У людей существует два семейства незаменимых жирных кислот (НЖК). Их называют "незаменимые", так как они не могут синтезироваться de novo у млекопитающих. Пути их метаболизма показаны на Фиг.1. Эти жирные кислоты могут взаимно превращаться внутри семейства, но у людей ни омега-6 (n-6) семейство не может превращаться в омега-3 семейство, ни омега-3 (n-3) семейство не может превращаться в омега-6 семейство. Основными НЖК в пище являются линолевая кислота из омега-6 семейства и альфа-линоленовая кислота из омега-3 семейства. Однако для осуществления большинства из их биологических действий эти "родительские" НЖК должны подвергаться метаболизму в другие жирные кислоты, показанные на Фиг.1. Каждая жирная кислота вероятно играет определенную роль в организме. Особенно важными в n-6 семействе являются дигомо-гамма-линоленовая кислота (ДГЛК, 20:3n-6) и арахидоновая кислота (АК, 20:4n-6), тогда как особенно важными в n-3 семействе являются эйкозапентаеновая кислота (ЭПК, 20:5n-3) и докозагексаеновая кислота (22:6n-3). Данное описание главным образом касается комбинаций АК и ЭПК.
Обнаружено, что АК является важной составной частью всех клеточных мембран и, в частности, клеточных мембран нервных клеток. Она является важным компонентом многих систем передачи сигналов, которые активируются множеством различных видов стимуляции клеток. АК обычно обнаруживают в клетках в форме фосфолипидов. При активации клеток образуется ряд активных фосфолипаз, которые могут высвобождать АК в виде свободной кислоты. Свободная кислота сама по себе оказывает множество прямых воздействий в регулировании протеинкиназ и других ферментов, в модуляции перемещений кальция и других ионов, в активации рецепторов, таких как пероксисомные пролифераторно-активируемые рецепторы (PPARs), и в модуляции функции генов. Кроме того, АК может превращаться в огромный ряд еще более активных производных, известных под общим названием эйкозаноиды. Они включают в себя простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, различные типы гидроксикислот, липоксины, гепоксилины и многие другие соединения. Эти вещества часто вовлечены в воспалительные и тромботические реакции, и их часто считают вредными по их общим действиям. Примером такого вредного действия является тот факт, что внутривенное введение АК часто приводит к летальному исходу из-за ее тромботических воздействий, и тот факт, что стероиды, которые широко применяются, в частности, ввиду их противовоспалительных действий, блокируют высвобождение АК фосфолипазами. Кроме того, класс лекарственных средств, известных как ингибиторы циклооксигеназы, которые включают в себя аспирин и многие другие хорошо известные соединения, которые известны ввиду их антитромботических и противовоспалительных действий, ингибирует превращение АК в простагландины и тромбоксаны.
Данное представление о потенциальной токсичности АК прочно установилось. Экспертная организация в данной области, Международное общество по изучению жирных кислот и липидов (ISSFAL) в 1999 организовало семинар совместно с Национальным институтом здоровья США. Рассматриваемым на этом семинаре вопросом были рекомендации относительно применения НЖК у людей. Ни у кого из участников, являющихся ведущими экспертами в данной области, не было никаких сомнений относительно вредных воздействий АК, и они подчеркнули это в своем заключительном заявлении (АР Simopoulos et al, Essentiality of and recommended dietary intakes for omega-6 and omega-3 fatty acids, Nutrition and Metabolism 1999; 43:127-130). В информационном бюллетене ISSFAL, сообщающем об этом семинаре, сформулировано, что "после многочисленных дискуссий был достигнуто согласие относительно важности сокращения омега-6 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), даже при увеличении омега-3 ПНЖК, в пище взрослых и новорожденных для оптимальной функции мозга и сердечно-сосудистой системы. Это необходимо для уменьшения побочных действий арахидоновой кислоты и ее продуктов эйкозаноидов".
В противоположность данному общему мнению относительно токсичности АК эксперты ISSFAL и NIH (Национального института здоровья) стремились повысить значение n-3 НЖК, в частности ЭПК и ДГК (докозагексаеновой кислоты), для здоровья человека. Была принята точка зрения, что ЭПК и ДГК могут замещать АК в фосфолипидах клеточных мембран, а также сокращать синтез АК из линолевой кислоты. Ожидалось, что снижение уровней АК посредством ЭПК и/или ДГК окажет широко распространенные благоприятные воздействия на здоровье человека.
Настоящее изобретение является результатом последних неожиданных наблюдений изобретателя, который предположил, что эта точка зрения может быть ошибочной. В противоположность общему мнению экспертов им было обнаружено, что АК является скорее весьма желательной, чем нежелательной, и она может быть полезной для введения АК вместе с ЭПК. В настоящем изобретении предлагается такое комбинированное лечение.
В настоящем изобретении предложены фармацевтические препараты, содержащие эйкозапентаеновую кислоту или любое подходящее производное (в дальнейшем упоминаемые в собирательном значении как ЭПК) и арахидоновую кислоту (АК), как изложено в формуле изобретения, прилагаемой к данной заявке. АК может быть заменена одним или более чем одним из ее предшественников, дигомо-гамма-линоленовой кислотой (ДГЛК) или гамма-линоленовой кислотой (ГЛК). Отношение ЭПК к АК предпочтительно составляет от 1:1 до 20:1.
ЭПК предпочтительно предложена в дозе от 100 мг до 10000 мг/сутки. Данный препарат может представлять собой препарат с однократной дозой, содержащий 100-10000 мг ЭПК. Альтернативный верхний предел составляет 5000 мг ЭПК. Предпочтительно препараты по данному изобретению содержат 1-4 г ЭПК и 0,1-2,0 г арахидоновой кислоты (АК). Еще более предпочтительные количества составляют 1,5-3 г ЭПК и 0,2-1 г АК.
Данный препарат может представлять собой препарат с однократной суточной дозой для введения указанных выше количеств в виде одной дозы или может быть представлен в виде удобных разделенных доз, например суточной дозы, составленной из четырех мягких желатиновых или других капсул, каждая из которых содержит 500 мг ЭПК в подходящей форме и 150 мг АК в подходящей форме.
Композиции по первому аспекту настоящего изобретения изготавливают путем объединения ЭПК в биологически ассимилируемой форме, где ЭПК имеет по меньшей мере 90% чистоты, и арахидоновой кислоты (АК) в любой биологически ассимилируемой форме. Исходные вещества должны включать в себя вещества, содержащие значительные количества ЭПК. То же самое можно применить к АК, которая может иметь по меньшей мере 90% чистоты.
Еще более предпочтительно, чтобы активный ингредиент данных препаратов по настоящему изобретению состоял по существу полностью из ЭПК и АК или предшественника АК. В этом случае отсутствуют какие-либо значительные количества других НЖК.
Для того чтобы сделать данный препарат приятным на вкус, могут быть включены ароматизаторы или эмульгаторы. Могут присутствовать другие общепринятые вспомогательные вещества, разбавители и эксципиенты. Препараты для приема внутрь могут быть в форме капсулы, сухого порошка, таблетки, масла, эмульсии или в любой другой подходящей форме. Капсулы могут представлять собой твердые или мягкие желатиновые капсулы, капсулы из агара или любые другие подходящие капсулы.
ЭПК предпочтительно состоит из триглицерида или этилового сложного эфира, который предпочтительно имеет более чем 90% чистоты. Другие формы жирных кислот, которые могут быть полезны, включают в себя свободные кислоты, соли, сложные эфиры любого типа, амиды, моно-, ди- или триглицериды, фосфолипиды или любую другую форму, которая может привести к включению ЭПК в ткани организма. Если рассматривать фосфолипиды, то из настоящего изобретения, в частности, исключено применение фосфолипида, содержащего две различные жирные кислоты, то есть содержащего как ЭПК, так и АК (или предшественник АК). Однако фосфолипиды, содержащие ЭПК, можно использовать в настоящих препаратах в комбинации с фосфолипидами, содержащими АК или предшественник АК.
Препараты по настоящему изобретению можно применять для лечения широкого ряда заболеваний и расстройств, включая:
любые психиатрические, неврологические или другие заболевания центральной или периферической нервной системы, в частности шизофрению, депрессию, биполярное расстройство и дегенеративные расстройства головного мозга, включая болезнь Альцгеймера и другие деменции и болезнь Паркинсона;
астму и другие респираторные заболевания;
болезни желудочно-кишечного тракта, включая воспалительные заболевания кишечника и синдром раздраженной толстой кишки;
воспалительное заболевание, поражающее любую систему;
сердечно-сосудистое заболевание;
дислипидемию, любую форму диабета или любую форму заболеваний обмена веществ;
дерматологические заболевания;
заболевания почек или мочевыводящих путей;
заболевания печени;
заболевание мужских или женских репродуктивных органов, таких как молочная или предстательная железа;
рак или раковую кахексию;
заболевания головы и шеи, включая заболевание полости рта и зубов, глаз или ушей;
инфицирование вирусами, бактериями, грибами, простейшими или другими организмами.
Их также можно принимать как обычную пищевую добавку.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения любого из указанных выше заболеваний или состояний, в частности неврологических и психиатрических расстройств, особенно шизофрении, депрессии, биполярного расстройства и дегенеративных расстройств головного мозга, включая болезнь Альцгеймера и другие деменции и болезнь Паркинсона. Способ лечения или предупреждения представляет собой, например, комбинированное применение ЭПК и АК со схемой приема лекарства в дозировке, составляющей от 100 мг до 10000 мг/сутки ЭПК, и отношением ЭПК к АК от 1:1 до 20:1. Предшественник АК, выбранный из ДГЛК и ГЛК, можно применять вместо АК. Предпочтительный интервал отношений ЭПК к АК (или ее предшественнику) составляет от 1:1 до 5:1.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения любого заболевания, выбранного из:
астмы или других респираторных заболеваний;
заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая воспалительные заболевания кишечника и синдром раздраженной толстой кишки;
воспалительного заболевания, поражающего любую систему;
сердечно-сосудистого заболевания;
любой формы дислипидемии, любой формы диабета или любой формы заболеваний обмена веществ;
любой формы дерматологических заболеваний;
любой формы заболевания почек или мочевыводящих путей;
любой формы заболевания печени;
любой формы заболевания мужской или женской репродуктивной системы или связанных с ней вторичных половых органов, таких как молочная или предстательная железа;
любой формы рака или раковой кахексии;
любого заболевания головы и шеи, включая заболевания полости рта и зубов, глаз или ушей; и
любой формы инфицирования вирусами, бактериями, грибами, простейшими или другими организмами,
путем, например, комбинированного применения ЭПК и АК со схемой приема лекарства в дозировке, составляющей от 100 мг до 10000 мг/сутки ЭПК, и отношением ЭПК к АК от 1:1 до 20:1. Вместо АК можно применять предшественник АК, ДГЛК или ГЛК. Предпочтительный интервал отношений ЭПК к АК (или ее предшественнику) составляет от 1:1 до 5:1.
В настоящее изобретение включено применение препаратов по данному изобретению в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения любого заболевания или расстройства, включающего в себя упомянутые выше.
Конкретные предложенные терапевтические композиции представляют собой композиции, которые обеспечивают не менее чем 100 мг и не более чем 10000 мг ЭПК/сутки, в комбинации с АК, ДГЛК или ГЛК, в дозах от 100 мг до 10000 мг/сутки. Альтернативный верхний предел составляет 5000 мг/сутки жирных кислот. Особенно предпочтительными количествами являются 1-4 г в сутки ЭПК в комбинации с 0,1-2,0 г в сутки арахидоновой кислоты или одного из ее предшественников, ГЛК или ДГЛК. Еще более предпочтительные композиции содержат 1,5-3 г ЭПК и 0,2-1 г АК. В настоящем изобретении также предложен препарат, например, содержащий в однократной суточной дозе 1,5-3 г ЭПК и 0,1-2,0 г арахидоновой кислоты или одного из ее предшественников.
Отношение ЭПК к омега-6 жирной кислоте является важным, так как слишком большое количество ЭПК вероятно ведет к потере АК из мембран, в то время как слишком большое количество АК может привести к побочным эффектам из-за избыточного превращения АК в эйкозаноид. Следовательно, отношение ЭПК к АК, или ДГЛК, или ГЛК не должно быть менее чем 1:1 предпочтительно должно находиться в интервале от 20:1 до 1:1, и еще более предпочтительно должно находиться в интервале от 5:1 до 1:1. Такие комбинации обеспечат то, что полезные действия ЭПК будут усиливаться и поддерживаться даже при относительно высоких дозах ЭПК, так как наличие АК и ее предшественников предотвратит исчерпывание АК, которое может происходить, когда дают слишком много ЭПК в отдельности.
В процессе всасывания из кишечника и в организме группировки ЭПК легко превращаются без повреждения из одной химической формы в другую. Основные сложные эфиры, такие как этиловый или метиловый сложные эфиры, легко расщепляются эстеразами, и свободные жирные кислоты затем могут связываться альбумином или другими связывающими или транспортными белками, либо могут быть включены в сложные липиды, такие как фосфолипиды, сложные эфиры холестерина или глицериды. Следовательно, жирные кислоты в настоящих препаратах можно вводить в любой форме, такой как глицериды, сложные эфиры, свободные кислоты, соли, фосфолипиды, амиды, или в любой другой форме, которая приводит к их включению в кровь и клеточные мембраны.
ЭПК, АК, ДГЛК или ГЛК могут быть получены из любого подходящего источника, включая масла из семян растений, микробный жир из водорослей или грибов, либо морские жиры из рыбы или других морских животных. Их можно использовать в форме натурального масла, если такое масло отвечает требованиям чистоты исходного вещества, или можно очищать с получением продуктов, содержащих 90% или более жирных кислот. Особенно полезной формой ЭПК является высокоочищенный этиловый эфир, описанный в заявках на патент, поданных на основе предварительной заявки на патент Великобритании 9901809.5. Синтетические пути получения жирных кислот также возможны, хотя в настоящее время экономически необоснованны.
Как только масла, содержащие индивидуальные жирные кислоты, получены и, если необходимо, очищены, исходные вещества можно смешивать с получением желательных соотношений ЭПК к АК, ДГЛК или ГЛК, описанных выше.
Композиции смешанных жирных кислот можно затем включать в любую подходящую лекарственную форму для перорального, энтерального, парентерального, ректального, вагинального, дермального или другого пути введения. Мягкие и твердые желатиновые капсулы, ароматизированные масляные смеси, эмульгаторы или другие жидкие формы и микроинкапсулированные порошки или другие основы для сухих форм все являются подходящими методами введения данных продуктов.
Примеры препаратов
(а) Мягкие или твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 500 мг или 1000 мг смеси 10 частей этил-ЭПК 95%-ной чистоты и 2 частей АК 95%-ной чистоты.
(б) Как в (а), но АК и этиловый эфир ЭПК заменены жирными кислотами в любой другой подходящей биологически ассимилируемой форме, такой как свободная кислота, три-, ди- или моноглицерид, другие сложные эфиры, соли, такие как натриевая, калиевая или литиевая соли, амиды, фосфолипиды или любые другие подходящие производные.
(в) Как в (а) или (б), но ЭПК или производное ЭПК имеет 90% чистоты, и где АК или производное АК имеет 90% чистоты.
(г) Как в (а)-(в), но отношение ЭПК к АК находится в пределах от 1:1 до 20:1.
(д) Как в (а)-(г), но вещество находится в форме микроинкапсулированного порошка, который можно применять как порошок или прессовать в таблетки. Такие порошки можно приготовить при помощи множества методик, известных специалистам в данной области техники.
(е) Как в (а)-(г), но препарат представляет собой жидкость или эмульсию, подходящим образом ароматизированную для приятного перорального введения.
(ж) Как в (а)-(г), но вещество изготавливают в виде препарата в веществе, подходящем для местного применения, такого как крем или мазь.
(з) Как в (а)-(ж), но АК заменена одним из ее предшественников, ГЛК или ДГЛК.
Краткое описание чертежа
На чертеже показаны метаболические пути двух семейств незаменимых жирных кислот.
Экспериментальные данные
Проводили испытание по введению плацебо и трех различных доз ЭПК, 1 г, 2 г и 4 г/сутки при лечении шизофрении у пациентов, которым также давали противошизофреническое лекарственное средство клозапин. В предыдущих пилотных исследованиях предполагалось, что ЭПК будет оказывать желательные действия, и ожидалось, что чем выше доза ЭПК, тем лучше будет действие. В исследование были включены 31 пациент, и их наблюдали в течение 12 недель. Их оценивали в исходном состоянии и через 12 недель, используя Шкалу позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS). Улучшения, выраженные в процентах от исходного состояния, показаны в таблице 1. Плацебо оказывало слабое действие, доза 1 г/сутки оказывала больший эффект, доза 2 г/сутки оказывала значительное действие - 26,0% по сравнению с обычными 15-20%-ными улучшениями по этой шкале, вызываемыми существующими лекарственными средствами от шизофрении. Ожидалось, что доза 4 г/сутки окажет наилучшее действие, но этого не произошло. Пока действие дозы 4 г/сутки было существенно ниже, чем действие дозы 2 г/сутки, и сравнимо с действием дозы 1 г/сутки.
У этих пациентов, а также у пациентов в других группах, определяли уровни ДГЛК, АК, ЭПК и ДГК в эритроцитах человека перед началом лечения и через 12 недель. Результаты оказались отчасти ожидаемыми, а отчасти неожиданными, и они приведены в таблице 2. Как и ожидалось, происходило дозозависимое увеличение ЭПК, которое было тем больше, чем больше доза. Также ожидалось, что будет происходить постепенное уменьшение АК, причем чем больше доза ЭПК, тем больше снижение АК. Однако этого не произошло. Доза 1 г/сутки ЭПК вызывала незначительное увеличение АК, в то время как доза 2 г/сутки вызывала значительное увеличение. Доза 4 г/сутки ЭПК вызывала ожидаемое снижение АК.
Оказалось, что улучшение шизофренических симптомов в большей степени связано с изменениями АК, чем с изменениями ЭПК. Это было протестировано на более широких группах пациентов, где улучшение по Шкале PANSS коррелировало с изменениями всех главных НЖК. Значения для r, коэффициента корреляции, показаны в таблице 3 в виде статистической значимости зависимости. R-значение 1,0 означает, что два параметра являются строго зависимыми, тогда как r-значение 0,0 означает, что нет никакой зависимости.
Из данной таблицы понятно, что наиболее строгая зависимость наблюдается для АК, и вторая по строгости зависимость наблюдается для ДГЛК. Увеличения этих двух жирных кислот строго связаны с улучшением шизофренических симптомов, на что указывает снижение по Шкале PANSS, следовательно, корреляции отрицательны. В противоположность этому нет почти никакой зависимости для ЭПК, так как высокие дозы ЭПК связаны со снижением уровней АК в эритроцитах и снижением клинического эффекта.
Эти результаты были полностью неожиданными. При том, что сама по себе ЭПК является далеко не самой желательной жирной кислотой в клеточных мембранах, представляется, что более полезными являются АК и ДГЛК. Наиболее правдоподобным объяснением этого является то, что АК является желательной, когда она удерживается в фосфолипидах мембран и не превращается в потенциально опасные эйкозаноиды. Действием ЭПК может быть ингибирование фосфолипаз и таким образом сохранение АК в форме фосфолипида. Очень высокие дозы ЭПК, однако, вытесняют АК, и терапевтический эффект теряется.
Это объяснение было подтверждено пилотным исследованием, в котором саму по себе АК давали пяти пациентам с шизофренией. Ожидалось, что наступит улучшение, но фактически их состояние ухудшилось. Введение АК, без ЭПК для ингибирования фосфолипаз, может привести скорее к повышенному образованию эйкозаноидов, чем к включению АК в фосфолипиды.
Из этих исследований можно сделать вывод, что ЭПК является желательной, но не сама по себе, а ввиду того, что она увеличивает уровень АК в фосфолипидах мембран. Высокие дозы ЭПК, далеко не полезные сами по себе, могут быть нежелательны, так как они ведут к избыточной потере АК из мембран. Способ обойти эту проблему и поддержать несомненно желательные действия ЭПК представляет собой сохранение относительно низких доз ЭПК, а также поддержание уровня АК путем введения ЭПК либо с АК, либо с одним из ее предшественников, ДГЛК или гамма-линоленовой кислотой ГЛК. Когда АК в дозировке 1 г/сутки давали двум пациентам, которые уже принимали 2 г/сутки ЭПК в течение 3 месяцев, происходило значительное дальнейшее улучшение без какого-либо ухудшения, наблюдаемого в том случае, когда АК давали в отдельности.
Ближайшим аналогом данного изобретения является препарат, описанный в примере А2 патента США 4977187, содержащий комбинацию очищенной ГЛК и очищенной ЭПК в соотношении 1:1 и применяемый для лечения шизофрении. При этом в формуле изобретения в отличие от данного изобретения предложены комбинации любых n-3 жирных кислот и n-6 жирных кислот и витамина Е, используемые в лечении шизофрении, т.е. не обращено внимание конкретно на АК или конкретно на ЭПК, или на конкретную комбинацию ЭПК с АК или ее непосредственными предшественниками, или на конкретные дозы и соотношения ЭПК и АК, описанные в данном описании. Кроме того, нет никаких указаний на то, что с помощью таких композиций можно лечить неврологические дегенеративные заболевания.
В патенте США 4977198 и соответствующих патентах любую n-6 жирную кислоту можно объединить с любой n-3 жирной кислотой в любом соотношении.
Обзор литературы дает возможность предположить, что эффект, описанный в данной заявке, справедлив не только в отношении шизофрении, но и некоторых расстройств, при которых ЭПК является терапевтически полезной. Существует множество исследований, описывающих значение низких доз ЭПК-содержащих продуктов при сердечно-сосудистых заболеваниях, при воспалительном заболевании и при других расстройствах. Однако когда исследователи перешли к более высоким дозам, эти желательные терапевтические эффекты были утрачены. В качестве двух примеров высокие дозы ЭПК совершенно не проявляли благоприятных действий у пациентов, перенесших ангиопластику из-за болезни коронарных сосудов, или у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, хотя более ранние исследования с меньшими дозами ЭПК давали веские доказательства их полезности. У авторов не было бесспорного объяснения неудачи данного испытания и они не принимали во внимание возможность того, что причиной может являться исчерпывание АК.
Применение препаратов по настоящему изобретению может быть чрезвычайно широкомасштабным.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, для лечения неврологического расстройства. Препараты содержат эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и арахидоновую кислоту (АК), имеют, по меньшей мере, 90%-ную чистоту и входят в состав препарата в соотношениях от 1:1 до 20:1. А также к способам лечения неврологического расстройства. Раскрыто положительное влияние препарата на патологический нейродегенеративный процесс. Техническим результатом является комбинированное использование ЭПК и АК при лечении неврологических расстройств. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.
a) биологически ассимилируемой эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) или ее производного, выбранного из группы, состоящей из солей, сложных эфиров любого типа, этилового сложного эфира, амидов, моно-, ди- и триглицеридов, фосфолипидов, имеющих по меньшей мере 90%-ную чистоту, и
b) биологически ассимилируемой арахидоновой кислоты (АК) предшественника АК или ее производного, выбранного из группы, состоящей из солей, сложных эфиров любого типа, этилового сложного эфира, амидов, моно-, ди- и триглицеридов, фосфолипидов, имеющих по меньшей мере 90%-ную чистоту,
где отношение ЭПК к АК (или предшественнику АК) составляет от 1:1 до 20:1 соответственно, при условии, что, когда используют производное, это производное не является фосфолипидом, содержащим обе жирные кислоты ЭПК и АК (или предшественник АК).
| ЛЕЧЕНИЕ ЖИРНЫМИ КИСЛОТАМИ | 1993 |
|
RU2122408C1 |
| US 5516800 A, 14.05.1996 | |||
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
| СПОСОБ БЕЗОПАСНОГО ВВЕДЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ, ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, ИНФЕКЦИОННЫХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 1993 |
|
RU2112517C1 |
| US 4526902 А, 02.07.1985 | |||
| US 5378732 А, 03.01.1995. | |||
