Изобретение относится к составам аэрозолей, находящихся под давлением, в частности к медикаментам для ингаляции.
Находящиеся под давлением аэрозоли, используемые для приема медикаментов, а также для других целей, обычно содержат в качестве приводящего в движение вещества один или большее количество сжиженных хлорофторуглеродов (ХФУ). Такие материалы пригодны для использования в указанных областях, поскольку они имеют необходимые величины давления пара (или они могут быть смешаны в нужных пропорциях для получения значения давления пара в требуемом диапазоне) и, в принципе, не имеют вкуса и запаха.
В последние годы все больше говорится об истощении озонового слоя в верхних слоях атмосферы. Считается, что это вызвано испусканием в атмосферу ХФУ. Это привело к поискам альтернативных активных веществ для использования во всех областях применения ХФУ. С этой целью многие аэрозоли теперь находятся под давлением с использованием газовых, таких, как азот или углероды. Однако такие приводящие в движение вещества, в основном, непригодны для приема медикаментов с ингаляцией, поскольку они токсичны или/и давление внутри емкости недопустимо падает при каждом использовании устройства, что приводит к невоспроизводимой дозировке.
Известно также использование гидрофторуглеродов для приведения в движение аэрозолей. Однако при этом возникли значительные трудности в нахождении суспензирующих веществ, которые растворяются в гидрофтороалканах и способны стабилизировать лекарственные суспензии.
Задачей настоящего изобретения являлось создание экологически чистового состава аэрозоля, в котором поддерживается необходимое для надежной работы давление и в котором обеспечивается хорошая растворимость и стабилизация лекарственных препаратов.
Согласно настоящему изобретению обнаружены полимеры, растворимые в веществах, приводящих в движение аэрозоль, и способные стабилизировать лекарственные составы.
Таким образом, согласно изобретению получен находящийся под давлением состав аэрозоля, включающий в себя сжиженный гидрофтороалкан, диспергируемый в нем порошкообразный медикамент и полимер, растворимый в сжиженном гидрофтороалкане, при этом полимер содержит повторяющиеся структурные единицы, причем эти единицы выбираются из амидосодержащих единиц и единиц, содержащих сложный эфир карбоновой кислоты.
Полимер может быть гомополимером, т.е. состоять из одних и тех же повторяющихся структурных единиц, или он может быть сополимером, т.е. содержать повторяющиеся единицы в добавление либо к амидосодержащим единицам, либо к единицам сложного эфира карбоновой кислоты. Полимер может также быть сополимером амидосодержащих единиц и единиц сложного эфира карбоновой кислоты. Такие сополимеры могут быть либо блочными сополимерами, либо производными сополимерами.
Предпочтительны полимеры, включающие в себя повторяющиеся структурные единицы, содержащие амидную группу. В особенности, чтобы амидосодержащая единица представляла собой 1-этилен-пирролидин-2-один. Предпочтительно, чтобы полимер был гомополимером, содержащим повторяющийся 1-этилен-пирролидин-2-один, то есть поливинилпирролидон.
Нами обнаружено, что поливинилпирролидоны, имеющие широкий диапазон средних молекулярных весов, дают приемлемые суспензии.
Хотя полимеры можно характеризовать по их средним молекулярным весам, по вязкости при среднем молекулярном весе и индексу среднего молекулярного веса, более привычно характеризовать полимеры, в особенности такие, как поливинилпирролидон, по значению K, где K определяется по результатам измерения вязкости с использованием уравнения Фикенчера (Х. Фикенчер. Cellusochemie, 1932, 13, 58-64 и 71-74). В частности, предпочтительно, чтобы полимер имел значение K от 10 до 150, более желательно, от 15 до 120. Конкретные значения и диапазоны К, которые следует упомянуть, включают 10-14, 15-18, 29-32, 88-100 и 115-125.
Подходящие полимеры, имеющие сложный эфир карбоновой кислоты, содержащий повторяющиеся структурные единицы, включают в себя поливинилацетат и сополимеры винилацетата и винилпирролидона, т.е. сополимер поливинилпирролидон/ винилацетат. Было обнаружено, что поливинилацетат с весовым средним молекулярным весом 250000 дает особенно стабильные суспензии.
Другие достойные упоминания полимеры включают в себя сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты, особенно такие, в которых метиловые и этиловые группы сложного эфира замещены низким содержанием групп триметиламмонийэтила, желательно, в отношении 1:20, особенно в отношении 1: 40. Обнаружено также, что такие сополимеры, имеющие весовой средний молекулярный вес 150000, дают стабильные суспензии.
Количество полимера в составе будет зависеть от подлежащего диспергированию активного ингредиента, его концентрации и от конкретного выбранного полимера. Однако в общем случае количество полимера составляет от 0,00001 до 10% в/в, более желательно от 0,0001 до 5% в/в и особенно от 0,001 до 1% в/в.
В дополнение к полимеру составы могут создавать другие эксципиенты, в частности, эксципиенты, предназначенные для улучшения смазки клапана в емкости, и эксципиенты для создания аромата. Конкретные смазочные вещества, которые можно упомянуть, включают в себя полиэтоксилированные составы, особенно полиэтиленгликоль. Мы предпочитаем полиэтиленгликоль, имеющий средний молекулярный вес от 200 до 3000, желательно, от 400 до 2000, например 1500. Другие полиэтоксилированные составы, которые можно применять как смазочные вещества, включают в себя полисорбаты, например, полисорбат 80, и спирты алкиларилполиэфира, например, тилоксапол. Другие достойные упоминания смазочные эксципиенты включают в себя полностью галогенированные хлорофтороуглероды с высоким молекулярным весом и сложные эфиры жирных кислот со средней цепочкой. Количество смазочного вещества в составе будет зависеть от других компонентов состава, активного ингредиента, природы клапана и т.д. В общем случае, предпочтительно иметь концентрацию от 0,01 до 4% в/а и более желательно от 0,1 до 2% в/в.
Эксципиенты, создающие аромат, которые можно добавить к составу, включают в себя масло перечной мяты, ментол, Dentomint (Dentomint - это товарное название), сахарин и сахарин-натрий. Когда эксципиент, создающий аромат, это твердое вещество, желательно, чтобы оно было микронизировано. Концентрация будет зависеть от конкретного состава и от эксципиента. В общем случае, предпочтительно иметь концентрацию от 0,005 до 4% в/в; более желательно, от 0,01 до 1; в/в.
Под термином "гидрофтороалкан" подразумевается состав с общей формулой Cx Hy Ez, в которой x - это целое число от 1 до 3, y+z = 2x+2 и y и z оба как минимум 1.
Особенно интересные гидрофтороалканы - это CF3CFH2 (приводящее в движение вещество 134а), CH3CHF2 (приводящее в движение вещество 153а) и CF3 CHFCF3 (приводящее в движение вещество 227). Особенно предпочтительны составы, включающие в себя приводящее в движение вещество 227.
В общем случае, давление пара смеси приводящих в движение веществ должно находиться в диапазоне, пригодном и разрешенном для аэрозоля. Давление пара можно менять путем смешивания одного или большего числа гидрофторалканов или/и какого-либо другого изменяющего давление пара вещества в соответствующих пропорциях.
Предпочтительно, чтобы давление пара смеси находилось в диапазоне от 20 до 100 единиц избыточного давления в фунтах на квадратный дюйм, например, около 60 единиц.
В некоторых случаях полезно добавлять эксципиенты состава, способные повышать растворимость полимера или других эксципиентов в приводящем в движение веществе. В общем случае обнаружено, что выбранные полимеры должны иметь растворимость в таком веществе как минимум 0,0001% в/в, желательно, как минимум 0,001% в/в, в особенности 0,01% в/в и в частности 0,1% в/в. Эксципиенты, способные повышать растворимость полимера, включают в себя жидкие эксципиенты, которые более полюсные, чем сжиженное приводящее в движение вещество, где полюсность определяется в терминах относительных бутаноловых значений Каури, как описано в заявке на европейский патент 0372777.
К числу конкретных эксципиентов, о которых можно упомянуть, относятся спирты, например, этанол и изопропанол. Однако, в отличие от описанного в ЕП 0372777, мы обнаружили, что требуются только очень малые количества таких эксципиентов. В частности, хорошие составы могут быть приготовлены в приводящем в движение веществе 134а с поливинилпирролидоном в качестве полимера посредством разнообразных активных ингредиентов и менее, чем 10% в/в, желательно, менее, чем 5% в/в, еще лучше менее, чем 2% в/в, например, 0,2% в/в, этанола.
Медикаменты, которые можно диспергировать в смеси приводящего в движение вещества, в соответствии с этим изобретением, представляют собой любые медикаменты, которые обычно подаются путем ингаляции в легкие и/или нос находящегося под давлением аэрозоля. Такие медикаменты включают в себя лекарства для использования при профилактическом или излечивающем лечении болезни "укачивания" в самолете, например, такие лекарства, как кромогликат натрия, недокромил натрия, вдыхаемые стероиды, например, дипропионат беклеметазона, пропионат флутиказона, будесонид и типредан, и бронхорасширители, например, салбутамол, репротерол, тербуталин, формотерол, пирбутерол, изопреналин, салметерол, фенотерол и их соли, и антихолинергические вещества, такие, как бромид ипратопия, бромид окситропия и атропин в комбинациях двух или большего числа этих веществ, например, в комбинации профилактического вещества с бронхорасширителем, например, кромогликат натрия с салбутамолом.
Другие медикаменты, которые можно упомянуть, включают в себя антигистамины, например, клемастин, пентамидин и их соли, ацетил-бета-метилхолин бромид, пептидные гормоны, такие, как инсулин и амилин, антагонисты брадикинина, ингибиторы PLAz, и антагонисты PAF, ингибиторы липоксигеназы, антагонисты лейкотроиэна, активные лекарства CNS, такие как антагонисты NMDA, антагонисты глютамата, агонисты и антаногисты CCK; макролидные составы, включающие FK 506, рапамицин, циклоспорин и структурно родственные составы, витамины, вакцины, например, вакцина MMR и полио-вакцина и векторы для генной терапии, например, плазмиды, содержащие гены, предназначенные для коррекции генетических расстройств, таких, как пузырный фиброз.
Если медикамент предназначен для введения в легкие, желательно, чтобы он имел такое распределение размера частиц, чтобы большая часть частиц имела размер, позволяющий глубокое проникновение в легкие. В частности, желательно, чтобы медикамент имел массовый средний диаметр от 0,01 до 10 мкм, более желательно, от 0,1 до 4 мкм, например, около 2 или 3 мкм.
Количество медикамента в составе будет зависеть от природы активного ингредиента и от подлежащей лечению болезни. Однако желательно, чтобы состав содержал от 0,1 до 15% в/в, желательно, от 0,1 до 10% в/в, еще более желательно, от 0,5 до 5% в/в медикаментов.
Согласно еще одному аспекту этого изобретения, имеется способ получения описанного здесь состава находящегося под давлением аэрозоля, который включает в себя диспергирование порошкообразного медикамента и полимера в сжиженном гидрофтороалкане.
В частности, эти составы можно получить методом заполнения в холодном состоянии или методом заполнения под давлением. При холодном заполнении ингредиенты помещают в охлажденный смеситель, добавляется охлажденное сжиженное приводящее в движение вещество и при активном перемешивании получается дисперсия. В качестве альтернативы суспензию можно приготовить из ингредиентов части охлажденного жидкого приводящего в движение вещества, а оставшаяся часть этого вещества добавляется при энергичном перемешивании. Затем охлажденные емкости с аэрозолем заполняются кратными количествами диспергированного состава и запечатываются с помощью подходящего клапана, например, измерительного клапана.
При заполнении под давлением ингредиенты помещаются в сосуд высокого давления, через клапан добавляется сжиженное приводящее в движение вещество, а затем соответствующие емкости с клапанами, например, измерительными (мерными), под давлением заполняются через клапан дисперсией ингредиентов в сжиженном диспергированном составе.
Составы согласно настоящему изобретению имеют то преимущество, что полимер обладает такой растворимостью, которая обеспечивает хорошее диспергирование медикамента и ровную работу аэрозольного клапана.
Составы по настоящему изобретению могут также иметь то преимущество, что они, в основном, не имеют вкуса и запаха и обладают пригодными значениями давления паров для подачи медикаментов ингаляцией. В то же время они безопасны для окружающей среды и более приемлемы, особенно по сравнению с составами, содержащими хлорфтороуглероды.
Кроме того, предложенные составы могут обладать меньшим раздражающим действием, чем соответствующие составы, включающие обычные поверхностно-активные вещества, такие, как олеиновая кислота и сорбитан-триолеат.
Характеристики составов согласно настоящему изобретению можно оценить, используя следующие процедуры испытаний:
1. Время стабилизации (осадки).
Стеклянная бутыль, содержащая состав, слабо встряхивается пять раз и устанавливается вертикально. Определяется временной интервал между установкой бутыли вертикально и первым появлением хлопьеобразования или отделения порошка в приводящем в движение вещества (S1). Отсчет времени продолжается до полного разделения, когда три строки стандартного газетного текста можно прочитать через приводящее в движение вещества сверху или снизу, в зависимости от того, плавает или идет ко дну активный ингредиент (S2). В некоторых составах полного разделения не происходит. Для таких составов определяется степень помутнения в диапазоне от 1 до 5, причем 1 означает, что суспензирована небольшая пропорция активного ингредиента, а 5 означает, что суспензирована основная часть активного ингредиента.
2. Определение дисперсии.
Определение дисперсии составов, образованных в емкостях, имеющих измерительный клапан, можно произвести, используя стеклянный многоступенчатый отражатель жидкости, например, такого типа, который описан Дж.Х. Беллом и др., J. Pharm. Sci., 1971, 60 (10), 1559.
3. Смачивание.
Эффект смачивания состава можно оценить путем заполнения емкости образованным составом и ее закрытия с помощью модифицированного измерительного клапана, с которого будет снята возвратная пружина. Клапанный шток подвергается силе сжатия, а показания записываются в ньютонах. Это показывает меру смазочной эффективности состава.
4. Равномерность доз.
Равномерность доз оценивается путем разрядки емкости аэрозоля с измеряемой дозой, содержащей состав, в фильтрующую трубку, через которую проходит достаточное количество воздуха, чтобы увлечь с собой всю дозу. Трубка промывается подходящим растворителем и замеряется количество медикамента. Медикамент, захваченный на мундштуке, также смывается и анализируется. Изменение дозы, оцениваемое в течение всего срока службы емкости, является мерой равномерности доз. В варианте такого испытания равномерность доз можно оценить путем встряхивания емкости с аэрозолем, оценивая дозу в течение заранее определенного времени, как это было описано выше.
5. Потенциал затвердевания.
Подлежащими оценке составами заполняются покрытые пластиком стеклянные бутыли. Образцам позволяют храниться в течение времени, при котором может произойти полное оседание и уплотнение порошковой массы, например, в течение 3 месяцев. После этого периода стеклянные емкости встряхиваются осторожным вращением руки для того, чтобы полностью перевернуть емкости. Отмечается число перевертываний, требуемых для полного повторного суспензирования лекарства. Это число определяет степень уплотнения состава. Поскольку легкость повторного диспергирования частиц лекарства важна для равномерности доз, любой состав, требующий более 5 встряхиваний, предполагает возможные проблемы при долгосрочном хранении.
Это изобретение проиллюстрировано, но ни в коей мере не ограничено следующими примерами.
Примеры.
Способ.
Требуемые количества микронизированного активного ингредиента, суспензирующего вещества и других эксципиентов, взвешивались в покрытых пластиком стеклянных бутылях, которые обрабатывались с применением соответствующего клапана. Затем требуемое количество сжиженного приводящего в движение вещества переносилось с использованием элемента переноса, и содержимое бутыли подвергалось звуковой вибрации для обеспечения тщательного перемешивания. Если не указывалось иначе, полный объем бутылей составлял 20 мл.
Материалы.
Активные ингредиенты.
Все активные ингредиенты микронизировались. В общем случае, активные ингредиенты были безводными, хотя недокромил натрия и натрий-кромогликат использовались в своей равновесно-гидратированной форме, каждая из которых содержит около 10% в/в (процентного соотношения весов) воды при комнатной температуре.
Полиэтиленгликоли (ПЭГ).
Средний молекулярный вес используемого полиэтиленгликоля составлял 200, 400 и т.д., следуя ПЭГ.
Галоуглеродное масло.
Галоуглеродное масло означает фирменное название, данное ряду полностью галогенированных хлорофтороуглеродов теломеров хлоротрифтороэтилена с высоким молекулярным весом, производимых фирмой Halcarbon Products Corporation, Нью-Джерси, США.
Миглиолы.
Myglyol нейтральные масла.
Myglyol нейтральные масла представляют собой сложные эфиры жирных кислот со средней цепочкой, и их иногда называют фракционированными кокосовыми маслами. Миглиол - это товарный знак фирмы Huels AG. Использовались следующие масла.
Myglyol 810.
Триглицерид фракционированных жирных кислот C8/C10 кокосового масла, классифицируемый по CTFA, как каприловый/капровый триглицерид. Он соответствует требованиям Британской фармакопеи 1988 для монографии "Фракционированное кокосовое масло". Это масло с низкой вязкостью с нейтральным вкусом и запахом, с точкой помутнения ниже 0oC.
Myglyol 829.
Глицерил-сложный эфир фракционированных жирных кислот C8/C10 кокосового масла, связанный с сукциновой кислотой и классифицируемый по CTFA, как каприловый/капровый/диглицерилсукцинат. Он имеет точку помутнения ниже -30oC, растворим в спирте, имеет вязкость примерно 250 мПа•с и плотность примерно 1.
Mygleol 840.
Двойной сложный эфир пропиленгликоля насыщенных растительных жирных кислот с C8/C10 длинами цепочек, классифицируемый по CTFA, как пропиленгликоль двойной эфир каприловой кислоты/двойной эфир каприновой кислоты. Он соответствует требованиям Германской фармакопеи, DAR9, 1 приложение, для монографии "Пропиленгликольоктаноатодеканоат". Он имеет точку помутнения ниже -30oC и растворим в 90% этанола.
Поливинилпирролидоны.
Все использованные поливинилпирролидоны были в основном линейными гомополимерами, образованными трехрадикальной полимеризацией N-винилпирролидона. PVP (K29/32), PVP (K90), PVP (K120), PVP (C15) и PVP (C30) относятся к поливинилпирролидонам, производимым фирмой GAF Chemical Corporation и продаваемым под товарным знаком PLASDONE. PVP/17PF относится к KOLLIDON 17PF, поливинилпирролидону, выпускаемому фирмой BASF (KOLLIDON - это зарегистрированный товарный знак).
Процессы изготовления используемых здесь поливинилпирролидона и других полимеров дают возможность получать смеси полимеров, содержащих молекулы с неравными длинами цепочек и поэтому с разными молекулярными весами. Такие полимеры обычно характеризуются своими значениями K, где K определяется по результатам измерений вязкости с использованием уравнения Фикенчера (Х. Фикенчер, Cellusochemie, 1932, 13, 58-64 b 71-74). Полимеры можно также характеризовать их средними молекулярными весами 
вязкость при среднем молекулярном весе 
и индексом его молекулярного веса 
Данные для определения характеристик используемых поливинилпирролидонов приведены в табл. 1.
Сополимеры поливинилпирролидона/винилацетата.
Сополимеры поливинилпирролидона/винилацетата производятся фирмой GAF Chemical Corporation. Серии E и I PVP/VA сополимеров поставлялись как 50% растворы в этаноле и изопропаноле, соответственно. S-630 относится к белому высушенному пульверизацией полимеру PVP/VA, имеющему приведенные в табл. 2 характеристики.
Сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты.
Используемые сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты являются сополимерами, синтезированными из сложных эфиров этила и метила акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четырехкомпонентных групп аммония. Молярное отношение этих групп аммония к нейтральным сложным эфирам (мет)акриловой кислоты составляет 1:40. Весовой средний молекулярный вес приблизительно 150000. Используемый полимер был EUDRAGIT RS PM, производимый фирмой Roehn Pharma GmbH. (EUDRAGIT - это зарегистрированный товарный знак).
Поливинилацетат.
Используемый поливинилацетат имел весовой средний молекулярный вес около 26.000.
A. Составы, содержащие поливинилпирролидон и приводящее в движение вещество 227.
Были образованы следующие активные ингредиенты с указанной концентрацией с PVP в приводящем в движение веществе 227 PLASDONE C30 (PLFSDONE - это зарегистрированный товарный знак фирмы GAF Chemicals Corporation).
а) с 0,05% соотношением весов (в/в) PVP (C-30)
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Дипропинат беклометазона 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Пропионат флутиказона 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Кромогликат натрия 50 мг/мл
9. Ипратропий бромид 0,8 мг/мл
10. Изоэтионат пентамидина 4 мг/мл
11. Клемастин 4 мг/мл
12. Ацетил-бета-метилхолин бромида 10 мг/мл
13. Будесонид 4 мг/мл
б) с 0,1% соотношением веса в объеме PVP (17PF)
1. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
2. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
в) с 0,02% соотношением веса в объема PVP (C30)
1. Типредан 10 мг/мл
Б. Составы, содержащие сополимер поливинидпирролидон/винилацетат в приводящем в движение вещества 227.
В приводящем в движение вещества 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями.
а) с 0,05% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Беклометазон дипропионат 5 мг мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Флутиказон пропионат 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Кромогликат натрия 50 мг/мл
9. Ипратропий бромида 0,8 мг/мл
12. Ацетил-мета-метилхолин бромида 10 мг/мл
13. Будесонид 4 мг/мл
б) с 0,025% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Типредан 10 мг/мл
В. Составы, содержащие PVP или PVP/VA, приводящее в движение средство 227 и полиэтиленгликоль.
В приводящем в движение веществе 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями с 0,5% соотношением веса в объеме ПЭГ600.
а) с 0,05% соотношением веса в объеме PVP (C30)
1. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
2. Кромоглинат натрия 50 мг/мл
3. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
б) с 0,05% соотношением веса в объеме PVP/VA S-630
1. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
2. Кромогликат натрия 50 мг/мл
3. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
4. Будесонид 4 мг/мл
в) с 0,1% соотношением веса в объеме PVP (17PF)
1. Сульфат тербуталина 5 мг/мл
2. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
Г. Составы, содержащие сополимеры сложного эфира акриловой кислоты/метакриловой кислоты и приводящее в движение вещество 227.
В приводящем в движение веществе 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями с 0,1% соотношением веса в объеме EUDRAGIT RS (EUDRAGIT - это товарный знак фирмы Poehn Pharma GmbH).
1. Тербуталин 5 мг/мл
2. Беклометазон дипропионат 5 мг/мл
3. Сульфат салбутамола 4 мг/мл
4. Флутиказон 4 мг/мл
5. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
6. Фенотерол 4 мг/мл
7. Кромогликат натрия 10 мг/мл
8. Ипратропий бромида 0,8 мг/мл
9. Клемастин 4 мг/мл
10. Ацетил-бета-метилхолин бромида 10 мг/мл
б) составы, включающие в себя 0,5% в/в (процентного соотношения весов) ПЭГ600
11. Бекламетазон дипропионат 5 мг/мл
12. Кромогликат натрия 50 мг/мл
13. Репротерол гидрохлорида 10 мг/мл
14. Фенотерол гидробромида 4 мг/мл
Д. Составы в приводящем в движение веществе 134а.
В приводящем в движение веществе 134а были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями.
1. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1 в/в
этанол - 5,0% в/в
2. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 10,0% в/в
3. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
4. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 10,0% в/в
5. Типредан 10 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1 в/в
этанол - 5,0% в/в
6. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,25% в/в
этанол - 5,0% в/в
7. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
8. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
9. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,25% в/в
этанол - 5,0% в/в
10. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
11. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
12. Типредан 10 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 10,0% в/в
13. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 5,0% в/в
14. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 10,0% в/в
15. Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP (C30) - 0,05% в/в
ПЭГ800 - 0,5% в/в
этанол - 0,2% в/в
16. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 2,0% в/в
17. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP/VA S-630 - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
18. Беклометазон
дипропионат - 5 мг/мл
PVP (C30) - 0,1% в/в
этанол - 5,0% в/в
Е. Составы, содержащие поливинилацетат.
а) в приводящем в движение веществе 134а
1. Типредан 10 мг/мл
Поливинилацетат - 0,042% в/в
2. Недокромилнатрия 20 мг/мл
Поливинилацетат - 0,042% в/в
б) в приводящем в движение веществе 227
1. Типредан 10 мг/мл
Поливинилацетат - 0,035% в/в
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
Поливинилацетат - 0,035% в/в
Ж. Составы, использующие поливинилпирролидон с разными значениями K.
В приводящем в движение веществе 227 были образованы следующие активные ингредиенты с указанными концентрациями, с 0,1% в/в (процентного соотношения весов) поливинилпирролидона, имеющего указанные значения K:
а) PVP (K29/32)
1. Типредан 10 мг/мл
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
3. Кромогликат натрия 20 мг/мл
4. Репротерол гидрохлорида 4 мг/м
5. Сульфат салбутамола 4 мг/м
б) PVP (K90)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
в) PVP (K120)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
г) PVP (C15)
1. Типредан 10 мг/м
2. Недокромил натрия 20 мг/м
3. Составы, использующие сополимеры поливинилпирролидон/винилацетата с разными отношениями винилпирролидона/винилацетата.
В приводящем в движение веществе 227 образовывались типредан и недокромил натрия с указанными концентрациями, с 0,1% в/в (процентного соотношения весов) PVP/VA , имеющими указанные отношения винилпирролидона/ винилацетата.
а) Недокромил натрия 20 мг/мл
1. PVP/VA E-535 (50/50)
2. PVP/VA I-535 (50/50)
3. PVP/VA E-335 (50/70)
Типредан 10 мг/мл
1. PVP/VA E-535 (50/50)
2. PVP/VA I-535 (50/50)
3. PVP/VA E-335 (50/70)
И. Дальнейшее образование типредана см. в табл. 3.
К. Составы, содержащие ароматизирующие вещества.
В приводящем в движение веществе 227 приготовлялись следующие составы, с 0,1% в/в (процентного соотношения весов PVP/VA S-630.
1. Недокромил натрия 20 мг/мл
Масло перечной мяты - 0,1% в/в
2. Недокромил натрия 20 мг/мл
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин - 0,003% в/в
3. Типредан 10 мг/мл
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин - 0,03% в/в
Л. Составы, содержащие дополнительные эксципиенты.
В приводящем в движение веществе 227 приготовлялся следующий состав для изучения воздействия разных эксципиентов как смазочных веществ для клапана
а) Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/C30 - 0,1% в/в
Смазывающее вещество - 0,5% в/в
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин микронизированный - 0,03% в/в
Смазывающие вещества:
ПЭГ 200
ПЭГ 400
ПЭГ 600
ПЭГ 1000
Миглиол 810
Миглиол 829
Миглиол 840
Оленовокислый этил
Галоуглеродное масло 27
Тилоксапол
Полисорбат 80
б) Недокромил натрия 20 мг/мл
PVP/C30 - 0,10% в/в
ПЭГ 1500 - 0,20% в/в
Ментол - 0,05% в/в
Сахарин микронизированный - 0,03% в/в
в) Типредан 10,0 мг/кг
PVP/C30 - 0,10% в/в
Смазывающее вещество - 0,50% в/в
Смазывающие вещества: - ПЭГ 600 - ПЭГ 1000
г) Типредан 10,0 мг/кг
PVP/C30 - 0,10% в/в
Смазывающее вещество - 0,10% в/в
Смазывающие вещества: - ПЭГ 600 - ПЭГ 1000 - ПЭГ 1500и
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| УСТРОЙСТВО ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ И СПОСОБ | 1996 |
|
RU2137510C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АЭРОЗОЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2009 |
|
RU2565438C2 |
| Способ получения кальциевой соли 10-пропил-2,8-бис-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н,6Н-бензо(1,2- @ :5,4- @ )дипиран-4,6-диона | 1988 |
|
SU1641192A3 |
| СОСТАВ НА ОСНОВЕ ТРОВЕНТОЛА | 2006 |
|
RU2457832C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОФЕНОЛА ИЛИ ИХ N-АЛКИЛЬНЫЕ ИЛИ СОЛЕВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ | 1990 |
|
RU2049779C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ТИОДИАЗОЛ-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ | 1992 |
|
RU2050357C1 |
| Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей | 1985 |
|
SU1524807A3 |
| СОСТАВ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ БЕЛКОВ, КОТОРЫЙ НЕ СОДЕРЖИТ ЭКСЦИПИЕНТЫ ИЗ МЛЕКОПИТАЮЩИХ | 2010 |
|
RU2539388C2 |
| ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ПРОДОЛЖИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ | 1998 |
|
RU2214232C2 |
| МЕДИКАМЕНТЫ | 1995 |
|
RU2157188C2 |
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава аэрозоля, в частности к медикаментам для инъекций. Изобретение заключается в том, что состав азрозоля содержит сжиженный гидрофтороалкан, диспергируемый в нем порошкообразный медикамент и растворимый в указанном гидрофтороалкане полимер, причем полимер включает в себя повторяющиеся структурные единицы, представляющие собой амидосодержащие единицы и единицы, содержащие сложный эфир карбоновой кислоты. Изобретение обеспечивает создание экологически чистого состава аэрозоля, в котором поддерживается необходимое для надежной работы давление и в котором обеспечивается хорошая растворимость и стабилизация лекарственных препаратов. 18 з.п. ф-лы, 3 табл.
Приоритет по пунктам:
25.09.91 по пп.3, 4, 11, 12, 17, 19, пп.9 и 10 - для поливинилпирролидона;
28.09.91 по пп.5 и 6, пп.9 и 10 - для сополимеров винилпирролидона и винилацетата;
19.11.91 по пп.7 и 9 - для сложных эфиров акрила метакрила;
14.02.92 по пп.7, 8 и 10 - для поливинилацетата;
23.09.92 по пп.1, 2, 13 - 16, 18.
| Механизм поштучной выдачи деталей, например колец шарикоподшипников | 1960 |
|
SU134964A1 |
| Пюпитр для работы на пишущих машинах | 1922 |
|
SU86A1 |
