Способ получения кальциевой соли 10-пропил-2,8-бис-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н,6Н-бензо(1,2- @ :5,4- @ )дипиран-4,6-диона Советский патент 1991 года по МПК C07D405/14 C07D493/04 A61K31/35 A61K31/45 C07D405/14 C07D257/04 C07D311/74 C07D493/04 C07D311/74 

Изобретение относится к способу получения нового соединения - кальциевой соли 10-пропил-2,(1Н- тетразол-5-ил)-4Н,бН-бензо(1, 5,4-bf)дипиран-4,6-диона, который обладает антиаллергической активностью.

Цель изобретения - получение нового производного 2,8-бис-(1Н-тетра- зол-5-ил)-4Н,бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь ) дипиран 4,6-диона, обладающего ценным биологически активным действием с отсутствием какого-либо неприят - ного вкуса и побочного действия.

Пример 1. Динатриевую соль 10-пропил-2,8-бис(1Н-тетразол-5-ил)- 4Н,6Н-бензо-(1,2-b; 5,4-b )дипиран- 4,6-диона (988 г) растворяют в де- ионизированной воде (примерно 11 л) и фильтруют в колбу, снабженную

эффективной мешалкой. Гексагидрат хлористого кальция (836 г) растворяют в деионизированной воде (примерно 2,6 л) и полученный раствор быстро добавляют к раствору натриевой соли. Примерно через одну минуту начинается осаждение соединения. Смесь перемешивают в течение ночи.

Продукт медленно отфильтровывают, промывают свободной от волокон водой, сушат отсасыванием (48 ч) и сушат в вакуумной печи в течение 30 ч при 75 С. Получают кальциевую соль 10- пропил-2,8-бис-(1Н-тетра чол-5-ил)- 4Н,6Н-бензо(1,2-b; 5,4-b )дипиран- 4,6-дион (1). Выход 913 г (94%), содержание влаги 8,5%. Т разложения 130°С.

Сумма связанных при месей, %0,30

о

Јь

Ј Ю

СМ

Содержание натрия, % 0,06

Содержание хлора, % 0,05

Остаточное содержание

растворителя менее, % 0,1

Содержание железа,

ч./млнМенее 1

Анализы проводят на анионную часть (определенную как общий тет- разол) и на общий кальций. Получены следующие результаты, %: общий анион 99,5; общий кальций 100,0. Эти результаты подтверждают структуру соединения 1.

Соединение 1 является ценным ве- ществом, поскольку оно обладает фармакологической активностью на животных. Ценность соединения 1 заключается в ингибировании выделения и/или действия фармакологических ме- диаторов, которые являются результатом in vivo комбинации некоторых типов антитела и специфического антигена, например комбинации реакци- онноспособного антитела и специфи- ческого антитела. Установлено также, что соединение 1 препятствует рефлекторным путям обмена у экспериментальных животных и людей, в особенности тем рефлексам, которые свя- заны с деятельностью легких. У людей как субъективные, так и объективные изменения, являющиеся результатом вдыхания специфического антигена объектом с повышенной чувствитель- ностью, ингибируются в результате предварительного применения соединения 1. Таким образом, соединение 1 показано для использования в лечении состояний, известных под общим назва нием обратимые заболевания, связанны с закупоркой дыхательных путей. Таки состояния включают аллергическую астму, так называемую внутреннюю астму (для которой не может быть продемон- стрирована чувствительность к внешнему антигену), бронхиты и заболевания носоглотки, а также бронхиальные затруднения j связанные с обычной простудой.

Соединение 1 также может быть полезно для лечения других болезненных состояний, которые вызываются реакциями в системе антиген - антитело или избыточным секретированием слизи, или к которым они могут прилагаться, например таких заболеваний, как кашель; сезонные риниты, например сенная лихорадка; круглогодичные ри

ниты носовые полипы; аллергические проявления нософаринкса; некоторые - болезненные состояния глаз, например трахома; пищевая аллергия, например острая и смещенная экзема, а также болезненные состояния желудочно-кишечного тракта, например аллергия желудочно-кишечного тракта, особенно у детей, например молочная аллергия или язвенные колиты.

При применении соединения 1 в качестве медикамента применяемая дозировка меняется в зависимости от типа применения и желательного лечения. Однако удовлетворительные результаты получают в том случае, когда соединение 1 применяют в дозе 0,001- 50 мг/кг веса тела животного. В случае использования на людях предписанная общая дневная дозировка составляет 0,01-1000 мг, предпочтительно 0,01-600 мг и более предпочтительно 1-200 мг и может применяться 1-8 раз в день или использоваться в пролон- гированной форме.

Соединение 1 обычно применяется в виде композиции, содержащей одну или более дополнительных фармацевтически применимых присадок. Соединение 1 может применяться различными путями, например орально, ректально или локально. Местное применение включает применение на коже, оральную ингаляцию, применение в нос или в глаза. Предпочтительно, чтобы соединение 1 применялось местно в нос, в глаза или, что особенно предпочтительно, путем оральной ингаляции в легкие.

Для применения на легких соединение 1 может быть сформировано в виде водного раствора или более предпочтительно в виде порошка. Порошковые рецептуры могут выполняться в виде препаратов без давления или, что более предпочтительно, в виде препаратов под давлением.

Таким образом, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1 в тонкоизмельчен ном состоянии в смеси с находящимся под давлением фармацевтически применимым пропеллентом. В герметизированной порошковой композиции пропел- лент и вся композиция таковы, что соединение 1 не растворяется в ней в сколь-нибудь значительной степени.

Герметизированная порошковая композиция предпочтительно содержит ме5164

нее 5%, более предпочтительно менее 2,5% и еще более предпочтительно менее 1,5 вес.%/вес соединения.

Пропеллент представляет собой газ при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении, т.е. он должен иметь при атмосферном давлении температуру кипения ниже 20°С. Такой пропеллент не должен быть токсичным, К подходящим пропеллен- там, которые могут использоваться для такой цели, относятся диметило- вый эфир и алканы, содержащие до пя- ти атомов углерода, например бутан или пентан, или низшие алкилхлори- ды, например метил-, этил- или про- пилхлориды. Наиболее употребительными сжиженными пропеллентами являются фторированные и фторхлорированные алканы, например Фреон. Могут использоваться также и смеси указанных .пропеллентов.

Герметизированная композиция може также содержать поверхностно-активный агент. В качестве поверхностно- активного агента может использоваться жидкий или твердый / неионный поверхностно-активный агент или твердый анионньй поверхностно-активный агент. Предпочтительными твердыми анионными поверхностно-активными агентами являются соли докузата, например докузат кальция или докузат натрия. Требуемое количество поверхностно-активного агента может быть связано с содержанием твердых вещест в суспензии и размером частиц твердого вещества.

В случае применения жидкого, не- ионного поверхностно-активного агент последний должен иметь коэффициент гидрофильнолиофильного баланса (Н1В) менее 10. Можно использовать смеси поверхностно-активных агентов, причем такие смеси должны иметь коэффициент Н1В в пределах предписанного интервала. Эффективными являются те поверхностно-активные агенты, которые растворимы или могут диспергироваться в пропелленте. Поверхностно-активные агенты, обладающие наибольшей растворимостью в пропелленте являются наиболее эффективными.

Могут использоваться любые жидкие неионные поверхностно-активные агенты, например эфиры или неполные эфи- ры жирных кислот, содержащих 6-22 атомов углерода. Особенно предпочти26

тельными являются композиции, содержащие сорбит или эфир сорбита, например триолеат сорбита в смеси пропеллентов.

Предпочтительными являются упаковки, содержащие 8-30 мл находящейся под давлением (герметизированной) порошковой композиции, например

аэрозольные балончики емкостью 10 мл. Такая упаковка имеет клапан, приспособленный таким образом, чтобы распределять единичные дозировки объе- мом 0,025-0,25 мл, предпочтительно

0,05-0,1 мл композиции. Предпочтительным является такой клапан, который распределяет 0,1-5,0 мг соедине- ния 1 при одном нажатии, предпочтительно 0,1-4,0 мг и более предпочтительно 0,5-2,0 мг при одном нажатии, единичные дозировки таких количеств соединения являются другим отличительным признаком изобретения.

Герметизированные композиции мо

ГуТ быть получены путем смешивания различных компонентов при температуре и давлении, когда пропеллент находится в жидкой фазе, а соединение 1 - в твердой фазе.

При изготовлении упаковок с герметизированной порошковой композицией контейнер, снабженный клапаном, может быть заполнен пропеллентом, содержащим тонкоизмельченное соеди-

5 нение 1 в суспензии. Такой контейнер может быть вначале заряжен взвешенным количеством сухого соединения, которое измельчено до определенного размера частиц, или суспензией порошка в охлажденном жидком пропелленте. Контейнер может быть также заполнен путем введения порошка и пропеллента обычным методом холодного заполнения, либо суспензия порошка в компоненте

5 пропеллента, который кипит выше комнатной температуры, может быть помещена в контейнер, клапан ставят на место, а оставшееся количество пропеллента вводят под давлением через

клапанную форсунку. Согласно другому методу готовят всю массу композиции и ее чаетц вводят в контейнер через клапан. При изготовлении упаковки желательно соблюдать меры предосто5 рожности с тем, чтобы минимизировать поглощение влаги. При работе клапана порошок распределяется в поток пропеллента, который испаряется с образованием аэрозоля порошка.

Для ингаляции порошковой рецептуры без использования давления соединение 1 в мелкоизмельченной форме может использоваться в смеси с носи- телем с большим размером частиц.

Диапазон размера частиц носителя зависит от конкретного ингаляционного устройства, из которого распределяется рецептура. Однако желательно избегать использования частиц носителя с размером менее 10 микрон, в результате чего уменьшается число нелекарственных частиц, глубоко про никающих в легкие. Большое число оче крупных частиц может также вызвать у пользователя ощущение наличия песка во рту и поэтому менее предпочтительно. Использование носителя с большим размером частиц может также вызвать проблемы, связанные с заполнением при использовании заполняющих устройств, которые включают дозатор, который собирает порошок путем погружения в слой порошка сверху. Однако использование носителя с большим размером частиц может облегчить заполнение при использовании машин, мундштук которых заполняется сверху, но может вызвать разделение композиции в ходе транспортировки или хранения.

Негерметизированные рецептуры предпочтительно содержат 2-50 вес.%/ /вес соединения 1 и 50-98 вес.%/вес, более предпочтительно, 75-95 вес.%/ вес и особенно предпочтительно 85- 90 вес.%/вес носителя.

Носитель может быть получен сушкой распылением или размалыванием с последующим отделением желаемой фракции, например классифицированием на воздухе или просеиванием. Негерметизированные порошковые рецептуры могут быть получены путем смешивания ингредиентов в одну или предпочтительно более (например, две) стадии в миксере, например планетарном или другом миксере, снабженном мешалкой.

Носитель может представлять собой любой нетоксичный материал -являющийся химически инертным по отношений«;К соединению и применимый для ингаля- ции или для приема в нос. Примерами носителей «могут служить такие неор- ганические соли, как хлористый натрий или карбонат кальция такие органические соли, как тартрат натрия или лактат кальция; такие органичес5

0 0

5

0 5

0 5

кие соединения, как мочевина или про- пилидон, такие моносахариды, как лактоза, маннит, арабиноза или моно- гидрат декстрозы такие дисахариды, как мальтоза или сахароза, полисахариды, такие как крахмалы, декстрины или декстраны. Особенно предпочтительным носителем является лактоза, например кристаллическая.

Негерметизированные порошковые рецептуры обычно помещаются в закрытые желатиновые, пластмассовые или другие капсулы. Контейнер свободно заполняют менее чем на 80% объема, предпочтительно менее чем на 50% объема порошковой композицией.

Для использования в герметизированных или негерметизированных рецептурах мелко измельченное соединение 1 может быть приготовлено в виде порошка с желаемым размером частиц путем использования шариковой мельницы, жидкостной мельницы, путем осаждения или сушки распылением. Содержание воды з соединении 1 при использовании в таких рецептурах составляет предпочтительно 15%, более предпочтительно 6-12%, например около 10 вес.%/вес.

П р и м е р 2. Применение соединения 1 в виде аэрозоля.

Дозировки соединения 1 (0,5-8 мг) применяют на 20 здоровых добровольцах путем орального применения на легких с использованием находящегося под давлением аэрозоля. В целях сравнения применяют водные растворы соответствующей динатриевой соли 10- пропил-2,8-бис-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-b )-дипиран-4,6- дион (0,5-20 мг/мл) - аналог по структуре и действию.

Возникновение ощущения разогревания в качестве побочного эффекта значительно понижено в случае соединения 1 по сравнению с натриевой солью. Положительный эффект кальциевой соли по сравнению с известной натриевой солью состоит в том, что все три пациента, которым давали динатриевую соль, жаловались на неприятный вкус. С другой стороны, при всех изученных дозировках не более чем 1 из 20 пациентов, которым вводили кальциевую соль, почувствовали какой-либо неприятный вкус.

Пример 3. Изменение антиаллергической активности.

91

Активность соединения 1 оценивают с использованием антиген-ингаляционного теста на людях-добровольцах. Степень астматического действия спровоцированного ингаляцией антигена, к которому чувствительны добровольцы, может быть определена повторными измерениями увеличения со

92

10

противления дыханию, которые проводят следующим образом.

Специально сконструированный спирометр используют для измерения форсированного экспираторного объема за секунду (FEY) перед и после заражения антигеном. Антиаллергическую активность соединения выражают следую-., щим образом:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кальциевой соли пил-2,Я-бис-(1Н-тетразол-5-ил(-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-1/ )дипиран-4,6- диода, кбторая обладает антиаллергической активностью. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью с отсутствием неприятного вкуса и побочного действия. Получают реакцией раствора соли 10-про- пил-2,8-бис(1Н-тетразол 5-ил)-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )дипиран-4,6- диона с соответствующим раствором кальциевой соли.

% защиты 100 х

.XjiJSSmESGbir mXlISSEKlSSSSSl uTFEY.контроль)

где AFEY,(контроль) - уменьшение FEY после заражения антигеном без предварительного применения соединения 1; u. FEY . (испытание) - уменьшение FEY после заражения антигеном с предварительным применением соединения 1. Пример 4. Герметизированные

аэрозольные рецептуры для оральной

ингаляции.

а.Упаковки, распределяющие 0,5 мг на одно нажатие.

Вещество А В С Соединение 1,

вес.% 0,72 0,72 0,72 Триолеат сорбита, вес.% 0,25 0,50 1,00 Пропеллент 114,

вес.% 39,61 39,51 39,31 Пропеллент 12, вес.% 59,42 59,27 58,97

Способ получения.

Триолеат сорбита диспергируют в пропелленте 12, охлажденном до -60°С. Добавляют тщательно измельченное соединение и полученную смесь тщательно диспергируют. Добавляют пропеллент 114, охлажденный до -60 С смесь перемешивают и заполняют ею аэрозольные банки. Навинчивают измерительный клапан на 50 мкл.

б.Упаковки, распределяющие 1,0 мг на одно нажатие. Вещество А Б С Соединение 1,

вес.%1,44 1,44 1,44

Триолеат сорбита, вес.%0,25 0,50 1,00 Пропеллент 114,

вес.%39,32 39,32 39,02

Пропеллент 12, вес.%58,99 58,84 58,54

Получают в соответствии с методом примера 4а.

в. Упаковки, распределяющие 2,0 мг на1 одно нажатие. ВеществоАВС

Соединение 1,

вес.%1,44 1,44 1,44

Триолеат сорбита, вес.%0,25 0,50 1,00

Пропеллент 114,

вес.%39,32- 39,22 39,02

Пропеллент 12,

вес.%58,99 58,84 58,54

Получают согласно методу примера

4а с использованием измерительного клапана на 100 мкл.

Соединение 1 хорошо воспринимается путем ингаляции на уровне 30 мг/кг в сутки.

Формула изобретения

Способ получения кальциевой соли 10-пропил-2,8-бис -(1Н-тетразол-5ил)-4Н,6Н-бензо(1,2-Ъ; 5,4-Ь )дипи- ран-4,6-диона, отличающий- с я тем, что раствор соли 10-пропил- 2,8-бис(1h -тетразол-5-ил)-4Н,бН-бен- зо(1,2-Ь; 5,4-Ъ )дипиран 4,6-диона

подвергают взаимодействию с соответствующим раствором кальциевой соли.