила, кристаллы обезвоживают и сушат. Получают 0,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндолола- (3aRS, 4RS, 7aRS) в форме белого твердого вещества.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,5 (dmt, J = 14, 1H, 1H экваториальный -CH₂- в 5); 2,26 (dmt, J = 14, 1H, H экваториальный -CH₂- в 6); 2,31 (td, J = 14, и 3, 1H, H осевой -CH₂- в 5); 2,85 (mt, 1H, -CH <в 3a); 3,02 (td, J = 14 и 2,5, 1H, H осевой -CH₂- в 6); 3,2 - 3,6 (mf, -CH₂- и CH <); 3,44 (S, 3H, -OCH₃); 6,8 - 7,6 (mt, 19H ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1); 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.

Пример использования 4
В суспензию 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 80 см³ сухого дихлорметана добавляют 0,025 г 1-гидроксибензотриазола, 0,27 см³ 2-фенил (S)-пропановой кислоты, 0,32 см³ диизопропилэтиламина, затем охлаждают этот раствор до +5^oC и быстро добавляют суспензию 0,43 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидхлоргидрата в 10 см³ сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при +5^oC, 18 часов при комнатной температуре, промывают 20 см³ воды, затем промывают 20 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия (два раза) сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,8 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (65/35 по объемам) и отбирая фракции по 25 см³. Фракции 6 - 12 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из окиси диизопропила. Получают 0,53 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-фенил (S)-пропионил]-4-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 128^oC с разложением.

Пример использования 5
В суспензию 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 60 см³ сухого дихлорметана добавляют 0,024 г 1-гидроксибензотриазола, 0,33 г 2-ацетилокси-2-фенил (S)-уксусной кислоты, затем охлаждают этот раствор до +5^oC и быстро добавляют суспензию 0,4 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидхлоргидрата в 20 см³ сухого дихлорметана, затем раствор 0,63 см³ диизопропилэтиламина в 20 см³ сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при +5^oC, 24 часа при комнатной температуре, разбавляют 120 см³ дихлорметана, промывают 100 см³ воды, затем 100 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрирует досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 39 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объемам) и отбирая фракции по 60 см³. Фракции 6 - 10 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,96 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-ацетилокси-2-фенил (S)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): при комнатной температуре наблюдают смесь двух ротамеров): 1,25 (dmt, J = 14, H экваториальный -CH₂- в 5); 1,4 (dmt, J = 14, H экваториальный -CH₂- в 5); 2,01 (S, 3H, -OCOCH₃); 2,27 (mt, 2H, H -CH₂- в 5 и 1H -CH₂- в 6); 2,65 - 3,6 (mt, -CH₂- и -CH <); 3,22 (S, 3H, -OCH₃); 4,38 (S, OH ротамера); 4,86 (S, OH другого ротамера); 5,66 (S, -CO-CH-O ротамера); 5,88 (S, -CO-CH-O другого роматера); 6,6 - 7,6 (mt, 19H ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1); 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.

В раствор 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-ацетилокси-2-фенил (S)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в 30 см² этанола добавляют 1,4 см³ 1 н. водного раствора натрия, затем 10 см³ воды. Реакционную смесь доводят до флегмы в течение 1 часа, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), вводят в 50 см³ воды, затем в 1,5 см³ 1 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 40 см³ этилацетата (3 раза). Органические фазы соединяют, промывают 50 см³ воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 27 см), элюируя при давлении 0,4 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объемам) и отбирая фракции по 30 см³. Фракции 2 - 5 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси изопропила. Получают 0,6 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-[2-гидрокси-2-фенил (S)-ацетил] -4-пергидроизоиндола - (3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 256^oC.

Пример использования 6
Работая по примеру использования 4, исходя из 2,25 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол -(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 1,25 г 2-трет. -бутоксикарбониламино-2-фенил (S)-уксусной кислоты, получают 0,35 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-[2-трет. -бутоксикарбониламино-2-фенил (S)-ацетил] -4- пергидроизоиндолола -(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): при комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,3 и 1,4 (2S, -C(CH₃)₃); 1,3 - 1,7 (mt, 1H -CH₂- в 5); 2,15 - 2,45 (mt, 2H, другой H -CH₂- в 5 и H-CH₂- в 6); 2,7 - 3,7 (mt, -CH₂- и -CH <); 3,33 и 3,4 (2S, -OCH₃); 4,84 и 5,11 (2S, 1H NCO-CH- N двух изомеров); 6,6 - 7,7 (mt, 19 H ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3580, 3550 - 3450, 3420, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.

Работая по примеру 1, исходя из 0,62 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил) 2-[2-трет. -бутоксикарбониламино-2-фенил (S)-ацетил]-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS), получают 0,54 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)- 2-[2-амино-2-фенил (S)-ацетил] -4- пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): наблюдают смесь диастереоизомеров: 1,34 и 1,53 (2 dmt, J = 14, 1H в целом, H экваториальный -CH₂- в 5 для двух изомеров); 2,31 (mt, 2H, другой H -CH₂- в 5 и 1H группы -CH₂- в 6); 2,8 - 3,7 (mt, -CH₂- и -CH <); 3,36 и 3,42 (2S, 3H, -OCH₃); 4,76 - 4,95 (2S, 1H, NCO-CH-N двух изомеров); 6,6 - 7,7 (mt, 19H ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 3150 - 2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.

Пример использования 7
В раствор 0,28 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 20 см³ сухого дихлорметана добавляют 0,28 г карбонилдиимидазола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют последовательно суспензию 0,7 г 4,7,7-трифенил-4- пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 20 см³ сухого дихлорметана, потом 0,48 см³ триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре, разбавляют 100 см³ дихлорметана, промывают 100 см³ воды (два раза), затем 100 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 16 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объемам) и отбирая фракции по 20 см³. Фракции 7 - 8 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 16 см³ ацетонитрила. Кристаллы обезвоживают и сушат. Получают 0,3 г 4,7,7-трифенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 236^oC.

Пример использования 8
Работая, как в примере использования 4, исходя из 1,13 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) -4-пергидроизоиндолол - (3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,42 г (2-метоксифенил)уксусной кислоты, получают 0,61 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-метоксифенил)-ацетил]4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в виде белых кристаллов с точкой плавления 204^oC.

Пример использования 9
Работая, как в примере 4, исходя из 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,28 г (3-метоксифенил)-уксусной кислоты, получают 0,54 г 7,7-дифенил-4- (2-метоксифенил) 2-[(3-метоксифенил) фенил)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 185^oC.

Пример использования 10
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)- хлоргидрата и 0,28 г (4-метоксифенил(-уксусной кислоты, получают 0,61 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(4-метоксифенил)-ацетил] -4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS)- в форме белых кристаллов с точкой плавления 211^oC.

Пример использования 11
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,38 г 1-нафтил-уксусной кислоты, получают 1,16 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-(1-нафтилацетил)-4-пергидроизоиндолола -(3aS, 4S, 7aS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 225^oC.

Пример использования 12
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)- хлоргидрата и 0,34 г 3-тиенил-уксусной кислоты, получают 0,53 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(3-тиенил)-ацетил]4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 106^oC при разложении.

Пример использования 13
В раствор 0,44 г 3-индолил-уксусной кислоты в 20 см³ сухого дихлорметана добавляют 0,41 г карбонилдиимидазола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют последовательно суспензию 1,1 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aRS, 4RS, 7aRS)-хлоргидрата в 25 см³ сухого дихлорметана, потом 0,7 см³ триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре, разбавляют 100 см³ дихлорметана, промывают 100 см³ воды (два раза), затем 100 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 22 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (35/65 по объемам) и отбирая фракции по 20 см³. Фракции 7-8 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси диизопропила. Получают 0,17 г 7,7-дифенил-2-(3-индолилацетил)-4-(2- метоксифенил) 4-пергидроизоиндолола-(3aRS, 4RS, 7aRS) в форме белого твердого вещества.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,48 (d-широкий, J=14,5 1H, H экваториальный -CH₂- в 5); 2,27 (d-широкий, J=14,5 1H, H экваториальный -CH₂- в 6); 2,32 (td, J=14,5 и 2, 1H, H осевой -CH₂- в 5); 3,02 (td, J=14,5 и 2, 1H, H осевой -CH₂- в 6); 2,88 и 3,2 - 3,7 (2mt, соответственно 1H и 5H, -CH₂- и -CH); 3,44 (s, 3H, -OCH₃); 3,52 (s, 2H, -N-COCH₂-); 6,8 - 7,6 (mt, 19H, ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700.

Пример использования 14
В суспензию 0,96 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 25 см³ сухого дихлорметана добавляют последовательно при комнатной температуре и при перемешивании раствор 0,43 г хлористого 2-(3-индолил)-2-оксо-ацетила в 20 см³ сухого дихлорметана, затем раствор 0,6 см³ триэтиламина в 5 см³ сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при этой температуре, затем разбавляют 200 см³ дихлорметана, промывают 100 см³ 1 н. водного натрия, 50 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 31 см), элюируя при давлении 0,4 бар азота смесью 1,2-дихлорэтана и метанола (70/30 по объемам) и отбирая фракции по 15 см³. Фракции 2 - 9 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,15 г 7,7-дифенил-2-[2- оксо-2-(3-индолил)ацетил] 4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме воздушной массы оранжевого цвета.

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3400, 3250, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.

В раствор 1,1 г 7,7-дифенил-2-[2-оксо-2-(3-индолил)-ацетил (RS)] 4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4 S, 7aS) в 35 см³ этанола добавляют при комнатной температуре и при перемешивании 0,38 г борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при этой температуре, затем обрабатывают 2 см³ уксусной кислоты и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 100 см³ этилацетата, органическую фазу промывают 50 см³ 0,1 н. водного раствора щелочи натрия, 50 см³ воды, затем 50 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия, 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,8 см, высота 27 см), элюируя при давлении 0,4 бар азота смесью 1,2-дихлорэтана и метанола (96/4 по объемам) и отбирая фракции по 10 см³. Фракции 17 - 31 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси диизопропила. Получают 0,45 г 7,7-дифенил-2-[2-гидрокси-2-(3- индолил)-(RS)-ацетил] -4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): при комнатной температуре наблюдают смесь изомеров и ротамеров: 1,4 (mt, 1H, H экваториальный -CH₂- в 5); 2,3 (mt, 2H, H осевой -CH₂- в 5 и 1H -CH₂- в 6); 2,5 - 3,8 (mt, -CH₂- и -CH <); 3,30 - 3,32 - 3,35 и 3,38 (4S, OCH₃ различных изомеров и ротамеров); 5 - 5,12 - 5,24 и 5,28 (4S, 1H, N-CO-CH-O различных изомеров и ротамеров); 6,5 - 7,8 (mt ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.

Пример использования 15
Работая по способу примера использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,39 г (5-фтор-3-индолил)-уксусной кислоты, получают 0,36 г 7,7-дифенил-2-[(5-фтор-3-индолил)-ацетил] 4-(2- метоксифенил)-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 170^oC при разложении.

Пример использования 16
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,41 г (5-метокси-3-индолил)-уксусной кислоты, получают 0,66 г 7,7-дифенил-2-(5-метокси-3-индолил)-ацетил-4- (2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS) в форме воздушной массы бежевого цвета.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): 1,5 (d-широкий, J=14, 1H, H экваториальный группы -CH₂- в 5); 2,29 (d-широкий, J=14, 1H, H экваториальный группы -CH₂- в 6); 2,35 (td, J=14 и 2,5; 1H осевой группы -CH₂- в 5); 3,04 (td, J=14 и 2,5; H осевой группы -CH₂- в 6); 2,8 - 3,9 (mt, -CH₂- и -CH <); 3,44 (s, -OCH₃); 3,75 (s, N CO-CH₂-); 3,89 (s, 3H, -OCH₃ индола); 6,7 - 7,7 (mt, 18 H ароматические); 10,3 (mf, 1H, NH индола).

Инфракрасный спектр (KB), характеристики полос (см^-1): 3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.

Пример использования 17
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,32 г (1-метил-3-индолил)-уксусной кислоты, получают 0,56 г 7.7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-3-индолил)-ацетил] 4- пергидроизоиндолола(3aS, 4S, 7aS) в форме воздушной массы бежевого цвета.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): при комнатной температуре наблюдают смесь двух ротамеров: 1,42 (mt, 1H, 1H -CH₂- в 5); 2,31 (mt, 2H, другой H группы -CH₂- в 5 и 1H группы -CH₂- в 6); 2,94 (mt, другой H группы -CH₂- в 6); 2,7 - 3,6 (mt, -CH₂- и CH <); 3,37 (S, 3H, -OCH₃); 3,45 и 3,5 (2S, 2H, -COCH₂Ar); 3,72 и 3,78 (2S, 3H, NCH₃); 6,8 - 7,7 (mt, 19H ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.

Пример использования 18
В раствор 4,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aS, 4RS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата в 100 см³ дихлорметана, охлажденный до 0^oC, добавляют 4,2 см² триэтиламина, затем 2,4 г хлорангидрида (2-метоксифенил)- уксусной кислоты в 50 см³ дихлорметана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут; реакционную смесь промывают два раза 10 см³ воды, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Кристаллизованное твердое вещество поглощают в 100 см³ окиси диизопропила, затем фильтруют, промывают 50 см³ насыщенного раствора бикарбоната натрия, потом 50 см³ окиси диизопропила. Получают 4,35 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) (2-метоксифенил)-2-ацетил-4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) в форме твердого вещества светло-бежевого цвета с точкой плавления 278^oC.

Хлорангидрид (2-метоксифенил)уксусной кислоты получают из смеси 2,2 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты и 20 см³ хлористого тионила, доведенной до флегмы в течение 30 минут. После концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 2,4 желтого масла, используемого в сыром виде в последующих синтезах.

Пример использования 19
Работая по примеру использования 18, исходя из 0,5 г 7,7-дифенил-4-фенил-4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aS, 4S, 5S, 7aS)-хлоргидрата и 0,39 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты, получают 0,4 г 7,7-дифенил-4-фенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3aS, 4S, 5S, 5S, 7aS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 150^oC при разложении.

Пример использования 20
Работая по примеру 1, исходя из 0,5 г 7,7-дифенил-4-фенил-4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aS, 4S, 5S, 7aS)- хлоргидрата и 0,25 г 2-(2-метоксифенил)-(S)-пропионовой кислоты, получают 0,52 г 7,7-дифенил-4-фенил-2-[2-(2-метоксифенил) (S)-пропионил[4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aS, 4S, 5S, 7aS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 158^oC с разложением.

Пример использования 21
В раствор 0,9 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиол-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата, 0,4 г 3-индолил-уксусной кислоты и 20 мг 1-гидрокси-бензотриазол-гидрата в 90 см³ дихлорметана, охлажденный до 0^oC, добавляют 0,46 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,34 см³ диизопропиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, подкисляют при помощи HCl 0,1 н, затем поглощают в насыщенном водном растворе хлористого натрия. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную воздушную массу перекристаллизовывают из 10 см³ кипящего ацетонитрила. Получают 0,85 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) (3-индолил)-2-ацетил 4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 266^oC.

Пример использования 22
В суспензию 0,14 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил)- пергидроиндол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 7 см³ сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре 0,1 см³ триэтиламина, затем 0,04 см³ хлористого фенилацетила. Реакционную смесь перемешивают 5 часов при этой температуре, разбавляют 100 см³ дихлорметана, промывают 40 см³ насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 40 см³ воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха про пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток растирают в окиси изопропила. Получают 0,1 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метокси-фенил)-2-фенилацетил-пергидроизоиндола- (3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): при комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,62 (mt, 1H, 1H группы -CH₂- в 5); 2 - 3,8 (mt, -CH₂- и - CH <); 3,38 и 3,42 (2S, 3H, -OCH₃); 6,7 - 7,6 (mt, 19H, ароматические).

Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см^-1): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 765, 720, 700.

Пример использования 23
В раствор 1,5 г 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,7а-гексагидро-изоиндол-(3aS, 7aR)- хлоргидрата в 20 см³ дихлорметана, охлажденный до 0^oC, добавляют 1,5 см³ триэтиламина, затем 1,6 г хлорангидрида (2-метоксифенил)-уксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов; реакционную смесь промывают 2 раза 40 см³ воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 3,6 см, высота 25 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (75/25 по объемам) и отбирая фракции по 25 см³. Фракции 14 - 28 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную желтую воздушную массу перекристаллизовывают из 10 см³ циклогексана, чтобы получить 0,38 г 4,4-дифенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3a, 4,5,7a- гексагидро-изоиндола (3aS, 7aR) в форме твердого вещества бежевого цвета с точкой плавления 142^oC.

Пример использования 24
Работая по примеру использования 4, но исходя из 2 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,96 г 3-индолилуксусной кислоты, получают 2,17 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(3-индолил)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола- (3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 142^oC.

Пример использования 25
Работая по примеру использования 4, но исходя из 0,73 г 7,7-дифенил-(4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)- хлоргидрата и 0,5 г 2-(2-бензилоксифенил)-(S)-пропионовой кислоты, получают 0,73 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-бензилоксифенил)(S)-пропионил] 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): При комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,15 (2d, 3H группы CH₃); 3,35 (2S, 3H группы OCH₃); 3,98 и 3,78 (2q, 1H группы CH -CH₃); 4,2 (S, 1H группы OH); 4,6 - 5 (2dd, 2H группы CH₂O); 6,7 - 7,6 (m, 23H ароматические).

В раствор 0,73 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-бензилоксифенил) (S)-пропионил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS), полученный выше, в 20 см³ абсолютного этанола, добавляют 0,005 г 10%-ного палладия на угле и пропускают при комнатной температуре пузырьки водорода в реакционную смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,4 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирали фракции 30 см³. Фракции 3 - 8 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,2 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-гидроксифенил)-(S)-пропионил] 4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 150^oC при разложении.

2-(2-Бензилоксифенил)-(S)-пропионовую кислоту можно получать следующим образом.

Раствор 1,07 г N-[2-(2-бензилоксифенил)(S)-пропионил]2,10-сультам-(1R, 2S)-камфоры в смеси 0,47 см³ 30%-ного водного раствора щелочи натрия и 10 см³ тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем разбавляют 20 см³ дистиллированной воды, водную фазу экстрагируют при помощи 25 см³ дихлорметана, подкисляют 3 см³ водного раствора 37%-ной соляной кислоты, и, наконец, экстрагируют 3 раза 25 см³ дихлорметана. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,5 г 2-(2-бензилоксифенил) (S)-пропионовой кислоты в форме бесцветного масла.

Спектр ЯМР протона (CDCl₃): 1,5 (d, 3H группы CH₃-CH); 4,18 (q, 1H группы CH-CH₃); 5,1 (A₂, 2H группы OCH₂); 6,95 - 7,45 ( , 9H ароматические).

N-[2-(2-Бензилоксифенил) (S)-пропионил] -2,10-сультам-(1R, 2S)-камфару можно получать следующим способом.

В раствор 4,1 г N-[(2-бензилоксифенил)ацетил] 2,10-сультам-(1R, 2S)-камфоры в 40 см³ тетрагидрофурана, охлажденный до -78^oC, добавляют частями 1,62 г трет.-бутилата калия, затем добавляют в эту суспензию капля по капле раствор 2,63 см³ йодистого метила в 2 см³ тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 18 часов, затем добавляют 40 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония. После возврата к комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют 80 см³ этилацетата, органическую фазу промывают два раза 25 см³ насыщенного водного раствора хлористого аммония, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4 см, высота 39 см), элюируя при давлении 0,3 бар азота дихлорметаном и отбирая фракции по 25 см³. Фракции 21 - 53 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из окиси диизопропила. Получают 1,1 г (N-[2-(2-бензилоксифенил) (S)-пропионил]2,10-сультам-(1P,2)камфоры в форме белых кристаллов с точкой плавления 131^oC.

N-[(2-Бензилоксифенил)-ацетил] 2,10-сультам-(1R, 2S)-камфору можно получать следующим способом.

В раствор, охлажденный до +10^oC, 3,23 г 2,10-сультам-(1R, 2S)-камфоры в 16 см³ сухого дихлорметана добавляют капля по капле раствор 0,74 г щелочи натрия в 20 см³ дистиллированной воды, затем 0,03 см³ Аликвата 336^®. Потом добавляют капля по капле при +10^oC раствор 3,9 г хлористого (2-метоксифенил)-ацетила в 5 см³ дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при +10^oC, декантируют, водную фазу экстрагируют 80 см³ дихлорметана, органические фазы соединяют, промывают 80 см³дистиллированной воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 15 см³ окиси диизопропила. Получают 4,1 г (N-[(2-бензилоксифенил)-ацетил]-2,10-сультам(1R, 2S)- камфары в форме белых кристаллов с точкой плавления 116^oC.

Пример использования 26.

Работая по примеру использования 4, но исходя из 12,27 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-хлоргидрата и 7,88 г (2-бензилоксифенил)-уксусной кислоты, получают 16,4 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2- бензилоксифенил)-ацетил[-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.

Спектр ЯМР протона (DMCO-d₆): При комнатной температуре наблюдали смесь ротамеров: 3,4 (S, 3H, группы OCH₃); 5(S, 2H группы -CH₂O); 6,85 - 7,5 (m, 23H ароматические).

Работая по примеру использования 25, исходя из 16,4 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-бензилоксифенил)-ацетил] -4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) получают 11,4 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-2-[2-(2-гидроксифенил)-ацетил] 4-(3aS, 4S, 7aS)- пергидроизоиндолола в форме белых кристаллов с точкой плавления 190^oC.

Пример использования 27
В суспензию 5 г 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3a,4,5,7a- гексагидро-(1H)-изоиндол-(3aS, 7aR)-хлоргидрата в 70 см³ сухого дихлорметана добавляют 0,16 г 1-гидроксибензотриазола, 2,59 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты, 2,08 см³ диизопропилэтиламина, затем охлаждают этот раствор до +5^oC и быстро добавляют суспензию 2,8 г (1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимид-хлоргидрата в 10 см³ сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при +5^oC, затем 24 часа при комнатной температуре, промывают 20 см³ воды, потом 20 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия (два раза), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирая фракции по 50 см³. Фракции 2 - 8 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси диизопропила. Получают 4,43 г 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-метоксифенил) (S)- пропионил]гексагидро-2,3,3a,4,5,7a-(1H-гексагидроизоиндола-(3aS, 7aR)- хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления 104^oC при разложении.

Пример использования 28
В раствор 1,1 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- (3aS, 4S, 5S, 7aS)-пергидроизоиндолдиола и 0,58 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты в 30 см³ дихлорметана, охлаждаемый до 0^oC, добавляют 30 мг 1-гидрокси-бензотриазол-гидрата, 0,66 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,6 см³ диизопропилэтиламина. Перемешивают 3 часа и 30 минут при комнатной температуре, добавляют 100 см³ воды и 50 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный желтый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (60-40 по объемам) и отбирая фракции по 25 см³. Фракции 6 - 14 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,9 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-метоксифенил) (S)-пропионил] 4,5-(3aS, 4S, 5S, 7aS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 256^oC.

Пример использования 29.

Получают 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-бензилоксифенил)- ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиол по способу работы примера использования 28, но исходя из 1,24 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)- пергидроизоиндолдиола и 0,8 г (2-бензилокси)фенил-уксусной кислоты. Получают 1,7 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил-2-[(2-бензилоксифенил)- ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 158^oC.

Смесь 1,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2- бензилоксифенил)-ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)- пергидроизоиндолдиола и 50 см³ этанола нагревают при 60^oC при перемешивании: добавляют 0,5 г 20%-ного гидроокиси палладия на угле, затем реакционную смесь гидрируют, при перемешивании, при температуре 60^oC и при атмосферном давлении. После 45 минут реакции теоретический объем водорода абсорбировался; реакционную смесь фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 20 см³ окиси изопропила. Получают 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-гидроксифенил)- ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 188 - 190^oC.

Пример использования 30.

Работая по способу примера использования 21, но исходя из 0,62 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)- пергидроизоиндолдиола и 0,30 г (2-диметиламино)фенил-уксусной кислоты, получают 0,47 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-диметиламинофенил)- ацетил]4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 250^oC.

Пример использования 31.

Работая по способу примера использования 21, но исходя из 1,04 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aS, 4S, 5S, 7aS)- пергидроизоиндолдиола и 0,49 г 3-индолил-уксусной кислоты, получают 1,25 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-(3-индолилацетил-(4,5- (3aS, 4S, 5S, 7aS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 210^oC.

Пример использования 32
Работая по способу примера использования 21, но исходя из 0,62 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 4aRS)- пергидроизоиндолдиола и 0,31 г 3-(N-метилиндолил)-уксусной кислоты, получают 0,55 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(N-метил-3-индолил)-ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 240^oC.

Изобретение относится к новым производным пергидроизоиндола общей формулы (I), в которой символы R идентичные и представляют радикалы фенила, замещенные в случае необходимости атомом галогена или радикалом метила в положении 2 или 3, символ R¹ представляет радикал фенила, замещенный в случае необходимости в положении -2 радикалом алкила или алкилокси, содержащим 1 или 2 атома углерода, символ R'' представляет атом фтора или радикал гидрокси, символ R''' представляет атом водорода, или же символы R'' и R''' представляют радикалы гидрокси, или же символ R'' образует с R''' связь и символ R⁰ представляет атом водорода или представляет защитный радикал, а также их соли, когда они существуют, и их получение. Продукты по изобретению являются промежуточными соединениями синтеза для получения производных, обладающих антагонистической активностью относительно вещества P. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные пергидроизоиндола общей формулы I

где R - идентичные и означают радикалы фенила, в случае необходимости замещенные атомом галогена или радикалом метила в положении 2 или 3;
R' - фенил, замещенный в случае необходимости в положении - 2 C₁-C₂ алкилом или C₁-C₂ алкилокси;
R'' - атом фтода или гидрокси;
R''' - атом водорода или же R'' и R''' означают гидрокси или R'' вместе с R''' образуют связь;
R^o - атом вододода или защитный радикал,
в рацемической форме, в его стереоизомерных формах структуры формулы Ia

или в виде их смесей. 2. Производные пергидроизоиндола по п. 1,
где R идентичные и означают радикалы фенила;
R' - фенил, в случае необходимости, замещенный в положении - 2 C₁-C₂ алкилом или C₁-C₂ алкилокси;
R'' - атом фтода или гидрокси;
R''' - атом водорода, или же
R'' и R''' - гидрокси, или R'' образует с R''' связь;
R^o - атом водорода или бензил или трет.-бутоксикарбонил. 3. Производные пергидроизоиндола по п. 1, где защитный радикал R^o выбирают среди групп алкилоксикарбонила, бензила. 4. Производные пергидроизоиндола по п. 1, которые представляют собой 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет. -бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолол; 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4- пергидроизоиндолол; 7,7-дифенил-4-(2-метокси-фенил)-2-трет.- бутоксикарбонил-4,5-пергидроизоиндолдиол; 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол; 2-бензил-7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол. 5. Производные пергидроизоиндола по пп. 1 - 4 формулы I в качестве промежуточных соединений для получения производных пергидроизоиндола формулы IV

в которой R, R', R'' и R''' имеют указанные в п.1 значения;
радикал R¹ означает фенил, замещенный, в случае необходимости, атомом галогена, гидрокси, алкилом, алкокси, амино, диалкиламино или предоставляет собой нафтил, тиенил, индолил, возможно замещенный алкилом или алкоксигруппой;
R² - атом водорода, гидрокси, алкил, амин,
в рацемической форме, в его стереоизомерных формах структуры формулы IVa:

в его формах (R) или (S) в цепи CHR¹R², а также его солей, причем алкильные группы содержат 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи. 6. Способ получения производных пергидроизоиндола по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию металлорганического соединения общей формулы I
r' - M,
в которой R' имеет значения, указанные в п. 1, и M означает радикал MgX или CeX₂, где X - атом галогена, с соответствующим производным пергидроизоиндолона общей формулы II

в которой R К имеет указанное значение;
R''' - атом водорода или радикал гидрокси, в случае необходимости, защищенный;
R^o - защитный радикал,
затем, в случае необходимости, освобождают от защиты радикал R''', потом, в случае необходимости, превращают полученный продукт, в котором R'' - радикал гидрокси и R''' - атом водорода, в продукт, в котором R'' - атом фтора и R''' - атом водорода, или в продукт, в котором R'' и R''' вместе образуют связь. 7. Способ получения производного пергидроизоиндола по п. 1, в котором R'' - атом фтора и R''' - атом водорода, отличающийся тем, что осуществляют фторирование производного изоиндола по п. 1, в котором R и R' имеют указанные в п. 1 значения; R^o - защитный радикал; R'' - радикал гидрокси и R''' - атом водорода, затем, в случае необходимости, удаляют защитный радикал R^o и превращают полученный продукт в соль.