Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07D235/28 A61K31/4184 A61K31/42 A61K31/426 A61P1/04 C07D263/58 C07D277/76 

виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения имеют эффективную дозу ED,, - 2,5-55 мМ

при низкой токсичности, против EDje 80 мМ для тимепраэола. 1 табл.

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, В ЧАСТНОСТИ ИХ СУЛЬФИНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ 1 M - S(O) - R_C, ГДЕ M - ГРУППА ФОРМУЛЫ П

А R_C - ГРУППА ФОРМУЛЫ - (CR₁₆R₁₇)_Y - (CR₁₈R₁₉)_Z - R_X, ГДЕ Y И Z (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=0, ИЛИ 1, ИЛИ 2

R₁₆, R₁₇ И R₁₉=H И R_X - ГРУППА ФОРМУЛЫ III, IV ИЛИ V @ ,И, КОГДА (Y+Z)≠0, R_X МОЖЕТ БЫТЬ - NR₉R₁₀

R₁, R₂, R₃ И R₄ (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ) =H, ГАЛОГЕН, АЛКОКСИ, АЛКИЛ ИЛИ - N(R)₂, ИЛИ СМЕЖНАЯ ПАРА R₁, R₂, R₃ ИЛИ R₄ МОЖЕТ ВМЕСТЕ С АТОМОМ УГЛЕРОДА ОБРАЗОВАТЬ НЕНАСЫЩЕННОЕ КАРБОЦИКЛИЧЕСКОЕ ИЛИ N - СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО С 6 ЧЛЕНАМИ

X=O, S ИЛИ NH

R=H ИЛИ АЛКИЛ

R₅, R₆, R₇ И R₈ (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=H, ГАЛОГЕН, АЛКОКСИ, АЛКИЛ ИЛИ - N(R)₂

R₉ И R₁₀ (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ) = H, АЛКИЛ, ЦИКЛОАЛКИЛ ИЛИ - R₉R₁₀= НАСЫЩЕННОЕ ИЛИ НЕНАСЫЩЕННОЕ КОЛЬЦО С 4-8 ЧЛЕНАМИ (ОНО МОЖЕТ ИМЕТЬ 0,1 ИЛИ 2 ГЕТЕРОАТОМА И 1 ИЛИ БОЛЕЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ R₁), ИЛИ R₉=H, А R₈ И R₁₀ ВМЕСТЕ С АТОМАМИ АЗОТА И УГЛЕРОДА КОЛЬЦА, К КОТОРОМУ АТОМ АЗОТА И R₈ ПРИСОЕДИНЕНЫ, ОБРАЗУЮТ КОЛЬЦО С 4-8 ЧЛЕНАМИ (ОНО МОЖЕТ ИМЕТЬ 0, 1 ИЛИ 2 ГЕТЕРОАТОМА И 1 ИЛИ БОЛЕЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ R₁)

А = N- ИЛИ S- СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО С 5 ИЛИ 6 ЧЛЕНАМИ, КОТОРОЕ ПРИСОЕДИНЕНО К ОСТАТКУ МОЛЕКУЛЫ КОЛЬЦЕВЫМ АТОМОМ УГЛЕРОДА, ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО А)R_C≠ -CH₂-CH₂-МОРФОЛИНО, Б)КОГДА X = NH, ТО R_C НЕ СОДЕРЖИТ НЕНАСЫЩЕННОЕ N-СОДЕРЖАЩЕЕ КОЛЬЦО, КРОМЕ КОЛЬЦА, ЗАМЕЩЕННОГО ЗАМЕЩЕННОЙ ИЛИ НЕЗАМЕЩЕННОЙ NH₂, В) КОГДА X = *98NH, ТО R_C НЕ СОДЕРЖИТ АЛКИЛ, ЗАМЕЩЕННЫЙ НЕОБЯЗАТЕЛЬНО АЛКИЛОМ ИЛИ ГАЛОЗАМЕЩЕННОЙ ПИПЕРИДИНО ГРУППОЙ, ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ ЖЕЛУДОЧНУЮ КИСЛОТНУЮ СЕКРЕЦИЮ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ VI M-S-R_C, ГДЕ M И R_C - СМ.ВЫШЕ, В ОРГАНИЧЕСКОМ РАСТВОРИТЕЛЕ С ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИМЕЮТ ЭФФЕКТИВНУЮ ДОЗУ ED₅₀ = 2,5-55 ММ ПРИ НИЗКОЙ ТОКСИЧНОСТИ, ПРОТИВ ED₅₀ = 80 ММ ДЛЯ ТИМЕПРАЗОЛА. 1 ТАБЛ.

Изобретение относится к способу no лучения новых сульфинильных производных гетеро1Ц1клических соединений и к их фармацевтически приемлемым солям, которые предупреждают или ингибируют желудочную кислотную секрецию.

Цель изобретения - синтез новых соединений, по своей активности превосходящих структурный аналог.

Пример 1, Н,Ы-Диметил-2- -(1Н-бензимидазол-2-илсульфинилме- тил)-бензоламин i

М,Ы-Диметил-2-(1Н-бензимидазап-2- -илтиометил)-бензоламин (а).

Гидрохлорид 2-диметиламинобензил- хлорида (8,18 г) растворяют в сухом диметилформамиде (100 мл), обрабатывают 2-меркаптобензимидазолом (5,4 г) и безводньм карбонатом калия (11,0 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают из толуо- ла с получением 5,68 г твердого вещества кремового цвета. Продукт элюн- руют из испарительной хроматографи- ческой колонки смесью дихлорметан: :этилацетат (9:1) в качестве элюанта с получением бесцветного твердого вещества с т.пл. 158-1бО С.

N,N-Димeтил-2-(1H-бeнзимидaзaл-2- -Ш1сульфинилметнл)-бензоламкн (Ь.

98%-ную м-хлорпербензойную кисло- ту (0,67 г) добавляют порциями в течение нескольких минут к перемешиваемому раствору продукта а (1,0 г) в дихлорметане (30 мл) при . Реакционную смесь перемешивают в течение

0,5 ч, промывают насьш енным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором и сушат. Растворитель выпаривают и остаток элюируют из «испарительной хроматографической колонки с использованием в качестве элюанта смесь дихлорметан: этнлацетат (7:3) с получением 0,6 г бесцветного твердого вещества с т.пл. 120-121 С.

Q S

0

5 Q е д

5

0

Пример 2.С помощью способа, описанного в примере 1, с использованием соответствующих исходных веществ могут быть приготовлены сле- дующие соединения: 2-(4-метокси-3,5- -диметил-2-пиридинилметилсульфинш1)- бензоксазол (а), т.пл. 103-105°С; 2- -(4-метокси-З,5-диметил-2-пиридинил- метилсульфинил)-бензотиазол (Ь), т.пл. 142-142, 5-хлор-2-(2-пири- динилметилсульфинил)-бенэоксазол (с), т.пл. 91-УЗ°С) М,Ы-диметил-2-(5,6- -диметил-1Н-2-бензимидазолилсульфи- нилметил)-бензоламйн (d), т.пл. Г41- , 2-(1Н-2-бензимидазапилсульфи- нш1метил)-Н,Ы-4-триметил-бензолил- амин (е), т.пл. 133-134 С} (1- -пиперидинш1)-фенилметилсульфинил}- -1Н-бензимидазол (f), т.пл. 160-161 С , 2-С2-(5-метокси-1Н-бензимидазолил)- -сульфинилметил -Ы,Ы-диметш1бензол- амин (g).

Найдено,%: С 60,36; И 5,81; N 11,89; S 9,69.

C,iH tsSOj- 1/7

Вычислено, %: С 60,30,- Н 5,65; N 12,30; S 9,38.

2-(2-Бензотиазолилсульфонилметил)- -Ы,Ы-диметил бен зол амин (h), т. 73 С; 2-(5,6-диметокси-1Н-2-бензими- дазолилсульфинилметил)-N,N-диметил- бензоламин (i), т.пл. 142-1 4 С; 5-(1Н-2-бензимидазолнпсульфинш1ме- тил)-Ы,Ы-2-триметил-4-пиримидинамин (J), т.пл. 189-190,5 С) N-2-(1H-2- -бензимидазолилсульфинил)-этил -Н- -метилбензоламин (k), т.пл. 148- 149,5 Ci N,N-димeтил-2-(1H-2-нaфтo- ,3-d имидaзoлилcyльфинилмeтил)- -бензоламин (1), т.пл. 129 С (разложение) j (1H-бeнзимидaзoлшl)- -cyльфинил -бензоламин (т), т.пл. 202-203 0, дает усадку при 160 С-, 2-(1Н-2-бензимидазолилсульфинилме- тил)-4-метокси-Ы,М-диметилбензол- амин (п), т.пл. 2-(1Нг2- -бeнзимидaзoлилcyльфинилмeтил)-N-этилпропилбензоламин (о), т.пл. 114°Ci 2-С2-(4-морфолинил)-фенш1ме- тилсульфинил -1Н-бензимидазол (р),

т.пл. 74-76 С 2-(5-амино-1Н-2-бен- эимидазолилсульфинилметил)-N,N-ди- метилбензрламин (я),т.пл. 156-157 С (разложение).

Пример 3. 2-(1,2,3,4-Тет- рагидро-1,6-диметилхинолин-8-илметил- сульфинил)-1Н-6ензимидазол.

1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-диметш1- хинолин-8- карвоксальдегид (а).

Фосфорилхлорид (1,17 мл,1,982 г, 12,5 ммоль) добавляют по каплям к раствору 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-ди- метилхинолина (2,1 г, 10,3 ммоль) в сухом диметилформамиде (7 мл) в атмосфере азота в условиях перемепмва- ния при температуре ледяной бани. Реакционную смесь нагревают до (на мгновение) и затем поддерживают при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлажают, вливают в разбавленный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенный органический слой промывают водой (3 раза), сушат над сульфатом натрия и вьшаривают с получением цеевого соединения в виде желтого маса, 960 мг (49%).

m/z : 189 (m.w. основной пик), 172, 160, 144, 132, 117, 105, 91.

ЯМР-спектр (CDC1э) показал наличие льдегида прл сС 10,06 ч./мин.,

1,2,3,4-Тетрагидро-8-гидроксиме- ТШ1-1,6-диметилхинолин (Ь).

Боргидрид натрия (300мг, 7,94 ммоль) обавляют порциями к продукту а (1,5 г, 7,94 ммоль) в этаноле при перемешивании при комнатной температуре в 10 мин. Смесь перемешивают дополнительно в течение 20 мин, вливают в воду и экстрагируют этил- ацетатом (3 раза). Объединенные органические слои промывают водой (2 раза), сушат над сульфатом натрия и вьтаривают с получением целевого соединения в виде вязкого бледно-желтого масла, 1,41 г (93%).

m/z: (моно ШЗ производная): 263 (m.w.), 248 (основной пик), 172,73.

1,2,3,4-Тетрагидро-8-хлорметил -1,6-диметилхинолина гидрохлорид (с).

.Продукт b (1,4 г, 7,33 ммоль) в. сухом бензоле (10 мл) обрабатывают порциями тионилхлорида (0,8 мл, 1,31 г, 11 ммоль) при перемешивании в условиях охлаждения холодной водяной баней. Температуру смеси доводят до комнатной температуры (2 ч) и затем нагревают при 50 С (1 ч). Затем

152

- С

1524807

0

смесь охлаждают снова, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (2 мл) и выпаривают досуха. Получающееся твердое коричневое вещество растирают с эфиром и фильтруют с получением целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, 1,73 г (96%).

m/z: 209/11 (M.W.), 175 (основной пик), 158, 145, 131, 119, 91.

2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1,6-диме- ;гш1хинолин-8-Ш1метилтио) -1 Н-бен зими- дазол (d).

Продукт с превращают в целевое соединение (т..пл. 85-88 С, разложение) по примеру 1 а.

2-(1,3,3,4-Тетрагидро-1,6 диметил- хинолин-8-илметилсульфинил)-1Н- -бензимидазол (е).

Продукт d превращают в целевое соединение (т.пл. 112-1П С) по примеру 1Ь.

Пример 4. 3-(1Н-2-Бензими- 5 дазолилсульфинилметил)-Н,К-диметил- -2-пиридинамин,

Этил-2-диметиламино-З-пиркдинкар- борксилат (а).

Этил-2-хлор-2-пиридин карбоксилат (14,9 г) в сухом тетрагйдрофуране (100 мл) обрабатывают диметнпанили- ном (15 мл) при в условиях перемешивания. Реакционную смесь затем перемепшвают при комнатной,температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривают и продукт экстрагируют этил- ацетатом (400 мл), промывают водньм раствором бикарбоната натрия (100 мл), соляным раствором (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и продукт отгоняют с помощью аппарата Kugelruhr (температура воздушного термостата 137°С, 1,1 мм рт.ст.) с получением 15,4 г целевого соединения в виде бледно- желтого масла.

2-Диметиламино-З-пиридинметанол (Ь) .

Раствор литийалюминийгидрида (44,2 мл, 1М в эфире) добавляют постепенно к раствору продукта а (7,8 г) в сухом тетрагйдрофуране (150 мл) при при перемешивании в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 1,5 ч и затем резко охлаждают водой со льдом. Продукт экстрагируют этилацетатом (500 мп), промывают соляньы раствором (2 к 100 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают.

0

5

0

5

0

5

Продукт дистиллируют с помощью аппарата Kugelruhr (температура воздушного термостата , 0,4 мм рт.ст.) с получением 5,65 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

ЗтXлopмeтил-2-fN,N-димeтнлaминoJ - пиридина гидрохлорид (с).

Тионилхлорид (3,25 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта b (5,65) в сухом дихлорме- тане (100 мл) при в атмосфере азота. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворительсвьтаривают, продукт отгоняют в виде азеотропной смеси с толуолом и растирают с эфиром. Остаток, белое твердое вещество,представляет собой целевое соединение (7.16 г), т.пл. 190-192 С.

2-(1H-2-БeнзимидaзoлшIтиoмётил)- -N,N-димeтил-2-пиpидинaмин (d).

Продукт с превращают в целевое соединение (т.пл. 106-109 С) по припри-

меру 1а.

3-(1Н-2-Бензимидазолилсульфиннл- метил)-Ы,Ы-диметил-2-пиридинамин (е) .Продукт d превращают в целевое соединение (т.пл. 124-126 С) по меру 1Ь.

Пример 5. 2-(Н-2-Бензимида- золилсульфинилметил)-бен з оламин.

N- 2-Хлорметилфенил1-2,4,6-триме- тилбензолсульфонамид (а).

N-(2-Гидроксиметилфенил)-2,4,6- -триметилбензолсульфонамид (4,0 г) в сухом дихлорэтане (80 мл) обрабатывают тионилхлоридом (1,15 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, дополнительно добавляют Тионилхлорид (0,1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем реакционную смесь вливают в воду и органический слой отделяют. Водный слой промывают дихлорметаном, органические растворы объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают с получением 4,06 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

(1Н-2-Бензимидазолилтиометил) -фенил -2,4,6-триметилфенилсульфо- «амид (Ь) .

..Продукт а (4,06 г) и 1,3-дигидро- -2Н-бензимидазол-2-тион (1,9 г) перемешивают с безводньм карЬонатом калия (2,1 г) в сухом диметилформамиде

0

5

0

5

0

5

0

5

5

0

(70 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду и осажденный продукт отделяют фильтрованием, хорошо промывают водой и сушат с получением 4,39 г целевого продукта в виде темно-желтого порошка, т.пл. 202- .

2-(1Н-2-Бензимидазолилтиометил)- -бензоламин (с).

Продукт b (3,87 г) и анизол (4,83 г) обрабатьшают при комнатной температуре метансульфоновой кислотой .(29 мл) при перемешивании. Реакционную смесь, окрашенную в красный цвет, перемешивают в течение 27 ч, медленно вливают в избыток водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этил- ацетатом, который затем промывают соляным раствором и высушивают. Растворитель вьтаривают и остаток элюируют из испарительной хроматографической колонки с использованием в качест-ве элюанта смесь дихлорметан:этилацетат (4:1) с получением 1,43 г целевого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества с т.пл. (плавится при 139 С и вновь отвержда- ется).

2-(1Н-2-Бензимидазолилсульфинил- метил)-бензоламин (d).

Продукт с окисляют по примеру 1Ь с Получением после перекристаллизации из этанола целевого соединения в виде пухообразного бесцветного твердого вещества с т.пл. 177°С (разложение).

Пример 6. 2-(1Н-2-бензими- дaзoлилcyльфиннлмeтшl)-N-циклoгeк- cил-N-мeтилбeнзoлaмин.

2-(Циклогексил-Н-метиламино)- -бензальдегид.

о-Фторбензальдегид (8,68 г) и N- -метилциклогексаламин (11,9 г) кипятят с обратным холодильником в диметилформамиде (70 мл), содержащем карбонат калия (14,49 г), при перемешивании в течение 5,5 ч. Охлажденную реакционную смесь вливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют в CHClj. Водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют в CHClj, который затем промывают водой, сушат и выпаривают с получением целевого соединения (11,8 г) MS : М 217 (основной пик) 174.

2-(Ы-Циклогексил-М-метиламино)- -бензол метанол (Ь).

to

152A807

Продукт a обрабатывают по примеру 5d) с получением целевого соединения. 219 (основной пик) 148.

2-(1Н-2-Бензимидазолилтиометил)- .-К-циклогексил-Ы-метилбензоламин (с) . Продукт b превращают в целевое соединение по примеру 3, т.пл. 165- 166°С.

2-(1Н-2-Бензимидазолш1сульфинш1ме- тш1)-Ы-циклогексил-Н-метилбензоламин (d).

Продукт с превращают в целевое соединение по примеру 1Ь, т.пл. 132- 133 С.

Пример 7. По примеру 3 с использованием соответствующих исходных материалов может быть получен 2-(1Н- -2-бензимидазолнлсульфинилметил)- -Н,М-диметил-4-(1,1-диметилэтил)-бен- золамин с т.пл. 130°С.

Пример 8. 2-(1Н-2-Бензими- дазолилсульфинил)-N,N-диметилэтил- амин.

10

15

20

2-(5,6-Диэтокси-1Н-бензимидазол- -2-илтиoмeтил)-N,N-диэт илбeнзaмин (

2-(Диэтиламино)-бензолметанол (7,5 г, 41,8 ммоль) в (100 мл охлалщают льдом и обрабатывают SOCl (60 ммоль, 7,14 г, 4,38 мл). Полученную смесь оставляют на сутки при 25°С, после чего отгоняют при 35°С вакууме. Остаток растворяют в сухом диметилформамиде (120 мл) и добавляю к 5,6-диэтокси-1Н-бензимидазап-2- -тиолу (4,879 г, 20 ммоль) в сухом диметилформамиде (25 мл) и в присут ствии (50 ммоль, 6,9 г). Смесь перемешивают 48 ч при , перенос в воду (800 мл) и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Вытеснительной хроматогр фией (SiO, CHjCl . этилацетат 4:1 получают указанное соединение в вид твердого вещества кремового цвета, т.пл. 78-82°С.

2-(5,6-Диэтокси-1Н-бенэимидазол1,7 г (7,7 ммоль) (N-диметил- -2-ш1сульфинш1метш1)-Ы,М-диэтилбенамино)-этилтио}-ЗН-бензимидаэола, 200 мг ванадил(111)ацетнпацетоната и 1,05 г трет-бутилгидроперекиси (70%-ный водный раствор, 1,5 г, 11,6 ммоль) в сухом хлористом метилене перемешивают в токе азота на бане из смеси воды ср льдом в течение 3 ч. По истечении 40 мин и 2 ч добавляют дополнительно 200-миллиграммовые аликвоты ванадилацетилацетоната. Далее смесь выпаривают досуха в роторном испарителе при комнатной температуре и подвергают немедленной быстрой хроматографической обработке с использованием смеси хлороформ:

:метанол (5:1) в качестве элюента.

Целевое соединение в количестве 700 мг (38%) получают в виде бледно- желтого маслоподобного продукта.

Н-ЯМР-спекто (СБС1з, 360МНi): 7,7 (м., 2Н), 7,34 (м., 2Н)-3,52; (м., 1Н), 3,35 (м., 1Н), 2,97 (м., 1Н), 2,81 (м., 1Н), 2,25 (2,6Н).

Пример 9. Получение натриевых солей соединений указанной общей формулы.

Соединение указанной общей формулы растворяют в водном этаноле, затем добавляют эквивалентный объем NaOH и полученную в осадке соль подвергают сушке вымораживанием.

Пример 10. 2-(5,6-Диэток- си-1Н-бензимидазол-2-илсульфинш1ме- тил)-N,N-ди э тилбен 3амин.

30

35

40

замин (Ь).

Продукт а (6,5 г, 16,29 ммоль) ох лаждают до 0°С и добавляют м-хлорнад бензойную кислоту (16,29 ммоль, 2,95 г, 95%). Реакционную смесь пер мешивают 2 ч при охлаждении льдом и затем еще 2 ч при 25°С, промывают водным раствором NaHSOj, затем воднь раствором ЫаНСОэ и водой. Реакционн смесь сушат, испаряют и очищают вы- теснительной хроматографией (SiO, этилацетат 3:1) с получением в качестве основного продукта смоло- образного вещества (4,6 г). Промыванием эфиром получают заглавное сое- .динение в виде белого порошка, т.пл. 116-117°С.

Описанным способом на основе соответствующих исходньрс продуктов могут быть получены след тощие соединения : 2-(4,5-диметокси-1Н-бензимида- зол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметил- бензамин, т.пл. 101-102 С (с размягчением) $ 2-(4,7-диметокси-1Н-бензими дазол-2-илсульфинилметил)-N,N,4-три- метилбензамин, т.пл. 129-130 0-, 2- -(4,5,6-триметокси-1Н-бензимидазол- -2-илcyльфинилмeтил)-N,N-димeтилбeн- замии, т.пл. 125-127 С; 2-(4,6-ди- метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфи- 55 нилметил)-Ы,Ы-диметилбензамин,

т.пл. 2-(5-метокси-1Н-бензими- дазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диме- тил-4-(1,1-диметилэтил)-бензамин,

45

50

10

o

5

0

2-(5,6-Диэтокси-1Н-бензимидазол- -2-илтиoмeтил)-N,N-диэт илбeнзaмин (а).

2-(Диэтиламино)-бензолметанол (7,5 г, 41,8 ммоль) в (100 мл) охлалщают льдом и обрабатывают SOCl (60 ммоль, 7,14 г, 4,38 мл). Полученную смесь оставляют на сутки при 25°С, после чего отгоняют при 35°С в вакууме. Остаток растворяют в сухом диметилформамиде (120 мл) и добавляют к 5,6-диэтокси-1Н-бензимидазап-2- -тиолу (4,879 г, 20 ммоль) в сухом диметилформамиде (25 мл) и в присутствии (50 ммоль, 6,9 г). Смесь перемешивают 48 ч при , переносят в воду (800 мл) и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Вытеснительной хроматографией (SiO, CHjCl . этилацетат 4:1) получают указанное соединение в виде твердого вещества кремового цвета, т.пл. 78-82°С.

2-(5,6-Диэтокси-1Н-бенэимидазол -2-ш1сульфинш1метш1)-Ы,М-диэтилбен -2-ш1сульфинш1метш1)-Ы,М-диэтилбен0

5

0

замин (Ь).

Продукт а (6,5 г, 16,29 ммоль) охлаждают до 0°С и добавляют м-хлорнад- бензойную кислоту (16,29 ммоль, 2,95 г, 95%). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом и затем еще 2 ч при 25°С, промывают водным раствором NaHSOj, затем водньм раствором ЫаНСОэ и водой. Реакционную смесь сушат, испаряют и очищают вы- теснительной хроматографией (SiO, этилацетат 3:1) с получением в качестве основного продукта смоло- образного вещества (4,6 г). Промыванием эфиром получают заглавное сое- .динение в виде белого порошка, т.пл. 116-117°С.

Описанным способом на основе соответствующих исходньрс продуктов могут быть получены след тощие соединения : 2-(4,5-диметокси-1Н-бензимида- зол-2-илсульфинилметил)-N,N-диметил- бензамин, т.пл. 101-102 С (с размягчением) $ 2-(4,7-диметокси-1Н-бензими- дазол-2-илсульфинилметил)-N,N,4-три- метилбензамин, т.пл. 129-130 0-, 2- -(4,5,6-триметокси-1Н-бензимидазол- -2-илcyльфинилмeтил)-N,N-димeтилбeн- замии, т.пл. 125-127 С; 2-(4,6-ди- метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфи- 5 нилметил)-Ы,Ы-диметилбензамин,

т.пл. 2-(5-метокси-1Н-бензими- дазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диме- тил-4-(1,1-диметилэтил)-бензамин,

5

0

т пл. 70-71 С; 2-(5,6-диметокси-1Н- -бензимидазол-2-илсульфинилметил) -Ы,Ы,4-триметилбензамин, т.пл. 136- 2-(5,6-диметокси-1Н-бензими- дазол-2-илсульфинилметил)-N,N-диме- тил-4-(1,1-диметилэтил)-бензамин, т.пл. 87-89 С; 2-(5,6-диэтокси-1Н- -бензимидазол-2-илсульфинилметил)- -Ы,Н-диметил6ензамин, т.пл. 110°С (с разложением)i 2-(5,6-диэтокси-1Н -бензимидазол-2-илсульфинилметил)- -Ы-этил-Ы-метилбензамин,т.пл. 105- 107 С; 2-(5-бутилокси-6-этокси-1Н- -бензимидазол-2-илсульфинилметил)- -Ы,Ы-диметилбензамин, т.пл. 87-97 С (с разложением); 2-(4,5,7-триметокс -1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил -Ы,Я-диметилбензамин, т.пл. 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2

-илсульфинилметил)-Ы,Ы,4-триметилбен- замин, т.пл. 138°С (с разложением)i 2-(5-метокси-1Н-бензимидазпл-2-илсуль финилмeтил)-N,N,3-тpимeтил6eнзaмин, т.пл. 66 С (с разложением); 2-(5,6- -диэтокси-1Н-бензимидазол-2-иЛсуль- финилметил)-Ы,Ы,3-триметилбензамин, т.пл. 150-151 0; 2-(5,6-диметокси- -1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)- -N,N,3-триметилбензамин, т.пл. 144- 145 С; 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимида- зол-2-илсульфинилметил)-4-метокси- -Ы,Ы,3,5-тетраметилбензамин,т.пл. 1 32 (с разложением)i 2-(4,7-диметок си-1Н-бензимидаЗол-2-илсульфинипме- тил)-М-циклогексил-Н-метилбензамин, т.пл. 74 С (с разложением) J 2-(5-ме- токси-1Н-бензимидазол-2-илсульфинил- метил)-М,Ы-дизтилбензамин, МС (FAB), т/е 358 (М 1) , 2-(5-метокси-1Н-бен- зимидaзoл-2-илcyльфинилмeтил)-N-цик- логексил-М-метилбензамин,т.пл. 71 С (с разложением); 2-(4-метокси-1Н- -бензимидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-димeтилбeнзaмин, МС (FAB), 330 (М 1); 2-(4, 7-диэтокси-1Н-бензими- дазол-2-илсульфинилметил)-N,N-димe- тилбензамин, т.пл. 83-8б С; 2-(5,6- -диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсуль- финилметил)-Ы,К-диэтил-3-метилбен- замин, т.пл. 49 С; 2-(5,6-диэтокси- -1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил)- -М,Ы,5-триметилбензамин,т.пл. 136 С; 2-(3-метокси-6-пропилокси-1Н-бензи- мидазол-2-илсульфинилметил)-N,N-ди- метилбензамин, т.пл. 138-1 0 С; 2- -(5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2- -илсульфинилметил)-N,К-диэтил-5- -метилбензамин, т.пл. 120-122 С;

0

5

12

5,6-диэтокси-2-(2-метил-6)-1-пипери- дил-(фенилметилсульфинил)-1Н-бензи- мидазол, т.пл. 80 С; 2-(5,6-диэтокси-1Н-бензимидазол-2-илсул ьфинилметил )-N,N,3 ,6-тетраметилбейзамни, т.пл. 1б1-1б2 С; 2-(3-метокси-1Н- бензимидазол-2-илсульфинилметил)- 4-метокси-Ы,М,6-триметилбензамин, т.пл. 73°С, 2-(5-хлор-1Н-бензимида- зол-2-илсульфинилметил)-Ы,М-диэтил- бензамин, т.пл. 91-94 С; 2-(5-ами- но-1Н-бензимидазол-2-илсульфинилметил )-Ы,Ы-диметилбензамин, т.пл. 1 56- 1 57 Cj 2- 2-(4-морфолин)-фенилметил- сульфинил }-1Н-бензимидазол,т.пл. 74- .

5

0

5

0

5

0

5

Испытания биологической активности.

Препарат железы желудка.

Способ включает сосудистое опрыскивание желудка кролика через артерии желудка, соскабливание и размельчение ножницами отделенной слизистой оболочки желудка и коллагенированное вываривание при 37°С в течение 60- 90 мин. Затем железы собирают и фильтруют через нейлоновую ткань для удаления грубых частиц. После этого железы вьщерживают в термостате при в среде, содержащей, мМ: NaCl 132,4, КС1 5,4; NaHjPO 5,0 MgS04 1,2; CaCl 1,0; глюкоза 10, и 1 мг/мл белков кролика, рН 7,4.

Измерение выделения кислоты.

Выделение кислоты в отделенном препарате железы определено измерением поднятия аминопирина 14С в железах.

Накопление аминопирина в железах указывает на выделение желудочной кислоты в железах. Стандартная среда содержит 10 М С-аминопирина. После выдержки в термостате железы центрифугируют, удаляют плавгиощие наверху,железы сушат, взвешивают и растворяют в Солуоле-350. Отдельно подсчитывают в сцинтилляторе образцы, плавающие на поверхности, и железы. Накопление аминопирина в железах подсчитано известным методом.

Протокол эксперимента. Железы вы- рерживают в термостате 60 мин в присутствии 50) хисталина и испытуемое соединение изучают. Свободное основание испытуемого соединения растворяют в метаноле. Конечная концентрация метанола 1% в среде термостата и не имеет никакого воздействия на степень накопления аминопирина. Для каждого испытуемого roe13

динения записана концентрация испытуемых соединений, дающая 50Z тормог женин накопления аминопирина в железах (). Чем менее активно испытуемое соединение, тем меньше требуется концентрация для 50% торможения

В таблице приведены результаты опыта над железами желудка кролика (iBerglindh Т., Obrink K.I. Acta Physiol. Scanol.,1976, 96, 150-159, 97 401-414, 97 403).

Данные опытов показывают, что предлагаемые соединения более активны, чем тимепразол.

Формула изобретения

Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений общей формулы

В. VsCflJ-R,

Sf

где RC группа формулы (CR R ,7) у „ R ) т - RX, где Y и Z - Oi 1 или 2 каждый, одинаковые или разныеi

каждый водород; кольцо формул

-Т б

NRgRto

- и когда , 9. может

быть NRjK ,g;

, - R - одинаковые или разные, каждый - водород, галоген, алкокси, алкил или - N(R) или смежная пара R , - R 4 могут в дополнение к приведенным значениям вместе с атомами углерода, к которьм они присоединены, образовать ненасыщенное кар- боциклическое или азотсодержащее гетероцикли

,

10

15

20

25

30

35

40

м-45

50

55

X R

RS-RI

R,HR,,

А 14

ческое кольцо с 6-ю членами)

О, S или NH дород или алкил i одинаковые или разными, каждый - водород, галоген, алкокси, алкил или -N(R),;

одинаковые или разные калщый - водород, алкил или циклоалкил или R, и R,, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное кольцо с 4-8-ю членами, которое может содержать дополнительно Oj 1 или 2 ге- тероатома и кольцо может служить носителем одного или более заместителей R, или R, имеет указанные значения, за исключением того, что он не может образовывать кольцо с R и R J и R ,j вместе с атомом азота и атомами углеро- да кольца, к которому атом азота и R присоединены, образуют кольцо с 4-8-ю членами, которое может дополнительно содержать 0; 1 или 2 гетероатома и кольцо может служить носителем одного или более заместителей R,,

азото- или серосодержащее гетероциклическое кольцо с 5- или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевым атомом углерода, при условии, что:

а)Rс не является -морфолино

б)когда X - NH, R(. не содержит ненасьпценное азотосодержащее гетероциклическое кольцо, кроме кольца, замещенного замещенной кпи незамещенной аминогруппойi

в)когда X - NH, R (- не содержит алкильную группу, замещенную необязательно алкипьной или га- Лоэамещенной пиперидино- группой,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют избирательное окисление соответствующего соединения обцей формулы

1

5-R,

5 R.

-У Е,

где R, Rj, R, R, X и R имеют ука- заиные зиачеиня, в органическом растворителе с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет,по признакам

R 4л каждый - водород и R х V47 i

1 &ik лш л а «f I - -t- - - «

КОЛЬЦО формулы (IV), и когда Y + R, Rp Кд и R4, одинаковые или разные, каждый является водородом, галогеном , алкокси, алкилом или N(R)i, или смежная пара R ,, R R j или R4 .могут в дополнение к приведенным значению, вместе с атомами углерода к которьи они присоединены, образовывать ненасыщенное карбоциклическое или азотсодержащее гетероциклическое кольцо с 6-ю членами X - О, S или,

1,

H.

NMeg Ме..ОМе

° СН2-/ -Ме

ci

Н :: H о

MB

Me H NH

NHj R - водород или алкил К, К, R и RJ, идентичные или разные, каждый является водородом, галогеном, алкок- си, алкилом RJ и , идентичные или разные, каждый является водородом, алкилом или циклоалкилом, или

R, и R

te вместе с атомом азота, к ко

торому они присоединены, могут образовывать насьпценное или ненасыщенное кольцо с 4-8-ю членами, которое может дополнительно содержать О, 1 или 2 гетероатомов и кольцо может служить носителем одного или более заместителей К, или Kg, имеет определенные выше значения, за исключением, что он не может образовывать кольцо с R, А - азото- или серосодержащее гетероциклическое кольцо с 5- или 6-ю членами, которое присоединено к остатку молекулы кольцевьм атомом углерода, при условии, что Rс не является - , морфолино; когда X - NH, RC не содержит ненасьвценное азотосодержащее гетероциклическое кольцо, кроме кольца, замещенного замещенной или незамещенной аминогруппой, и когда X - NH, R(- не содержит алкильную группу, замещенную необязательно алкильной или галозамещенной пиперидиногруппой,

)5(0)-Re

2a

2c

2d

55,0 Низкая

50,0 - 4,0 - 17

н н н мн сНг

НН Н NH

ОМе Н .. Н NH

ОМе ОМе И NHСН -СН-СН-СН-СНН Н NH

НН Н NH

НН Н NHCHz-fj

Нн н

K-et

I

РР

хС1

н н NH .

КМв2Н Н NH 2

2q

ИН Н .,

Мвн н н мн

н и н ни

1524807

18 Продолжение таблицы

Ме

ИМе2

2е

2f

2,6 Низкая 48,0 - СН2

мне 2

2g

2i

21 NMej

2m

NMe,

NH2

,ОМв

CHz-fj

2

ИМв2 /

2п

2о

K-et

I

РР

хС1

.

КМв2 2

2q

NMe2

РГ

,ОМв

Мвл

сна-../ л

1Шв2

снг- 5

WH2

5,0- 50,0- 8,0 Низкая

36,0- 6,,0- 11,0Низкая

60,0- 19,0- 52,0

20,0Низкая

н н NH

н

н н NH

Н Н NH

Редактор О. Юрковецкая Техред М.Ходанич Корректор М. Самборская

Заказ 7056/58Тираж 352Подписное

ВНИИПИ Государственного кокштета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Продолжение таблицы

4,5 Низкая

ЦМе2

СН2-О «« Р ° 80 О

N