Несмотря на то, что за последние двадцать лет открыто много новых лекарств, психиатрические расстройства до сих пор лечат относительно плохо. При большинстве психиатрических заболеваний лекарственное лечение не для всех пациентов успешно. Это верно для шизофрении, шизоаффективных и шизотипичных расстройств, биполярного расстройства (мания-депрессия), униполярной депрессии, деменций, панических атак, тревоги, расстройств сна, расстройств внимания, гиперактивных и кондуктивных расстройств, аутизма, личностных расстройств и всех других психиатрических состояний. Например, при депрессии стандартными лекарствами удается достичь 50% снижения стандартных показателей депрессии примерно у двух третей пациентов, другие не проявляют реакцию. При шизофрении в среднем улучшения составляют всего лишь порядка 20-30% (S.Leucht et al., Schizophrenia Research 1999; 35: 51-68), хотя у отдельных пациентов могут быть получены гораздо лучшие результаты.
То же самое верно для неврологических расстройств, подобных болезни Альцгеймера и другим деменциям, болезни Паркинсона, рассеянному склерозу, удару, эпилепсии и болезни Хантингтона. Опять же, многие пациенты не проявляют реакции на существующие способы лечения или проявляют реакцию только в ограниченной степени. Ни при одном из этих состояний существующие лекарства не дают надежно полной ремиссии симптомов. Следовательно, существует огромная потребность в новых способах лечения, в частности, тех, которые обладают новыми механизмами действия.
В заявке РСТ WO 98/16216 было уделено внимание значению конкретной жирной кислоты, эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), и ее производных при лечении шизофрении, депрессии и деменций. ЭПК представляет собой жирную кислоту с высокой степенью ненасыщенности, которую можно получить из диетической незаменимой жирной кислоты, α-линоленовой кислоты, серией трех реакций (Фиг. 1). ЭПК представляет собой жирную кислоту, содержащую 20 атомов углерода и 5 двойных связей, причем все они находятся в цис-конфигурации. Эти двойные связи расположены в положениях 5, 8, 11, 14 и 17, и, следовательно, полным химическим наименованием является все цис (или все z) 5, 8, 11, 14, 17-эйкозапентаеновая кислота (или иногда икосапентаеновая кислота). Сокращением, которое всегда используют, является ЭПК. ЭПК представляет собой одну из жирных кислот с высокой степенью ненасыщенности, основные типы которых представлены на Фиг.2. Реакции, с помощью которых альфа-линоленовая кислота превращается в ЭПК, у людей протекают медленно, и только очень небольшая часть диетической а-линоленовой кислоты превращается в ЭПК. ЭПК также обнаружена в морских микроорганизмах, и посредством пищевой цепи составляет между 3% и 30% природных морских жиров, получаемых из жирной рыбы и морских млекопитающих. ЭПК обнаруживают как связанную со многими различными химическими структурами. Ее можно обнаружить в форме фосфолипидов, три-, ди- и моноглицеридов, амидов, эфиров многих различных типов, солей и других соединений. В каждом случае ЭПК-группировку можно нормально отщепить от сложной молекулы с получением формы свободной кислоты, которую затем можно снова связать с другими сложными молекулами.
Как описано в заявке РСТ WO 98/16216, неожиданно было обнаружено, что масло, обогащенное ЭПК, имеет значение при лечении шизофрении, тогда как масло, обогащенное близкородственной жирной кислотой, докозагексаеновой кислотой (ДГК), такового не имеет. Это было удивительно, поскольку ДГК обнаружена в больших количествах в головном мозге человека, тогда как ЭПК обнаружена только в следовых количествах. Поэтому ожидали, что ДГК, а не ЭПК, должна быть эффективной. В действительности было обнаружено противоположное. В WO 98/16216 раскрыто применение ЭПК и ее производных для лечения психиатрических расстройств.
Согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический препарат, содержащий ЭПК в подходящим образом ассимилируемой форме, в котором из всех жирных кислот, присутствующих в этом препарате, по меньшей мере 90% и предпочтительно по меньшей мере 95% находятся в форме ЭПК и в котором менее 5% и предпочтительно менее 3% находятся в форме докозагексаеновой кислоты. Такие препараты предназначены для лечения любого расстройства, за исключением периферического сосудистого заболевания и гипертриглицеридемии.
Предпочтительно среди прочих присутствующих жирных кислот менее 5% и предпочтительно менее 3% составляют каждая из арахидоновой кислоты (АК) или докозапентаеновой кислоты (ДПК-n-3), в отдельности. То же самое предпочтительно относится к любым иным жирным кислотам, которые могут конкурировать с ЭПК.
Предпочтительно, чтобы суммарное содержание ДГК, АК и/или ДПК-n-3 составляло менее 10% от всех присутствующих жирных кислот и предпочтительно менее 5%.
ЭПК может находиться в форме этил-ЭПК, литий-ЭПК, моно-, ди- или триглицерида ЭПК, либо любых других эфира или соли ЭПК, либо в форме свободной кислоты ЭПК. ЭПК может также находиться в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет скорость ее окисления, но не изменяет иным образом ее биологического действия на психиатрические расстройства или расстройства головного мозга ни в какой-либо существенной степени (N.Wiliumsen et al., Biochimica Biophysica Acta, 1998, 1369: 193-203).
Такие фармацевтические препараты можно применять для лечения психиатрического расстройства или расстройства центральной нервной системы, включая шизофрению, шизоаффективное расстройство или шизотипичное расстройство; депрессию или манию-депрессию (биполярное расстройство); тревожное или паническое расстройство, либо социальную фобию, либо расстройство сна, либо дефицит внимания, кондуктивное расстройство, гиперактивное расстройство или личностное расстройство; аутизм; болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию или другую деменцию, включая мультиинфарктную деменцию, болезнь телец Леви и заболевания, присущие прионным расстройствам; болезнь Паркинсона или другое расстройство двигательной системы; рассеянный склероз; удар; эпилепсию и болезнь Хантингтона или любое другое нейродегенеративное расстройство.
Далее, согласно настоящему изобретению предложены препараты для применения при психиатрических и неврологических расстройствах, в которых лекарственное средство, которое воздействует в основном на метаболизм или рецепторы нейротрансмиттеров, приготовлено для совместного введения с фармацевтическим препаратом по первому аспекту изобретения, а также фармацевтические препараты, содержащие препарат по первому аспекту изобретения вместе с лекарственным средством, которое воздействует в основном на метаболизм или рецепторы нейротрансмиттеров. Это общепринятое лекарственное средство можно вводить в общепринятой дозировке, и препараты ЭПК по первому аспекту изобретения вводят пациенту отдельно. Это общепринятое лекарственное средство можно комбинировать с препаратами ЭПК по первому аспекту изобретения в комбинированном препарате либо эти два лекарственных средства можно представлять в виде отдельных индивидуальных препаратов, но в объединенной упаковке.
Препараты, содержащие ЭПК, по настоящему изобретению можно вводить с любым лекарственным средством, которое, как известно, оказывает влияние на лечение психиатрических расстройств или расстройств центральной нервной системы, для повышения эффективности этого лекарственного средства или снижения его побочных действий.
Подходящими лекарственными средствами для совместного введения с препаратами ЭПК по первому аспекту изобретения являются клозапин, а также любое лекарственное средство из класса типичных или атипичных нейролептиков, включая хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, оланзапин, сертиндол, зипразидон, зотепин или амисульпирид. Другие лекарственные средства упомянуты ниже.
Более того, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или предупреждения побочных действий лекарственного средства, используемого при лечении психиатрических или неврологических расстройств, при котором вводят это лекарственное средство и фармацевтический препарат по первому аспекту настоящего изобретения.
При лечении психиатрических расстройств важно использовать чистые или почти чистые ЭПК и производные ЭПК. Удивительно заключение, что ДГК и родственные жирные кислоты могут не только быть неэффективными, но могут фактически снижать эффективность ЭПК и ее производных.
Фосфолипиды являются основными компонентами мембран нервных клеток. В нервных клетках центральный атом углерода фосфолипидов, известный как Sn2, обычно присоединен к жирной кислоте с высокой степенью ненасыщенности (ЖКВСН), такой как ДГК, арахидоновая кислота (АК) и иногда ЭПК. ЖКВСН представляют собой жирные кислоты, содержащие 18-26 атомов углерода и три или более чем три двойные связи. Когда нервные клетки активированы, например, дофамином или серотонином, активность группы ферментов, коллективно известных как фосфолипаза А2 (ФЛА2), часто повышается. ФЛА2 высвобождает ЖКВСН из положения Sn2, давая свободную молекулу ЖКВСН и молекулу, которая известна как лизофосфолипид (ЛиФЛ) (фосфолипид без жирной кислоты, присоединенной по положению Sn2) (Фиг.3). Обе эти молекулы могут сами по себе являться высокоактивными агентами клеточной передачи сигнала и могут изменять функцию клетки множеством различных способов. Кроме того, ЖКВСН можно превратить в простагландины, лейкотриены, гидроксикислоты и в целый ряд короткоживущих молекул, которые регулируют нейронную функцию. Например, одна из этих молекул, имеющих происхождение от арахидоновой кислоты, лейкотриен С4, по-видимому, является совершенно необходимой для нормального роста и развития нервных клеток (Е.Mayatepek and В. Flock, Leukotriene C4-synthesis deficiency: a new inborn error of metabolism linked to a fatal developmental syndrome. Lancet 1998; 352: 1514-7).
Если функция клетки должна быть нормальной, важно, чтобы эта активация была временной и была завершена путем удаления свободных ЖКВСН и ЛиФЛ. В противном случае результатом может быть повреждение мембраны, поскольку ЛиФЛ может обладать разрушительным действием. Кроме того, свободные ЖКВСН легко окисляются до высокоактивных свободных радикалов, которые могут причинять огромный вред. Возникает мнение, что такое повреждение мембраны является фундаментальной патологической основой для многих нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Альцгеймера и другие деменции, болезнь Паркинсона, удар, болезнь Хантингтона, все типы ишемического поражения и рассеянный склероз. Ряд исходных причинных факторов может вызывать повреждение тем же самым общим путем. Разрушение фосфолипидов до ЛиФЛ и свободных ЖКВСН может также быть важным при эпилепсии.
Процессы преобразования сигнала, в которые вовлечены ЖКВСН и ЛиФЛ, в большинстве случаев завершаются посредством реакции в виде двух последовательностей. Сначала ЖКВСН связывается с коферментом А (СоА) с помощью группы ферментов, известных как жирная кислота - кофермент А - лигазы (ЖККАЛ). Эти ферменты также известны как ацил-СоА-синтетазы. Затем это производное ЖКВСН - кофермент А связывается с ЛиФЛ с помощью группы ферментов, известных как ацил-СоА:лизофосфолипид-ацилтрансферазы (АСЛАТ), которые высвобождают кофермент А в этом процессе (A. Yamashita et al., Acyltransferases and transacylases involved in fatty acid remodelling of phospholipids and metabolism of bioactive lipids in mammalian cells. J. Biochem. 122: 1-16, 1997). Таким образом, эта последовательность удаляет из нервной клетки ЖКВСН и ЛиФЛ и завершает события, связанные с преобразованием сигнала, подготавливая таким образом нейрон к следующему стимулу (Фиг.3).
В настоящее время имеется значительное количество данных, которые демонстрируют, что при трех основных психотических психических заболеваниях имеется повышенная активность одного или более чем одного фермента из фосфолипазной группы ферментов, и, в частности, одного или более чем одного из группы ФЛА2. Эти три заболевания представляют собой шизофрению, биполярное расстройство и большую депрессию: эти три расстройства часто обнаруживают вместе в одних и тех же семьях и часто имеют частично совпадающие диапазоны симптомов. Длительное время считали, что по меньшей мере часть их биохимической основы является общей для всех этих трех расстройств, и возможно, что аномалия ФЛА2 составляет этот общий фактор. При шизофрении наличествуют повышенные циркулирующие уровни ФЛА2 в крови. При биполярном расстройстве показано, что литий, который является основным признанным лечением, ингибирует активность ФЛА2. При большой депрессии наличествует исчезновение ЖКВСН ряда п-3 из мембран, связанное с активацией воспалительных ответов, которая происходит при повышенной активности ФЛА2. Однако в каждое из этих заболеваний вовлечена более чем одна биохимическая аномалия: хотя аномалия ФЛА2 или родственной фосфолипазы может быть общей для всех трех, другие аномалии, вероятно, являются специфичными для каждого заболевания.
Недавно обнаружили, что при шизофрении наличествует вторая аномалия в цикле жирных кислот. Эта аномалия представляет собой недостаточность функции ЖККАЛ-4, фермента, который связывает ЖКВСН с коферментом А в головном мозге человека (Y. Cao et al., Cloning, expression and chromosomal localization of human long-chain fatty acid-CoA ligase 4 (FACL4). Genomics 1998; 49: 327-330). Известно, что при шизофрении наличествует нарушение включения ЖКВСН в фосфолипиды, но конкретный фермент неизвестен. Однако ЖККАЛ-4 обнаружена в головном мозге, является специфичной для ЖКВСН и при отсутствии приводит к аномалиям головного мозга, а также к незначительным соматическим аномалиям, таким как небо с высокими дужками, что является типичным для пациентов с шизофренией (М. Piccini et al., FACL-4, a new gene encoding long-chain acyl-CoA synthetase 4, is deleted in a family with Alport Syndrome, elliptocytosis and mental retardation. Genomics 1998; 47: 350-358). Именно совместное наличие обеих ферментных аномалий приводит к заболеванию.
Вторая аномалия или другие аномалии при биполярном расстройстве и большой депрессии еще неизвестны. Другая фосфолипаза, ФЛС (фосфолипаза С), которая воздействует на положение Sn3 с высвобождением инозитолфосфатов и диацилглицерина, может быть вовлечена в биполярное расстройство. Обе эти молекулы, подобно ЛиФЛ и ЖКВСН, вовлечены в клеточную передачу сигнала: сверхактивация как ФЛС, так и ФЛА2, вероятно, связана с биполярным расстройством.
Оказывается, что при нейродегенеративных состояниях имеет место неконтролируемая активация ферментов, разрушающих мембраны, подобных фосфолипазам, связанная с повышенным образованием свободных радикалов, связанных с окислением ЖКВСН, и повреждением мембран, к которому приводит ЛиФЛ. Этот тип феномена, когда повреждение мембран связано с избыточной фосфолипазной активностью, хорошо описан многими исследователями при болезни Альцгеймера и других деменциях, при рассеянном склерозе, при ударе и при других расстройствах головного мозга, вызванных ишемией или травмой, при болезни Паркинсона, при эпилепсии и при болезни Хантингтона. При дефиците внимания, также известном как гиперактивность, в крови наличествуют недостатки жирных кислот с высокой степенью ненасыщенности, на которые могут воздействовать фосфолипазы.
Следовательно, при всех этих ситуациях имеются некоторые данные о повышенной фосфолипазной активности и активности передачи сигналов, которые могут не быть завершены нормальным путем. Следовательно, фосфолипазы, ЖККАЛ и ацилтрансферазы представляют собой новые мишени для действия лекарственных средств. Поэтому, наблюдение авторов изобретения, что материалы, обогащенные ЭПК, являются полезными при психиатрических расстройствах, можно объяснить несколькими путями:
Известно, что ЭПК ингибирует фосфолипазу А2 (M.J.Finnen & C.R.Lovell, Biochem. Soc. Transactions, 1991; 19: 915), и поэтому она будет способствовать негативной модуляции начального процесса активации. Интересно, что в этой системе анализов родственная жирная кислота, докозагексаеновая кислота (ДГК), не оказывает действия.
ЭПК обладает необычайно высоким сродством к ферменту головного мозга человека ЖККАЛ-4 (Y. Cao et al., 1998, см. выше). Обычно для ферментов, которые воздействуют на ЖКВСН, активности по отношению к ЖКВСН, подобным ЭПК, ДГК и АК, являются сходными, либо очень часто ДГК и АК являются более активными, чем ЭПК. Однако для ЖККАЛ-4 активность по отношению к АК была более чем в два раза выше, чем по отношению к ДГК, тогда как для ЭПК она была на 50% выше, чем для АК (Y. Cao et al., 1998). Это означает, что ЭПК будет легче, чем другие ЖКВСН, вступать в цикл, образовывать производное ЭПК-СоА, связываться с ЛиФЛ и, таким образом, ограничивать активность свободного ЛиФЛ. Таким образом, ЭПК будет эффективнее, чем другие ЖКВСН, останавливать активацию, как только она началась.
Поскольку ЭПК будет конкурировать с АК за включение в положение Sn2 фосфолипидов, ЭПК будет также снижать количество АК, включенной в это положение. Это, вероятно, особенно важно при депрессии, при которой уровни АК являются относительно или абсолютно необычно высокими.
Сама по себе ЭПК представляет собой ЖКВСН, которую можно превратить в желаемые соединения, такие как простагландин Iз (PGIз) и простагландин Е3 (PGEз), которые обладают рядом противовоспалительных и антитромботических действий, которые могут быть особенно полезны при нейродегенеративных расстройствах и при депрессии. Соединения, полученные из ЭПК, видимо, являются потенциально менее вредными, чем эквивалентные соединения, полученные из АК. Следовательно, замена АК на ЭПК, вероятно, имеет особое значение при всех нейродегенеративных расстройствах, описанных выше, где по меньшей мере часть вреда связана со сверхактивными фосфолипазами, которые высвобождают АК, которая затем может превращаться в провоспалительные соединения.
Очистка ЭПК является трудной и сложной. Поскольку ее пять двойных связей должны все находиться в правильных положениях в углеродной цепи и все должны находиться в цис-конфигурации, ЭПК трудно синтезировать. В природе ЭПК почти всегда обнаруживают в смеси с другими жирными кислотами в форме триглицеридов и фосфолипидов. Принципы очистки ЭПК хорошо известны специалистам в данной области техники и включают в себя низкотемпературную кристаллизацию, фракционирование мочевиной, кристаллизацию с помощью лития, фракционную перегонку, жидкостную хроматографию высокого давления, сверхкритическую хроматографию на диоксиде углерода и различные другие виды хроматографии с использованием силикагелей и других набивок для колонки. Использование этих известных методик было затруднительно для применения на практике в крупном масштабе, и только недавно чистая ЭПК (чистота более 90% и предпочтительно более 95%) стала доступной для тестирования при психиатрических и расстройствах ЦНС. В одном варианте способа очистки природные триглицериды рыбьего жира, богатые ЭПК, омыляют, и жирные кислоты превращают в форму этиловых эфиров. Затем с помощью молекулярной дистилляции со сбором подходящей фракции получают препарат, обогащенный этил-ЭПК. Затем эту фракцию превращают в препарат, содержащий более 80% этил-ЭПК, путем осаждения мочевиной. Затем получают конечный препарат этил-ЭПК со степенью чистоты более 96% либо с помощью хроматографии на силикагеле, либо с помощью жидкостной хроматографии высокого давления.
Как правило, в большинстве исследований применений ЭПК и родственных жирных кислот использовали материалы, частично обогащенные ЭПК, но также содержащие существенные количества других жирных кислот, особенно докозагексаеновой кислоты (ДГК), которая обнаружена совместно с ЭПК в большинстве природных масел. Обычно жирные кислоты находятся в формах триглицеридов или этиловых эфиров и иногда в формах свободных кислот и фосфолипидов. Докозапентаеновая кислота (ДПК n-3) также является общим компонентом таких материалов. Новое понимание возможных механизмов действия ЭПК, которое развили авторы изобретения, привело, однако, к осознанию того, что чем чище ЭПК, тем, вероятно, выше ее активность. Это вопрос не только дозы, хотя это является действительно важным аспектом применения чистой ЭПК. С точки зрения пациента, особенно психически больного пациента, очевидно лучше давать, например, 1 г ЭПК в виде препарата со степенью чистоты 95%, чем, например, 5 г препарата со степенью чистоты 19%, обеспечивая одинаковое суммарное количество ЭПК. Пациент скорее всего согласится принимать меньшие объемы, требуемые для соединения с высокой степенью чистоты.
Более того, другие жирные кислоты, такие как АК, ДПК-n-3 и ДГК, которые относительно сходны по структуре с ЭПК, но не обладают тем же спектром биологической активности, конкурируют с ЭПК за связывание с активными сайтами всех подходящих ферментов. Таким образом, эти другие жирные кислоты будут конкурировать с ЭПК за занятие этих активных сайтов и снижать ее активность. Чем чище препарат ЭПК, тем вероятнее всего она займет подходящие активные сайты связывания, и вероятнее всего она будет способна обладать желаемыми биологическими действиями.
Авторы изобретения неожиданно уделили внимание значению ЭПК с высокой степенью чистоты в результате их опыта с пациентом, женщиной с депрессией в возрасте 35 лет. У нее была длительная история депрессии с баллами по шкале оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) в диапазоне от 15 до 25. Исследования нескольких различных антидепрессантов, включая традиционные трициклические соединения и новейшие селективные блокаторы обратного захвата серотонина, не оказали никакого воздействия. Вследствие данных о значении ЭПК при депрессии, ей в течение трех месяцев пробовали давать 4г/сутки рыбьего жира, обогащенного ЭПК, содержащего 25% ЭПК вместе с 8% ДГК и 10% других жирных кислот с высокой степенью ненасыщенности. В начале этого исследования у нее были баллы по шкале Гамильтона в диапазоне 20-22, а в конце баллы по шкале Гамильтона находились в диапазоне 16-18, небольшое, но не очень важное улучшение. Она продолжала принимать жир, богатый ЭПК, в течение следующих двух месяцев, без какого-либо дальнейшего изменения. Затем автору изобретения стал доступен препарат этил-ЭПК со степенью чистоты 96% с менее 3% ДГК, и этой женщине предложили переключиться с приема 4 г/сутки 25% препарата ЭПК на прием 1 г/сутки 96% препарата. Авторы изобретения рассчитывали, что это будет удобнее, но не ожидали никакого клинического улучшения, поскольку суточная доза ЭПК оставалась неизменной. Однако, удивительно, что примерно через 3-4 недели она начала испытывать огромное улучшение при том, что баллы по Гамильтону опустились ниже 6 впервые за несколько лет. В результате этого, а также в результате обдумывания данных относительно связывания ЭПК с ЖККАЛ-4 и предположительно с другими белками, авторы изобретения пришли к выводу, что для клинической эффективности важно вводить ЭПК в высокоочищенной форме для максимальной клинической эффективности. Удивительно, что та же суточная доза ЭПК в очищенной форме оказалась значительно более эффективной, чем эта доза при смешивании с другими жирными кислотами, которые могут конкурировать с ЭПК за связывание с соответствующими сайтами действия.
Этот первоначальный опыт в настоящее время подтвержден сообщениями о многих других случаях при ряде психиатрических расстройств. Некоторые примеры сделанных наблюдений включают в себя следующие:
Шизофрения: Пациента с десятилетней историей болезни хорошо контролировали в результате приема 16×0,5 г капсул рыбьего жира, содержащего 24% ЭПК и 8% ДГК, в сутки. Это обеспечивало около 1,9 г/сутки ЭПК и 0,6 г/сутки ДГК. Он не принимал других антипсихотических лекарств. Однако ему не нравилось принимать высокие дозы рыбьих жиров, и он пытался снизить дозу. Однако, когда он это делал, симптомы рецидивировали, и был сделан вывод, что ему следует принимать около 2 г/сутки ЭПК, чтобы остаться в хорошем состоянии. Когда стала доступна очищенная этил-ЭПК, он переключился на 4×0,5 г капсулы, также обеспечивающие около 2 г/сутки. Это очень хорошо контролировало его симптомы. Поэтому ему снизили дозу до 1 г/сутки. В отличие от предыдущей ситуации со смешанным рыбьим жиром, обеспечивающим 1,9 г/сутки ЭПК и 0,6 г/сутки ДГК, снижение дозы этил-ЭПК до 1 г/сутки не привело к рецидиву симптомов. Следовательно, доза 1 г/сутки в чистой форме оказалась эффективной и, возможно, эффективнее, чем 1,9 г/сутки ЭПК при смешивании с ДГК и другими жирными кислотами.
Биполярное расстройство: Биполярное расстройство представляет собой состояние, при котором либо депрессивное, либо маниакальное состояние является эпизодическим, либо при котором депрессивные или маниакальные состояния чередуются. Стандартными способами лечения являются литий или производные вальпроата, либо антипсихотические нейролептические лекарства, которые, в частности, применяют для контролирования маниакальных состояний. Иногда применяют стандартные антидепрессанты, но их следует применять с осторожностью, поскольку существует риск, что они могут ускорить маниакальное состояние.
Сообщали, что очень высокие дозы (9-10 г/сутки) смешанных ЭПК и ДГК полезны при ведении пациентов с биполярным расстройством, улучшающие депрессию и снижающие риск рецидива либо в депрессивном, либо в маниакальном эпизоде (A. Stoll et al., Omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Archives of General Psychiatry, 1999; 56: 407-412). До того, как чистая этил-ЭПК стала доступна, пяти пациентам с биполярным расстройством, состояние которых лишь частично контролировали с помощью лития с интермиттирующими нейролептиками для контроля маниакальных эпизодов, давали 10-20 г/сутки рыбьего жира, содержащего 18% ЭПК и 12% ДГК. Это обеспечивало 1,8-3,6 г ЭПК и 1,2-2,4 г ДГК в сутки. При этом лечении пациенты были менее депрессивными и менее склонными к перепадам настроения, как показано путем наблюдения за их клиническим течением на протяжении периода времени, превышающего год. Однако они были далеки от совершенно нормального состояния. Когда чистая этил-ЭПК стала доступной, они переключились с рыбьего жира на чистую ЭПК в дозе 2 г/сутки в форме четырех мягких желатиновых капсул по 0,5 г. В каждом случае их клиническое состояние значительно улучшилось. Депрессия у них стала существенно лучше, и они проявляли меньшую склонность к перепадам настроения. В частности, все они отмечали улучшение в чем-то, что трудно измерить общепринятыми психиатрическими оценочными шкалами. Это представляет собой чувство внутреннего напряжения или дисфорию, состояние, которое связано с заболеванием, но которое можно усилить или изменить с помощью антипсихотических лекарств до состояния беспорядочного напряжения, иногда описываемого как чувство, что вместо мозга в голове вата, и затруднение ясного мышления в прямом направлении. Удивительно, что пациенты сообщали, что это чувство дисфории, напряжения и "ватного мышления" значительно уменьшалось или вовсе исчезало. Они не отмечали этого эффекта, когда их лечили более высокой дозой ЭПК в форме смеси ЭПК/ДГК в рыбьем жире. Таким образом, очищенная ЭПК вновь обладала большим и качественно иным действием по сравнению со смешанными ЭПК и ДГК, что подтвердило мысль о том, что ДГК действительно снижает терапевтическое действие ЭПК, и что ЭПК с высокой степенью чистоты является терапевтически эффективнее.
Дефицит внимания, гиперактивное расстройство (ДВ, ГР): ДВ, ГР и близкородственные состояния, подобные дефициту внимания и кондуктивным расстройствам, обычно обнаруживают у детей. В некоторых случаях их можно успешно лечить с помощью модификации поведения и других психологических методик, либо с помощью обращения особого внимания на диету. Однако в большинстве случаев необходимо парадоксальное лечение одним из лекарств стимулирующего действия, подобных по своему действию амфетамину. Самое широкораспространенное применение составляют метилфенидат и декстроамфетамин. Семилетний мальчик с серьезным ДВ, ГР с раннего детства доводил своих родителей до отчаяния. Психологические меры и диета оказались полностью безуспешными, и его состояние лишь частично контролировали с помощью метилфенидата. Родители беспокоились по поводу отдаленных последствий лекарств стимулирующего действия. Поэтому этого мальчика пробовали лечить двумя капсулами чистой этил-ЭПК в сутки. В течение первых двух недель наблюдалось небольшое изменение, но затем развилось существенное улучшение поведения. Мальчик стал менее напряженным и раздражительным, менее гиперактивным, более открытым для разумного обсуждения и чрезвычайно менее склонным к нарушениям как дома, так и в школе. Даже когда произошла отмена метилфенидата, его поведение оставалось улучшенным.
Деменция: У 75-летней женщины развилась деменция, вероятно, альцгеймеровского типа, но, возможно, при участии множественных инфарктов вследствие сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания. Как часто встречается, она также стала страдать аутизмом и депрессией, но, к сожалению, это состояние прерывалось нерациональными и жестокими вспышками, обычно направленными на членов ее семьи, но также иногда на абсолютно посторонних людей. Ее пробовали лечить двумя холинергическими лекарствами: хотя они давали небольшое улучшение состояния ее познавательной способности, они ничего не могли сделать с депрессией, раздражительностью и гневом. Ее пробовали лечить дозой 4×0,5 г капсул чистой этил-ЭПК, давая две утром и две вечером. В течение четырех недель она испытала значительное улучшение, становясь веселее и приветливее, и проявляла существенно сниженную раздражительность. Ее семья также считала, что состояние познавательной способности у нее улучшилось, но в этом трудно быть уверенным на основании улучшения ее настроения.
Панические и тревожные расстройства являются очень распространенными. Они связаны с паническими атаками, которые могут возникать из-за хандры без каких-либо ускоряющих факторов, либо могут быть связаны со средними стрессовыми ситуациями, которые у нормальных людей не вызвали бы таких реакций. Характеристиками панических атак являются чувство сильной тревоги, затруднение дыхания, потение, чувство дискомфорта в животе, известное как "дрожь в желудке", и чувство коллапса ног. Очень часто в связи со всеми этими психологическими симптомами наблюдается также тахикардия, которая связана с субъективным ощущением учащенных сердцебиений. Бессонница является распространенной, и пациенты часто просыпаются спонтанно среди ночи с учащенными сердцебиениями и в панике. Пациенты также часто испытывают депрессию. Обычные способы лечения включают в себя противотревожные лекарства, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы, для контролирования учащенных сердцебиений, и антидепрессанты.
В настоящее время авторы изобретения лечили нескольких пациентов, которые страдали паническими и тревожными расстройствами, очищенной этил-ЭПК с великолепным эффектом. Далее следуют три истории болезни. Женщина 29 лет стала нетрудоспособной в результате частых и неконтролируемых панических приступов и учащенных сердцебиений. Лечение бензодиазепинами, бета-блокаторами и антидепрессантами оказалось только частично эффективным при контролировании ее симптомов. Затем она получала дозу 2 г в сутки этил-ЭПК в виде четырех капсул по 500 мг. Симптомы у нее демонстративно улучшились, и в течение периода времени, составляющего три месяца, панические атаки и учащенные сердцебиения почти полностью отсутствовали, наблюдались лишь две относительно слабые атаки. Этот способ лечения был намного эффективнее, чем любой предшествующий способ лечения, которому ее подвергали. Женщина 56 лет страдала умеренной тревогой и паническими атаками в течение большей части своей жизни, но они стали намного хуже в течение нескольких предыдущих лет в связи с различными проблемами с ее детьми. Анксиолитики и антидепрессанты оказывали только умеренные действия, и учащенные сердцебиения у нее были неконтролируемыми даже при относительно высоких дозах бета-блокаторов. Вновь ее лечили этил-ЭПК в течение четырех месяцев. Тревога и панические атаки у нее стали намного менее тяжелыми, и, даже когда они случались, они не сопровождались учащенными сердцебиениями, которые прежде очень ее беспокоили. Третьим пациентом была 55-летняя домохозяйка, которая пережила два развода и в данное время находилась в длительных взаимоотношениях. У нее наблюдалось несколько панических атак каждую неделю, иногда среди ночи, всегда сопровождающихся сильными учащенными сердцебиениями, которые ее очень беспокоили. Эти панические атаки сопровождались депрессией. Она очень неохотно выходила из дома из-за страха возникновения атаки, и это серьезно нарушало ее жизнь. Вновь антидепрессанты, бета-блокаторы и анксиолитики оказывали лишь ограниченные полезные действия. Ее также лечили этил-ЭПК, и в течение периода времени, составляющего четыре месяца, она испытала значительное уменьшение панических атак и учащенных сердцебиений. Иногда она чувствовала, что приступ учащенных сердцебиений может наступить, но это редко осуществлялось. В результате она чувствовала возрастающую уверенность и была способна возобновить намного более нормальную жизнь. Эти наблюдения демонстрируют, что очищенная этил-ЭПК является эффективной при ведении панического расстройства.
Другим применением этил-ЭПК является дополнение к ведению тяжелой депрессии при применении электросудорожной терапии (ЭСТ). ЭСТ применяют, в основном, когда другие способы лечения не приносят пользы. Она включает в себя применение шоков под анестезией и, хотя она является эффективной, как пациенты, так и врачи используют ее неохотно в связи с опасениями, что она может повредить головной мозг и вызвать потерю памяти. В течение курса лечения можно осуществлять любое количество шоков от пяти до двадцати или даже более. Будет очень желательной возможность ограничить количество шоков, необходимое для достижения полезного эффекта, и у небольшого числа пациентов авторы изобретения обнаружили, что это действительно так.
Данные наблюдения указывают на то, что чистая этил-ЭПК имеет значение при широком круге психиатрических и неврологических расстройств, отражая общее вовлечение мембранных и фосфолипидных аномалий в эти состояния.
Однако Э-ЭПК сама по себе не только является полезной в качестве терапии. Э-ЭПК можно вводить совместно со стандартными лекарственными средствами, применяемыми при различных психиатрических и неврологических состояниях, и можно существенно усилить реакцию на стандартную терапию, а также снизить многие из побочных действий стандартной терапии. Согласно настоящему изобретению предложена комбинированная терапия, включающая в себя совместное введение Э-ЭПК со стандартными лекарственными средствами, либо включенными в один и тот же препарат, либо в одной и той же упаковке.
Авторы изобретения уделили внимание этой возможности из-за поразительной истории болезни. Пациент мужского пола средних лет с длительной историей шизофрении не проявлял реакции на терапию "типичными" нейролептиками. "Типичные" нейролептики представляют собой лекарственные средства с сильным блокирующим действием на дофаминовые Д2-рецепторы (В.Leonard, Fundamentals of Psychopharmacology, 2nd edition, Wiley, New York, 1997). Считают, что данный механизм ответственен за их быстрые воздействия на так называемые "позитивные" симптомы шизофрении (такие как галлюцинации, бред и нарушение мышления). Однако эти лекарственные средства оказывают слабые воздействия на так называемые "негативные" симптомы шизофрении, такие как ангедония, отсутствие эмоциональной реакции и эмоциональный и социальный аутизм. Д2-Блокирующее действие также ответственно за многие из отрицательных действий этих лекарственных средств, которые включают в себя экстрапирамидные нарушения движений, избыточную секрецию пролактина и поздние дискинезии. Примеры широко применяемых лекарственных средств в данном классе включают в себя хлорпромазин, тиоридазин, галоперидол, пимозид, флупентиксол и сульпирид.
Несмотря на лечение полными дозами некоторых из этих лекарственных средств пациент не проявлял реакции. Поэтому ему назначили первый из так называемых "атипичных" нейролептиков, клозапин. Эти атипичные лекарственные средства обладают намного меньшим сродством к Д2-рецепторам и часто имеют широкий диапазон других действий на рецепторы. Они могут включать в себя блокаду одного или более чем одного из других дофаминовых рецепторов, таких как Д1, Д3 или Д4, а также обычно включают в себя блокаду одного или более чем одного из классов серотониновых рецепторов. Они не вызывают значительной секреции пролактина и редко вызывают экстрапирамидные нарушения движений. Они также могут оказывать действия на другие рецепторы, включая гистаминовые, глутаматные и ацетилхолиновые рецепторы. Лекарственные средства данного класса включают в себя клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, сертиндол и, возможно, зотепин и амисульпирид. Существует много лекарственных средств этого типа на ранней стадии разработки, причем все они отличаются более низким сродством к Д2-рецепторам, чем "типичные" нейролептики.
Пациента лечили клозапином, в конечном счете достигнув максимальной дозы 900 мг/сутки. Это давало некоторое улучшение, однако, пациент оставался тяжелобольным. Он был напряженным, страдал аутизмом, был подозрительным и демонстрировал ненормальное поведение. Например, он отказывался допускать какой-либо звук, когда включал телевизор, в связи с его паранойей относительно людей, говорящих с ним. Естественно, это раздражало любого человека, пытающегося посмотреть телевизор вместе с ним. Этому пациенту пробовали давать оланзапин, кветиапин и рисперидон без существенной пользы. Казалось, клинически ему становилось лучше при приеме клозапина, и поэтому его поддерживали в течение многих месяцев на 900 мг/сутки. Главным побочным действием клозапина, которое беспокоило его, была гиперсаливация.
Затем в дополнение к клозапину вводили Э-ЭПК в дозе 2 г/сутки. Хотя ЭПК является эффективным лечением шизофрении, начало ее действия замедлено, и существенная польза обычно не наблюдается вплоть до 4-8 недель после начала лечения (В.Puri et al., Sustained remission of positive and negative symptoms of schizophrenia following treatment with eicosapentaenoic acid, Archives of General Psychiatry 55: 188-189, 1998). Однако у данного пациента, которого лечили клозапином, который был так серьезно болен в течение многих лет, эффекты становились явными в течение суток и были демонстративными в течение двух недель. Их отметил как сам пациент, так и его семья и друзья. В частности, вместо нахождения в депрессии он стал веселым, вместо напряжения он стал расслабленным, вместо состояния аутизма и отказа говорить он стал выходить из дома и стал разговорчивым. Для его семьи и друзей одним из первых и наиболее поразительных эффектов было то, что он позволял смотреть телевизор при нормальном уровне звука. Лечащий психиатр этого пациента отметил: "Я не могу припомнить, чтобы когда-либо наблюдал такое демонстративное улучшение при шизофреническом заболевании менее чем за две недели". Особенно важным аспектом данного случая является то, что индуцированная клозапином гиперсаливация значительно уменьшилась.
У данного пациента клозапин и другие нейролептики, как типичные, так и атипичные, явно оказывали очень ограниченные полезные действия. С другой стороны, Э-ЭПК оказывала удивительно широкое и неожиданно быстрое действие, которое обычно не наблюдается, если Э-ЭПК вводят одну. Это дает возможность предположить сильное полезное взаимодействие между клозапином и Э-ЭПК, а также предположить, что клозапин и Э-ЭПК следует вводить вместе по меньшей мере некоторым пациентам.
Существует достаточно объяснений, почему Э-ЭПК должна обладать аддитивными и даже синергическими эффектами в сочетании с общепринятыми психотропными лекарственными средствами не только для шизофрении, но также для всех других психиатрических и неврологических расстройств. Это объясняется тем, что большинство лекарственных средств, применяемых для ведения психиатрических и неврологических расстройств, воздействуют на метаболизм нейротрансмиттеров или на рецепторы нейротрансмиттеров, модулируя синтез, инактивацию, обратный захват или реакции на нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, серотонин, дофамин, глутамат, ацетилхолин и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Однако многие явления в нервных клетках происходят после того, как рецептор был занят нейротрансмиттером или блокирующим агентом. Занятие рецептора приводит ко многим изменениям в функции клетки, которые относятся к общему названию "преобразование сигнала" или "клеточная передача сигнала" и которые включают в себя изменения в G-белках, в перемещениях кальция, в перемещениях натрия и калия, в метаболизме фосфолипидов и эйкозаноидов, в изменениях циклических нуклеотидов, а также в регуляции генов. Существует лишь несколько примеров процессов, которые имеют место под общим управлением преобразования сигнала. Конкретный пример активации цикла ФЛА2, который может следовать за активацией дофаминовых, серотониновых, ацетилхолиновых или глутаматных рецепторов, представлен на Фиг.3.
Становится все больше данных о том, что некоторые аномалии, которые вызывают психиатрические и неврологические расстройства, происходят не на уровне нейротрансмиттеров или рецепторов, а на уровне пострецепторного преобразования сигнала. Многие из этих данных в отношении психиатрических расстройств суммированы в недавно опубликованной книге (Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry, ed. M.Peet, I.Glen & D.F.Horrobin, Marius Press, Carnforth, UK, 1999). Если это верно, то лекарственные средства, подобные большинству лекарственных средств, используемых в настоящее время, которые действуют на уровне нейротрансмиттеров или рецепторов, будут обладать только ограниченной эффективностью. Это верно для лекарственных средств для многих типов психиатрических и неврологических расстройств, большинство из которых оказывают основное действие на уровне нейротрансмиттеров или рецепторов. Заболевания, которые в настоящее время лечат лекарственными средствами, воздействующими на метаболизм нейротрансмиттеров или на рецепторы нейротрансмиттеров, включают в себя шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, дефицит внимания, кондуктивное расстройство и родственные расстройства, болезнь Паркинсона, деменции, тревогу, панические и социально-фобические расстройства и предменструальный синдром. Следует ожидать, что эти современные лекарственные средства обладают аддитивными или синергическими эффектами с лекарственными средствами, которые действуют на уровне пострецепторного преобразования сигнала, поскольку в этом случае комбинация лекарственных средств будет действовать на двух различных уровнях в нейроне.
Основным действием Э-ЭПК является модулирование пострецепторного фосфолипид-зависимого преобразования сигнала. Затем эти действия косвенно модулируют другие процессы или ферменты, такие как протеинкиназы, перемещения кальция, метаболизм циклических нуклеотидов или экспрессию генов. Следовательно, существуют сильные и потенциально значимые взаимодействия между ЭПК и любым из этих других классов лекарственных средств.
Данная история болезни отдельного пациента неожиданно обратила внимание авторов изобретения на общий принцип, а именно идею о том, что Э-ЭПК или даже любую иную форму биологически активной ЭПК можно с пользой вводить совместно с любым психотропным или неврологическим лекарственным средством, которое воздействует в основном на метаболизм нейротрансмиттеров или рецепторы нейротрансмиттеров.
Лекарственные средства, которые можно с пользой вводить совместно с ЭПК, включают в себя типичные и атипичные антишизофренические лекарственные средства, антидепрессанты всех классов, лекарственные средства, применяемые в контролировании тревоги или паники, лекарственные средства, используемые для контролирования сна, а также лекарственные средства, применяемые при ведении болезни Паркинсона или деменции. Все эти лекарственные средства действуют в основном на уровне нейротрансмиттеров или их рецепторов.
Общий принцип, что Э-ЭПК может усиливать действия стандартных способов лекарственного лечения, можно проиллюстрировать следующими историями болезни. Мужчину 50 лет, который страдал тяжелой депрессией, пробовали лечить несколькими антидепрессантами, без эффекта. В конечном счете его лечили селективным блокатором обратного захвата серотонина (СБОЗС), называемым циталопрам, который неожиданно несколько облегчил его депрессию, несмотря на то, что другие СБОЗС не подействовали. Это дало улучшение, которое держалось в течение нескольких месяцев, хотя в течение этого времени он продолжал испытывать умеренную депрессию. В дополнение к циталопраму ему давали 1 г/сутки этил-ЭПК. Через четыре недели впервые за несколько лет он испытал улучшение настроения и вновь приобрел большой интерес к жизни, который, как он думал, потерял навсегда. Другим случаем была молодая женщина 21 года, которую исключили из университетского колледжа вследствие ухудшения шизофрении. Она испытывала слуховые галлюцинации, которые постоянно говорили ей, что один из ее преподавателей жаждал разрушить ее карьеру в колледже, она стала полностью недоверчивой по отношению к своим близким подругам-студенткам, и она неправильно выполнила странную серию заданных сочинений, которые иллюстрировали тяжелое нарушение мышления. Ее лечили 10 мг/сутки оланзапина, в результате чего галлюцинации прекратились, уменьшилась паранойя и нарушение мышления, но, как она утверждала, это сделало ее дисфоричной и "неопределенной", а также неспособной ясно мыслить. Это также сделало ее очень сонливой и привело к большому аппетиту, вызвавшему прибавление в массе. Ей давали 2 г/сутки этил-ЭПК, и примерно через четыре недели она утверждала, что мыслит яснее и имеет сниженный аппетит, что дало ей возможность снизить массу. Через год она смогла вернуться в университетский колледж, где она вновь последовательно демонстрировала уровень оценок "5" и "4".
Мужчина 40 лет заболел шизофренией в возрасте 25 лет. Он страдал цветовыми галлюцинациями и паранойей, но также отдалился от большинства своих друзей и жил один. Его пробовали лечить различными лекарственными средствами, некоторые из которых оказывали побочные действия, которые ему не нравились. В конечном счете обнаружили дозу типичного нейролептика, галоперидола, при которой прекратилось большинство его галлюцинаций, и его паранойя держалась в допустимых пределах, но казалось, что он стал даже более замкнутым. Он жил один, перестал общаться с большинством своих друзей и бродил один по городу, бормоча себе под нос. Его психиатр узнал про этил-ЭПК и решил попробовать ее в дополнение к стандартному лекарственному средству. Через восемь недель лечения 4 г/сутки его вид изменился. Остаточные галлюцинации исчезли, и он стал намного теплее эмоционально и приветливее. Его даже уговорили выехать на выходной день с его семьей, где он весело провел время и приобрел новых друзей. Следовательно, ЭПК привела к исчезновению крайнего аутизма, который, казалось, увеличился от галоперидола.
Типичные нейролептики у некоторых пациентов вызывают дистрессовое состояние, называемое поздней дискинезией. Это отчасти происходит вследствие необратимых изменений в головном мозге, поскольку это состояние часто не претерпевает ремиссии, если лекарственное лечение прекращают. Пациент испытывает неконтролируемое подергивание и другие движения. Они могут поражать любую часть тела, но обычно поражают лицо, где являются особенно дистрессовыми. Возникают подергивания и движения на лице, включая выпячивания и неконтролируемые движения языка. Некоторые пациенты, которых авторы изобретения лечили ЭПК, испытывали значительное облегчение от поздней дискинезии. Движения стали значительно меньше, а у некоторых пациентов исчезли полностью.
Многие психиатры считают клозапин очень эффективным лекарственным средством, но он оказывает ряд тяжелых побочных действий. С точки зрения пациента одним из наиболее мучительных побочных действий является гиперсаливация. Это может казаться не очень серьезным, однако постоянное отделение больших объемов слюны в действительности является весьма огорчительным для пациента и для тех, кто общается с этим пациентом. Механизм гиперсаливации неизвестен. Совершенно неожиданно, у трех пациентов, которых лечили клозапином, для которых гиперсаливация была главной проблемой, лечение этил-ЭПК не только вызвало существенное улучшение психиатрического состояния, но также демонстративно снизило саливацию до нормальных уровней к большому облегчению пациентов и ухаживающих за ними.
Ожирение является другим общим побочным действием антипсихотропных лекарственных средств. В этом отношении некоторые из новейших лекарств, подобные оланзапину, часто оказываются даже худшими, чем типичные нейролептики. Молодую женщину, у которой в возрасте чуть больше двадцати лет было ухудшение шизофрении, лечили типичными нейролептиками в течение примерно 10 лет, а затем в течение последних двух лет оланзапином. Она предпочитала оланзапин, но при этом аутизм у нее сохранялся, и оставалась неспособность нормально общаться с друзьями или семьей. Относительно дистресса, он вызвал прибавление в массе более 10 кг. Ее врач решил испытать этил-ЭПК в дополнение к оланзапину. В течение следующих шести месяцев состояние аутизма у нее постепенно улучшилось, и она снова начала выступать в качестве музыканта, чего она не делала в течение нескольких лет. Что в равной степени важно для ее самоуважения, она потеряла большую часть массы, которую набрала, когда впервые начала принимать оланзапин.
Данные истории болезни ясно демонстрируют следующее:
1. Чистая этил-ЭПК как таковая оказывает сильные терапевтические действия на шизофрению, биполярное расстройство, депрессию, дефицит внимания и деменцию. Подобно другим лекарственным средствам с антипсихотическими действиями, она, вероятно, оказывает некоторые полезные действия при большинстве психиатрических расстройств и также при неврологических расстройствах, связанных с повреждением мембран. Они включают в себя различные типы деменции (включая болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную сосудистую деменцию и болезнь телец Леви), рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и хорею Хантингтона.
2. Чистая этил-ЭПК усиливает полезные действия широкого круга психиатрических и неврологических лекарственных средств. Это имеет большое значение, поскольку все более очевидно, что многие аномалии в психиатрии и неврологии лежат за пределами рецептора нейротрансмиттеров в системах преобразования сигнала нейронов и других клеток. ЭПК воздействует на эти системы преобразования сигнала, предоставляя разумное объяснение положительных взаимодействий между ЭПК и другими лекарственными средствами.
3. Совершенно неожиданной оказалась способность ЭПК снижать отрицательные действия психиатрических и неврологических лекарственных средств. Этот механизм неизвестен, но кажется относительно общим явлением, как было отмечено при индуцированных лекарственными средствами ожирении, нарушениях движений, седативном эффекте, дисфории и саливации.
Хотя сообщения о случаях эффектов этил-ЭПК убедительны и в некоторых случаях демонстративны, определенное доказательство ее эффективности должно следовать из рандомизированных, плацебоонтролируемых исследований. Поэтому авторы изобретения провели рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование ЭПК у 34 пациентов, которые страдали шизофренией, согласно критериям, изложенным в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств Американской ассоциации психиатров (четвертое издание, РДСПР-IV). Всех этих пациентов лечили лекарственными средствами группы клозапина, но все они оставались серьезно больными, с шизофреническими симптомами. Подобно многим больным шизофренией, некоторые из этих пациентов также страдали депрессией. Всех их оценивали на исходном уровне и через 12 недель, используя Шкалу позитивных и негативных симптомов для шизофрении (PANSS, Positive and negative Symptom Scale for Schizophrenia) и Шкалу оценки депрессии Монтгомери-Эсберга (MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale).
После получения согласия на основе полной информации всех пациентов рандомизировали на основе двойного слепого опыта в одну из трех групп: плацебо, или 1 г или 2 г этил-ЭПК в сутки в форме капсул по 0,5 г. Капсулы плацебо и ЭПК были неотличимы друг от друга по внешнему виду.
Процентные изменения от исходного уровня в этих четырех группах представлены в таблице. Все пациенты в некоторой степени показали улучшение, поэтому все изменения представляют собой процент улучшений.
Как можно видеть, на всех шкалах оценки группы ЭПК выглядят существенно лучше, чем группы плацебо. Э-ЭПК (этил-ЭПК) была эффективной при уменьшении симптомов шизофрении, симптомов депрессии и побочных действий существующих лекарственных средств. Одновременное воздействие на депрессию, как показала шкала MADRS, и шизофрению, как показала шкала PANSS, особенно важно. Следовательно, эти результаты подтверждают сообщения об отдельных пациентах и ясно демонстрируют, что Э-ЭПК оказывает сильное терапевтическое действие.
Особое значение имеет тот факт, что не было сообщений о побочных действиях, присущих Э-ЭПК, и вовсе отсутствуют различия в побочных действиях между плацебо и активным лечением, о которых сообщали. Это эффективно означает, что, крайне противоположно почти всем другим лекарственным средствам, применяемым в психиатрии или неврологии, ЭПК вовсе не оказывает существенных побочных действий.
Болезнь Хантингтона во многих отношениях является наиболее разрушительным из всех заболеваний, которые поражают головной мозг. Она представляет собой доминантно наследуемое генетическое расстройство, которое обычно проявляется между 30 и 50 годами и приводит к смерти в течение периода времени, который обычно длится примерно 15-25 лет. У половины пациентов-детей будет также развиваться это заболевание (WJ Koroshetz, pp.654-661 в "Office Practice of Neurology", ed. M.A.Samuels & S.Feske, Churchill Livingstone, New York, 1996).
Пораженным геном является ген для белка, называемого хантингтин (huntingtin), локализованный на хромосоме 4р16.3. Этот ген содержит полиморфную область повтора тринуклеотида CAG. У нормальных индивидуумов количество повторов CAG составляет обычно менее 35, тогда как при болезни Хантингтона количество повторов больше указанного. Чем больше количество повторов, тем раньше, вероятно, произойдет развитие заболевания. Эти повторы приводят к сверхпродукции хантингтина, который образует агрегаты в пораженных нейронах. Эти агрегаты могут быть связаны с мембранами и цитоскелетом и могут вызывать дисфункцию и, в конечном счете, гибель затронутых нейронов. Это может причинять вред почти любой части головного мозга, но имеются конкретные данные в структурах базальных ядер, хвостатом ядре и скорлупе.
В настоящее время известно, что некоторые другие неврологические заболевания связаны с избыточными количествами повторов тринуклеотидов в других генах. Считают, что могут быть вовлечены подобные механизмы аккумуляции белка и повреждения нейронов (S.Т.Warren, The expanding world of trinucleotide repeats, Science 1996; 271: 1374-1375; P. Djion et al., Coden repeats in genes associated with human diseases, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1996; 93: 417-421). В дополнение к болезни Хантингтона, известно, что таким путем вызваны заболевания, включающие в себя синдром ломкой Х хромосомы, атаксию Фридрайха, мышечную атрофию спинного мозга и бульбарную мышечную атрофию, спинноцеребеллярную атаксию первого типа, дентато-рубро-паллидо-луизиеву атрофию (dentato-rubral-pallidoluysian atrophy), синдром Хо Ривер (Haw River syndrome), болезнь Мачадо-Джозефа и миотоническую дистрофию.
Болезнь Хантингтона может проявляться необычайно широким диапазоном симптомов и признаков (W.J.Koroshetz, 1996) и может проявлять черты шизофрении, депрессии, тревоги, раздражительности, потери эмоционального контроля, эпилепсии, болезни Паркинсона и деменции. Предположили, что основным конечным механизмом в широком диапазоне неврологических заболеваний, включая болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и другие деменции и церебеллярную дегенерацию, является окислительное повреждение мембран и белков (М.F.Beal, Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases, Annals of Neurology 1995; 38: 357-366). Постулировали, что при этих заболеваниях нормальные или аномальные белки агрегируются и повреждают внутренние и внешние мембраны. Различия между этими заболеваниями относятся к природе белков и к сайту наиболее пораженных нейронов, но в целом эти процессы являются подобными.
У типичного пациента с болезнью Хантингтона болезнь начинается со слабой двигательной дискоординации, забывчивости, медлительности в осуществлении действий и эмоциональной лабильности при раздражительности. Затем дискоординация прогрессирует до очевидного неврологического поражения с внезапными судорожными движениями и повторными неконтролируемыми корчами и беспокойством, картины, относящейся к общему названию "хореи". Часто отмечают потерю массы, возможно, отчасти связанную с "зарядкой", производимой в результате неконтролируемых движений. В конечном счете пациент становится неспособным ходить, у него появляется деменция с тяжелой потерей памяти, и ему требуется 24-часовой сестринский уход. Причиной смерти часто бывает пневмония вследствие аспирации пищи или жидкости в легкие в результате неспособности нормально глотать.
Ни один из известных способов лечения не имеет какого-либо существенного значения. Аномальные движения и психоз могут частично проявлять реакцию на стандартные антишизофренические лекарственные средства, тогда как антидепрессанты, транквилизаторы и противоэпилептические лекарственные средства могут помочь временно ослабить некоторые симптомы. Но ничто не останавливает неумолимый конец.
Поскольку начальный период болезни Хантингтона может протекать с подобными шизофрении признаками, было проведено рандомизированное испытание этил-ЭПК со степенью чистоты 96% у семи тяжело пораженных пациентов на конечных стадиях болезни Хантингтона. Всем им требовался 24-часовой сестринский уход, все они страдали тяжелыми нарушениями движений, были раздражительными и частично слабоумными. Их рандомизировали на основе двойного слепого опыта на получающих 2 г/сутки этил-ЭПК или 2 г/сутки плацебо в течение 6 месяцев. В течение этого 6-месячного периода четыре пациента показали прогрессивное ухудшение, тогда как у трех пациентов течение заболевания изменилось в противоположном направлении, и они показали улучшение с уменьшенными аномальными движениями, сниженной эмоциональной лабильностью и раздражительностью и улучшенной памятью и познавательной способностью. Когда расшифровали код, было обнаружено, что все четыре пациента, состояние которых ухудшилось, получали плацебо, тогда как все три пациента, состояние которых улучшилось, как обнаружили, принимали этил-ЭПК. У четырех из этих пациентов, двух, принимающих этил-ЭПК, и двух, принимающих плацебо, оценивали дегенерацию головного мозга в начале и в конце исследования путем визуализации методом ядерно-магнитного резонанса (ВМЯМР). ВМЯМР дает возможность точной оценки размера боковых желудочков, заполненных жидкостью пространств в полушариях большого мозга. По мере того как болезнь Хантингтона прогрессирует, боковые желудочки расширяются, указывая на потерю ткани головного мозга. У двух пациентов, принимающих плацебо, в течение 6 месяцев желудочки расширились, как и ожидали. У двух пациентов, принимающих этил-ЭПК, ВМЯМР показала уменьшение размера боковых желудочков, что указывало на действительную отмену потери ткани головного мозга.
Эти демонстративные результаты у пациентов в конечной стадии ранее неизлечимого заболевания, вызванного аномальной аккумуляцией белка, показывают значение этил-ЭПК при нейродегенеративных расстройствах. Все такие расстройства связаны с повреждением мембран, окислительным стрессом и активацией фосфолипаз. ЭПК способна восстанавливать мембраны, ингибировать фосфолипазы и усиливать антиокислительную защиту. Следовательно, результаты по болезни Хантингтона подтверждают применение чистой этил-ЭПК при неврологических расстройствах, связанных с повторами тринуклеотидов, и неврологических расстройствах, связанных с окислительным повреждением мембран, которые иногда могут быть следствием аномальной аккумуляции белка, включая болезнь Альцгеймера и другие деменции, деменцию телец Леви, болезнь Паркинсона, эпилепсии, рассеянный склероз, удар и травму головы и постударные и посттравматические синдромы, и заболевания животных и людей вследствие аккумуляции прионов, такие как куру, бычья губчатая энцефалопатия, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и почесуха.
Совсем недавно было показано, что болезнь Хантингтона связана с активацией фермента, называемого каспаза I, или интерлейкин-превращающий фермент (ИПФ). Этот фермент вовлечен в широкий круг нейродегенеративных заболеваний головного мозга. Он генерирует интерлейкин-1-бета, который активирует широкий круг провоспалительных, повреждающих клетку действий (V.О.Ona et al., Inhibition of caspase-l slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease. Nature 1999; 399: 263-267). Следовательно, одним возможным дополнительным механизмом действия этил-ЭПК является ингибирование каспазы-1.
Согласно настоящему изобретению установлено, что этил-ЭПК является высокоэффективной. Однако, вероятно, что любая форма ЭПК с высокой степенью чистоты, которая способна повышать уровни ЭПК в крови, имеет значение при психиатрических расстройствах. Все эти соединения ЭПК, когда их получают в чистой форме, будут иметь значение при лечении психиатрических и неврологических расстройств. Всегда будет важно поддерживать абсолютный минимум присутствия родственных жирных кислот, которые могут служить препятствием для ЭПК. Соединениями, которые известны, но которые ранее не были получены или предложены в таких чистых формах для применения при психиатрических расстройствах и расстройствах ЦНС, являются:
1. Этил-ЭПК, которую широко применяют в Японии для лечения сердечно-сосудистых расстройств.
2. Литий-ЭПК, которая была ранее раскрыта в патенте США 5252333, но которую затем не отделяли от любого другого литиевого производного ЖКВСН как имеющую особое значение при психиатрических расстройствах. Значение этого производного составляет тот факт, что литий сам по себе является лечением выбора при биполярном расстройстве, а также известно, что он оказывает терапевтические действия при шизофрении, шизоаффективном расстройстве и депрессии. Недавно продемонстрировано, что ингибирование ФЛА2 и ФЛС-инозитолфосфатного цикла являются важными действиями лития. Поскольку ЭПК оказывает родственные действия, литиевое производное ЭПК будет иметь особое значение.
3. Триглицериды, моноглицериды или диглицериды, в которых более 90% и предпочтительно более 95% жирных кислот, присутствующих в этой молекуле, состоят из ЭПК.
4. Другие сложные эфиры и соединения, способные доставлять жирные кислоты в организм, в которых более 90% и предпочтительно более 95% присутствующих жирных кислот находятся в форме ЭПК.
В каждом из вышеуказанных случаев должно быть менее 5% и предпочтительно менее 3% ДГК, ДПК или АА либо других конкурирующих жирных кислот, в отдельности. В совокупности должно быть менее 10% и предпочтительно менее 5% этих конкурирующих жирных кислот.
Все эти соединения в формах со степенью чистоты 90% и предпочтительно 95% или даже с более высокой степенью чистоты можно вводить перорально посредством систем доставки, известных специалистам в данной области техники, включая мягкие и твердые желатиновые капсулы, микрокапсулы в порошкообразной, таблетированной или капсулированной форме, таблетки для твердого соединения, литий-ЭПК, или эмульсии, приготовленные с подходящими природными или синтетическими эмульгирующими агентами, включая фосфолипиды или галактолипиды. Эти соединения можно также вводить парентерально, либо непосредственно, либо включенными в различные масла, либо эмульсии, либо дисперсии, используя внутривенный, внутрибрюшинный, внутримышечный или подкожный способ введения. Местные применения с использованием технологии пластырей, либо вагинальных или ректальных форм применения входят в объем настоящего изобретения.
Соединения ЭПК, преимущественно у некоторых пациентов, можно вводить совместно с другими лекарственными средствами, применяемыми в психиатрии и неврологии. Такие лекарственные средства могут включать в себя лекарственные средства из класса типичных нейролептиков, такие как хлорпромазин, галоперидол, тиоксантен, сульпирид, дроперидол, перфеназин, локсапин, тиоридазин, флуфеназин, перициазин, метотримепразин или пимозид среди прочего; клозапин; лекарственные средства из класса атипичных нейролептиков, включая оланзапин, рисперидон, сертиндол, зипразидон, кветиапин, зотепин и амисульпирид; лекарственные средства, которые оказывают антидепрессантные действия, включая трициклические и родственные антидепрессанты, блокаторы обратного захвата норадреналина, блокаторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы и лекарственные средства с атипичными антидепрессантными действиями: лекарственные средства для расстройств сна, тревожных расстройств, панических расстройств, социальных фобий, кондуктивных расстройств, личностных расстройств и дефицита внимания, гиперактивного расстройства; лекарственные средства для любой формы деменции, включая болезнь Альцгеймера, сосудистые и мультиинфарктные деменции, болезнь телец Леви и другие деменции; лекарственные средства для любой формы неврологического заболевания, включая болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона и другие нейродегенеративные расстройства.
В каждом из вышеописанных случаев соединение ЭПК и другое лекарственное средство можно вводить раздельно, каждое в своем собственном препарате. Их можно упаковывать раздельно, либо они могут находиться в одной общей упаковке. Альтернативно, используя методики, хорошо известные специалистам в данной области техники, ЭПК и другое лекарственное средство можно включать в препарат вместе, так чтобы обеспечить суточную дозу ЭПК от 0,1 г до 10 г в сутки и предпочтительно от 0,5 до 5 г в сутки вместе с нормальной суточной дозой другого лекарственного средства.
При введении по отдельности, полезная суточная доза ЭПК может находиться в диапазоне от 0,05 г до 50 г/сутки, предпочтительно от 0,1 г до 10 г/сутки и очень предпочтительно от 0,5 г до 5 г/сутки.
Ранее предположили, что жирные кислоты омега-3, подобные ЭПК, могут иметь значение при лечении воспалительных расстройств суставов, дыхательной системы, желудочно-кишечной системы, почек, кожи, репродуктивной системы и всех других органов. Однако, ранее не осознавали важность чистоты ЭПК. Поэтому данное изобретение будет также иметь значение при этих расстройствах, и согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции для лечения таких воспалительных расстройств.
На Фиг.1 показан метаболический путь, посредством которого синтезируется эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) в организме человека из альфа-линоленовой кислоты. На Фиг.2 показаны другие незаменимые жирные кислоты, которые являются родственными по структуре ЭПК. На Фиг.3 показана роль фосфолипазы А2 в преобразовании сигнала в нервных клетках. Различные нейротрансмиттеры, включая дофамин, активируют ФЛА2, что приводит к образованию лизофосфолипида и ЖКВСН, оба из которых активируют клетку. Эта активация завершается жирная кислота-кофермент А-лигазой (ЖККАЛ), в частности, ЖККАЛ-4, которая связывает кофермент А с ЖКВСН, а затем ацил-кофермент А-трансферазой (АКАТ), которая связывает ЖКВСН-кофермент А с лизофосфолипидом. В этом процессе высвобождается кофермент А, вновь образуется стабильная молекула фосфолипида, и процесс активации завершается.
Другими производными ЭПК, которые можно применять, являются 2-замещенные производные ЭПК, описанные N.Willumsen, I.Vaagenes, H.Holmsen and R.K.Berge (Biochim. Biophys. Acta 1369: 193-203, 1998). Они обладают преимуществом в том, что имеют большую продолжительность действия, поскольку они не так легко окисляются.
ПРИМЕРЫ ПРЕПАРАТОВ
В каждом из следующих примеров продукт представляет собой продукт со степенью чистоты по меньшей мере 90% и предпочтительно 95% или более. Это очень важно, поскольку другие жирные кислоты будут конкурировать с ЭПК за сайты связывания и снижать ее эффективность. В частности, жирные кислоты, такие как ДГК, АК, ДПК-n-3, должны в отдельности присутствовать в концентрациях менее 5% и предпочтительно менее 3%. Суммарная масса таких конкурирующих соединений должна составлять менее 10% и предпочтительно менее 5%. Эта степень чистоты также имеет значение при минимизации объема материала, который следует употреблять каждый день, что является главным фактором, способствующим соблюдению пациентов с психиатрическими заболеваниями режима и схемы лечения, где отсутствие соблюдения пациентами режима и схемы лечения представляет серьезную проблему.
1. Капсулы, приготовленные из твердого или мягкого желатина, которые содержат 250 мг, 500 мг или 1000 мг этил-ЭПК, триглицерида ЭПК или другой подходящей формы ЭПК.
2. Таблетки, содержащие 250 мг, 500 мг или 1000 мг литий-ЭПК, или твердые желатиновые капсулы, содержащие подобные количества.
3. Эмульсии, растворы или дисперсии, в которых литий-ЭПК, этил-ЭПК, триглицерид ЭПК или другая подходящая форма ЭПК приготовлена в приятной жидкой форме для перорального введения.
4. Суппозитории или пессарии, в которые включены от 100 мг до 5 г одного из соединений ЭПК.
5. Внутривенные растворы или эмульсии, содержащие от 10 мг до 500 мг/мл одного из соединений ЭПК.
5-10. Подобно примерам 1-5, только с использованием 2-замещенных производных ЭПК.
11-20. Подобно примерам 1-10, но в которые соединение ЭПК включено с обычной дозой любого другого лекарственного средства, применяемого для лечения психиатрических или неврологических расстройств.
21-30. Подобно примерам 1-10, но в которые соединение ЭПК включено с клозапином.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакотерапии. Для лечения психиатрического расстройства или расстройства центральной нервной системы предложены способ лечения и фармацевтический препарат, содержащий эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) в подходящим образом ассимилируемой форме. В этом препарате из всех жирных кислот, по меньшей мере 90% и предпочтительно по меньшей мере 95% находятся в форме ЭПК и менее 5% и предпочтительно менее 3% находятся в форме докозагексаеновой кислоты (ДГК). Препарат вводят с общепринятыми лекарственными средствами. Предложенные средства позволяют повысить эффективность лечения, что достигается за счет снижения побочного действия используемой психофармакотерапии. 8 н. и 19 з.п. ф-лы., 1 табл., 3 ил.
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| RU 2055590 C1, 10.03.1996 | |||
| Газовый эжектор | 1976 |
|
SU606012A1 |
