СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/20 

Изобретение относится к области медицины, в частности к способу лечения шизофрении.

Незаменимые жирные кислоты /НЖК/ являются главными компонентами всех клеточных мембран, включая мембраны клеток головного мозга. Существуют два вида НЖК, а именно n-6, происходящие от линолевой кислоты, и n-3, происходящие от альфалиноленовой кислоты. Метаболические пути этих кислот показаны в таблице 1.

Линолевая кислота является важным компонентом большинства клеточных мембран, однако, не относится к клеткам головного мозга. В головном мозгу наиболее важными по своей концентрации НЖК являются арахидоновая кислота /АК/ и докозагексаеновая кислота /ДГК/. Дигомо-гамма-линоленовая кислота /ДГЛК/ и эйкозапентаеновая кислота /ЭПК/ также являются важными компонентами головного мозга, но присутствуют в нем в гораздо меньших концентрациях, чем АК и ДГК. Другие жирные кислоты n-3 и n-6-ряда присутствуют в незначительных количествах, но тем не менее они могут играть важную функциональную роль.

Шизофрения является общим и серьезным психическим заболеванием, которым страдают около 1% населения. Это заболевание диагностируют в соответствии с критериями, изложенными в "Диагностических стандартах и методах III/Diagnostic Standards and Methods III/DSM III R/ III издания, пересмотренное/, разработанными Американской ассоциаций психиатров, и принятыми в большинстве стран. Заболевание, классифицируемое согласно DSM III R как шизофрения, отличается большим разнообразием признаков и симптомов. Среди специалистов обсуждается вопрос, подпадают ли под классификацию DSM III R две или три отдельные подгруппы пациентов. В этом обсуждении, особый интерес представляют две из этих подгрупп а в частности, подгруппа с так называемыми "негативными" симптомами, и подгруппа с так называемыми "позитивными" симптомами. Для негативных групп характерны такие признаки, как апатия, социальная отчужденность /аутизм/, и очень незначительное преобладание других симптомов, либо вообще их отсутствие. Негативная группа может быть четко идентифицирована с помощью оценок негативных симптомов по стандартной шкале психического состояния, например, такой, как Краткая оценочная шкала психического состояния (Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)), или с помощью шкалы оценок, специально разработанных для идентификации пациентов с негативным синдромом шизофрении/ также иногда называемым дефицитарным синдромом/. Одной из наиболее широко используемых негативных оценочных шкал является шкала, разработанная Andreasenetal, Arch. Gen. Psychiatry /1982/, с. 789 - 794, хотя могут быть использованы и другие системы оценок.

В течение ряда лет, нас интересовал тот факт, могут ли нарушения клеточных мембран, в частности, клеток головного мозга, а может быть также и клеток других тканей, играть какую-либо роль в развитии шизофрении. Поэтому нами были проведены анализы уровней НЖК в плазме и фосфолипидов в эритроцитах для различных групп больных шизофренией, и эти уровни сравнивали с аналогичными уровнями нормальных индивидуумов.

В плазме /фиг. 1/, все НЖК обнаруживали широкое унимодальное распределение как у нормальных индивидуумов, так и у больных шизофренией. У больных шизофренией средние данные отличались от нормальных данных и иногда значительно, и кроме того, разброс значений у больных шизофренией часто был больше; однако данных для более, чем одной группы больных шизофренией, получено не было.

В эритроцитах /фиг. 2/, для большинства жирных кислот, таких, как линолевая кислота, были получены аналогичные результаты. И снова, у больных шизофренией часто наблюдались неравномерные кривые распределения в противоположность регулярным кривым, наблюдаемым у нормальных индивидуумов, однако для большинства жирных кислот не было получено четких данных для более, чем одной группы. При этом, было был неправильно утверждать, что в головном мозгу, особенно важными являются две жирные кислоты АК /20:4 n-6/ и ДГК /22:6 n-3/, а две другие жирные кислоты, ЭПК /20:5 n-3/ и ДГЛК /20:3 n-6/, являются менее важными. Концентрации этих жирных кислот в мембранах эритроцитов дают четкое двухфазовое распределение, тип которого проиллюстрирован на фиг. 1 и 2 для АК и ДГК. Кроме того, одна группа пациентов имела значения, сконцентрированные вблизи нормальной области, тогда как другая группа пациентов имела явно отличающееся распределение по уровням четырех жирных кислот, которые были значительно ниже, чем уровни нормальных индивидуумов или других больных шизофренией. Эти аномальные значения, очевидно, связаны с появлением симптомов, которые обычно принято рассматривать как симптомы негативного типа.

Этот факт был подтвержден при исследовании, в котором результаты, полученные для 13 пациентов с шизофренией, имеющих стойкие негативные симптомы, сравнивали с результатами, полученными для 12 пациентов со стойкими позитивными симптомами шизофрении, и для 8 абсолютно нормальных индивидуумов. Уровни АК и ДГК в плазме были относительно одинаковыми для всех трех групп, в противоположность этому, уровни ДГК и АК фосфолипидов в эритроцитах были близкими к нормальным у пациентов с положительными симптомами шизофрении, тогда как у пациентов с негативными симптомами эти уровни были значительно ниже нормальных /в каждом случае p<0,001/. в нижеприведенной таблице 2, цифры означают средние значения ± ср.кв.ош. Все значения даны в мг/100 мг фосфолипида.

Из полученных результатов видно, что почти половина всех пациентов, которым диагностируют шизофрению согласно современной классификации, имеют явные нарушения в метаболизме НЖК. У этих пациентов проявляются негативные симптомы заболевания. Поскольку у этой группы пациентов уровни НЖК в плазме значительно не отличаются от нормальных, то очевидно, что в мембранах эритроцитов этой группы не может содержаться нормальное количество 4 главных НЖК с 20 и 22 атомами углерода, а именно АК, ДКГ, ЭПК и ДГЛК. При этом ожидалось, что будет наблюдаться недостаток и других менее распространенных жирных кислот с 20 и 22 атомами углерода. Ожидалось также, что этот недостаток будет наблюдаться в мембранах клеток всего организма, а особенно клеток головного мозга. Для жирных кислот, кроме линолевой кислоты, наблюдается четкая положительная корреляция между уровнями жирных кислот в эритроцитах и к клетках мозга. Этот факт был конкретно проиллюстрирован для ДГК Connor B: FASEB J. (1993), vol. 7, A 152. Поэтому, поскольку мембраны нервных клеток играют решающую роль в деятельности головного мозга, то вышеуказанные отклонения от нормы, по всей вероятности, являются причиной появления негативных шизофренических симптомов у этой группы пациентов.

Мембраны эритроцитов у пациентов с низкими уровнями жирных кислот, имеющих 10 и 22 атомов углерода, все же содержат некоторое количество этих жирных кислот. Поэтому нельзя утверждать, что механизм внедрения этих кислот отсутствует, скорее всего, он просто замедлен. По этим причинам, количество АК и ДГК в клеточных мембранах больных шизофренией можно увеличить путем добавления дополнительного количества указанных жирных кислот.

Поэтому, в одном из своих вариантов, настоящее изобретение относится к лечению шизофрении с негативным синдромом и/или с низким уровнями C₂₀ или C₂₂ НЖК в клеточных мембранах путем введения комбинации АК и ДГК. Предпочтительное отношение АК: ДГК варьируется в диапазоне от 20:1 до 1:20, более предпочтительно от 5:1 до 1:5, а наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3. При этом могут, но не обязательно, присутствовать и другие НЖК, такие, как ЭПК и ДГЛК. НЖК могут быть введены в любой подходящей форме при суточной дозе от 10 мг до 20 г в день для каждой НЖК, предпочтительно от 100 мг до 10 г в день, а более предпочтительно от 200 мг до 3 г в день. Поскольку гамма-линоленовая кислота /ГЛК/ быстро превращается в ДГЛК, то ДГЛК может быть полностью или частично заменена в композиции.

Под термином "негативный синдром шизофрении", используемым в настоящем описании, подразумевается, что пациенты обнаруживают по крайней мере один негативный признак, идентифицируемый по оценочным шкалам, описанным выше.

В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к устранению аномалий клеточных мембран, в основе которых, как описано выше, лежат низкие уровни ДГК и АК, путем введения указанных комбинаций НЖК.

В еще одном из своих вариантов, настоящее изобретение относится к использованию комбинации АК и ДГК в изготовлении лекарственного средства для лечения шизофрении с негативным синдромом и для устранения всех аномалий клеточных мембран, описанных выше.

Жирные кислоты могут быть введены в любой форме, которая, после ее введения в организм, будет способствовать ассимиляции этих кислот в организме и в мембранах эритроцитов благодаря изменению состава указанных мембран. Такими подходящими формами могут быть свободные жирные кислоты, физиологически приемлемые сложные эфиры любого типа; моно- ди- и триглицериды, амиды, соли/ натриевые, калиевые, литиевые, кальциевые, цинковые и т.п./, и фосфолипиды, включая фосфатидил /P/ - холин, P-серин, P-инозит и P-этаноламин, а также любые другие подходящие формы. Указанные формы могут быть введены перорально, энтерально, парентерально /например, подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрибрюшинно/, местно, ректально, вагинально, или любым другим подходящим способом. Как указывалось выше, большие шизофренией с низкими уровнями C₂₀ и C₂₂ НЖК в эритроцитах по своим клиническим симптомам соответствуют группе с преобладающими негативными признаками. Некоторые больные шизофренией имеют как негативные, так и позитивные симптомы, и не всегда возможно выделить этих пациентов в какую-либо определенную группу, исходя из клинических оценок. Поэтому, хотя рассматриваемый способ лечения особенно предпочтителен для пациентов с любыми негативными симптомами заболевания, однако указанные жирные кислоты, входящие в состав нормального рациона питания и являющиеся частью организма, могут быть также введены всем больным шизофренией с абсолютной уверенностью в том, что некоторые из этих пациентов будут восприимчивыми к этому лечению, а другие, для которых данное лечение окажется неэффективным, по крайней мере не получат никакого вреда от такого лечения. Указанные особенности характерны, как известно, для лечения большинства заболеваний, при котором лишь некоторые пациенты оказываются до определенной степени восприимчивыми к данному лечению
Настоящее изобретение, кроме того, иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Примеры.

1. Для проведения направленной и эффективной терапии могут быть использованы триглицерид или смесь триглицеридов, содержащие АК и ДГК в отношении от 1: 3 до 3: 1, и приготовленные в виде лекарственных форм для местного применения или для перорального, парентерального, ректального или вагинального введения, таких, что суточная доза каждой из содержащихся в них жирных кислот составляет от 20 мг до 10 мг. Указанным триглицеридом может быть триглицерид, имеющий 2 молекулы ДГК и 1 молекулу АК; триглицерид, имеющий 2 молекулы АК и 1 молекулу ДГК; или триглицерид, имеющий 1 молекулу АК, 1 молекулу ДГК и 1 молекулу другой подходящей жирной кислоты; причем, этот триглицерид /или триглицериды/ могут быть включены в мягкие желатиновые капсулы в количестве, составляющем 500 мг или 1 г.

2. Получали смесь триглицеридов, как описано в примере 1, за тем лишь исключением, что один триглицерид содержал 1 - 3 молекулы ДГК, а другой триглицерид содержал 1 - 3 молекулы АК; причем, указанную смесь включали в мягкие желатиновые капсулы, так, чтобы каждая капсула содержала 500 мг указанной смеси.

3. Получали смесь триглицеридов, как описано в примере 1, за тем лишь исключением, что присутствующими жирными кислотами являлись АК, ДГЛК, ЭПК и ДГК.

4 - 6. Получали смесь триглицеридов, как описано в примерах 1 - 3, за тем лишь исключением, что указанные жирные кислоты присутствовали в виде свободных кислот, например, включенных в капсулу, содержащую 200 мг АК, 200 мг ДГК и 200 мг других жирных кислот.

7 - 9. Повторяли примеры 1 - 3, за тем лишь исключением, что указанные жирные кислоты присутствовали в виде солей, таких, как литиевые соли. Литиевые соли являются подходящими для перорального введения в виде капсул или таблеток, содержащих соответствующие носители; они являются также подходящими для парентерального или энтерального введения, например, в виде Li АК и Li ДГК в 20% спиртовом растворе, заключенном в стерильные ампулы, содержащие 500 мг каждой жирной кислоты, и предназначенные для внутривенного введения.

10 - 12. Повторяли примеры 1 - 3, за исключением того, что указанные жирные кислоты присутствовали в виде сложных эфиров, таких, как этиловые сложные эфиры.

13 - 15. Повторяли примеры 1 - 3, за тем лишь исключением, что указанные жирные кислоты присутствуют в виде амидов.

16 - 18. Повторяли примеры 1 - 3, за тем лишь исключением, что указанные жирные кислоты присутствуют в виде фосфолипидов, таких, как P-холин, P-серин, P-инозит или P-этаноламин или любой другой подходящий фосфолипид.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии. При обнаружении у пациента низких уровней арахидоновой и докозогексаеновой кислот в клеточных мембранах эритроцитов, совместно вводят указанные жирные кислоты в массовом соотношении 20:1 - 1:20. Способ позволяет исключить осложнения. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

1. Способ лечения шизофрении, включающий введение жирных кислот, отличающийся тем, что совместно вводят арахидоновую кислоту (АК) и докозагексаеновую кислоту (ДГК). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную шизофрению идентифицируют по обнаружению у пациента низких уровней арахидоновой и докозогексаеновой кислот в клеточных мембранах. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные мембраны являются мембранами эритроцитов. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что указанные жирные кислоты вводят в массовом отношении n - 6 : n - 3 = 20 : 1 - 1 : 20. 5. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что указанные жирные кислоты вводят в массовом соотношении n - 6 : n - 3 = 5 : 1 - 1 : 5. 6. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что жирные кислоты вводят в массовом соотношении n - 6 : n - 3 = 3 : 1 - 1 : 3.