ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОКАШЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K35/78 A61K9/20 A61K35/78 A61K31/715 A61K33/08 A61K33/10 A61K31/485 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству широко доступного лекарственного препарата с противокашлевым действием.

Известно [1] противокашлевое лекарственное средство и способ его получения в виде таблетки для перорального введения, включающее в качестве основных компонентов кодеин, траву термопсиса в порошке, натрий гидрокарбонат, корень солодки в порошке, в виде композиции основных компонентов, содержащее, мас.%:
Трава термопсиса в порошке - 2,325
Кодеин - 4,651
Натрий гидрокарбонат - 46,512
Корень солодки в порошке - 46,512
Однако, из-за указанной дозировки кодеина в данном лекарственном средстве согласно Инструкции о порядке производства наркотических лекарственных средств [2] приведенное лекарственное средство числится в списке наркотических средств, поэтому производится, хранится и отпускается в соответствии с требованиями указанной Инструкции и документами Постоянного комитета по контролю наркотиков при Министерстве здравоохранения и медицинской промышленности РФ, в связи с чем не может быть доступным широкому кругу больных бронхитами, кашлем различной этиологии, хроническим больным с кашлевым синдромом и т.п.

Такое положение создает трудности не только больным, но и промышленным предприятиям, производящим это средство, а также аптечным учреждениям в связи с контролем наркотиков.

Задачей заявляемого изобретения является разработка нового противокашлевого лекарственного препарата с пониженным содержанием кодеина и повышенным содержанием травы термопсиса и способа получения указанного лекарственного средства для лечения взрослых и детей старше 2 лет с кашлевым синдромом различной этиологии, а также создание новой группы широко доступных отечественных лекарственных препаратов в соответствии с положениями Единой конвенции ООН о наркотических средствах [3], постановлением Правительства РФ "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами медицинского назначения" [4] , решением заседания Постоянного Комитета министерства медицинской промышленности РФ по контролю наркотиков [5], а также рекомендаций Инспекции государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники этого же министерства [6].

Поставленная задача достигается тем, что в лекарственном средстве, обладающем противокашлевым действием, содержащем в качестве основных компонентов алкалоид опия, и алкалоиды травы термопсиса, в качестве алкалоида опия используют кодеин, а в качестве алкалоидов травы термопсиса сумму алкалоидов, в том числе, термопсин, в виде травы термопсиса в порошке, а в качестве вспомогательных веществ крахмал и тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%, для перорального введения в виде таблетки:
Трава термопсиса в порошке - 3,412 - 4,280
Кодеин - 1,524 - 1,544
Натрий гидрокарбонат - 36,230 - 40,691
Корень солодки в порошке - 36,230 - 40,691
Крахмал - 13,846 - 15,538
Тальк - 2,800 - 3,200
В примере 1 приведен один из оптимальных составов указанной композиции.

Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме кодеина, в смесителе в течение 40 минут. При этом загружают только часть крахмала в порошке. Отдельно готовят раствор, содержащий кодеин и оставшийся крахмал в виде 3 - 7%-ного крахмального клейстера. Этим раствором увлажняют таблетную массу (пример 2).

Поскольку с уменьшением количества кодеина возникает угроза неоднородности готовых таблеток по составу, то использование раствора кодеина вместо сухого порошка приводит к более равномерному его распределению в таблетной массе. Такой прием повышает качество готового продукта по показателю "Однородность дозирования".

Полученную массу далее подвергают гранулированию, сушке и таблетированию. Готовые таблетки должны удовлетворять требованиям Временной фармакопейной статьи (ВФС) [7].

Обоснованием пригодности заявляемого лекарственного средства для лечения кашля различной этиологии у взрослых и детей является разрешение его медицинского применения в соответствии с приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ [8], в котором указываются фармакологические свойства данного лекарственного средства при лечении кашля различной этиологии.

В частности, заявляемое лекарственное средство уменьшает возбудимость кашлевого центра, усиливает действие анальгетиков, снотворных и седативных средств, усиливает секрецию бронхиальных желез, обладает отхаркивающим действием, способствует эвакуации слизи из дыхательных путей при кашле и ослабляет кашлевой рефлекс [8].

Важным новым признаком заявляемого изобретения является пониженное содержание кодеина по сравнению с прототипом. В соответствии с положениями Единой конвенции о наркотических средствах 1961 г. [3] такая дозировка кодеина позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств, сильнодействующих и ядовитых веществ, поскольку новая дозировка не представляет опасности с точки зрения злоупотребления ими. Согласно этому многие препараты за рубежом, а также большой арсенал зарубежных препаратов в России в соответствии с системой безрецептурного применения ряда лекарственных средств не находятся под контролем.

Следовательно, увеличение количества кодеина в заявляемом лекарственном средстве приводит к тому, что оно подпадает под контроль наркотических средств. При уменьшении дозировки ниже заявляемой лекарственное средство становится пригодным только для лечения детей [1].

Другим новым признаком заявляемого изобретения является увеличение содержания термопсиса, что приводит к усилению фармакологического действия, улучшая секрецию бронхиальных желез и облегчая отхаркивание.

Новым признаком способа получения заявляемого лекарственного средства является приготовление таблетной массы для гранулирования, при котором кодеин вводится в виде раствора, имеющего температуру 40 - 60^oC, приготовленного как 3 - 7%-ный раствор на основе крахмала. Поскольку с уменьшением количества кодеина по сравнению с известным способом возникает угроза неоднородности готовых таблеток по составу, то использование раствора кодеина вместо сухого порошка приводит к более равномерному его распределению в таблетной массе.

Температура 40 - 60^oC прибавляемого увлажняющего клейстера, содержащего кодеин, имеет существенное значение. Уменьшение температуры ниже указанных пределов уменьшает растворимость кодеина и может привести к выпадению его в осадок и загустению клейстера, что нарушит равномерность процесса увлажнения. Увеличение температуры клейстера нежелательно из-за неудобства его прибавления.

Указанная концентрация крахмала (3 - 7%) в клейстере также имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора и к угрозе кристаллизации содержащегося в этом растворе кодеина. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку клейстер теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию. Следовательно, весь крахмал вводится в два приема: первая часть крахмала в порошке 13,415 - 14,005 мас.% добавляется при приготовлении таблетной массы, а оставшаяся часть 0,900-0,910 мас. % используется для приготовления клейстера, который применяется для увлажнения таблетной массы и для введения растворенного кодеина.

По сравнению с известным лекарственное средство имеет существенные преимущества. Снижение дозировки не наносит ущерба эффективности угнетения рефлексов, обусловливающих длительный кашель, а увеличение содержания травы термопсиса усиливает секрецию бронхиальных желез и облегчает отхаркивание.

Важным преимуществом заявляемого изобретения является то, что указанная дозировка кодеина позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств, что обусловливает возможность отпуска данного лекарственного средства без рецепта, и делает его доступным для лечения широко распространенных заболеваний, сопровождающихся кашлевым синдромом (бронхитов, кашля различной этиологии), для снятия болевых синдромов при этих заболеваниях. Это позволит аптечным учреждениям и промышленным предприятиям широко использовать предлагаемое лекарственное средство в медицинской практике.

Таким образом, заявляемое лекарственное средство представляет новую группу эффективных и доступных отечественных лекарственных средств.

Пример 1. Пример композиции противокашлевого лекарственного средства
Ингредиент - Содержание, мас.% от таблетной массы
Трава термопсиса в порошке - 3,846
Кодеин - 1,534
Натрий гидрокарбонат - 38,461
Корень солодки в порошке - 38,461
Крахмал - 14,692
Тальк - 3,00
Пример 2. Пример получения противокашлевого лекарственного средства.

Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме кодеина, в смесителе в течение 40 минут. При этом загружают только часть крахмала в порошке.

Загружаемые компоненты - мас.%
Трава термопсиса в порошке - 3,846
Натрий гидрокарбонат - 38,462
Корень солодки в порошке - 38,462
Крахмал в порошке для получения таблетной массы - 13,710
Тальк - 3,00
Отдельно готовят раствор, содержащий 1,538 мас.% кодеина и оставшееся количество крахмала 0,982 мас.% в виде 3 - 7%-ного крахмального клейстера, то есть растворяют в 18,1 мас.% (от средней массы таблетки) воды при нагревании до 90^oC кодеин, перемешивают и вводят крахмал до загустения. Крахмальный клейстер охлаждают при перемешивании до 40 - 60^oC и в 4 - 5 приемов вводят в таблетную массу, после чего перемешивают еще 5 - 7 минут для более полного распределения влаги и кодеина.

Полученную массу далее подвергают гранулированию, сушке и таблетированию. Готовые таблетки желтого или бурого цвета с вкраплениями в виде точек по распадаемости, прочности удовлетворяют требованиям ВФС [7]. Кроме того, количественные определения методами, указанными в ВФС, показали следующие результаты.

Содержание кодеина, мас.%, считая на среднюю массу одной таблетки, находится в пределах 1,438 - 1,638, что соответствует требованиям ВФС.

Содержание натрия гидрокарбоната, мас.%, считая на среднюю массу одной таблетки, находится в пределах 47,812 - 39,111, что соответствует требованиям ВФС.

Источники информации
1. М. Д. Машковский. Лекарственные средства. - Ч, I. - М.: Медицина, 1993. - С. 184.

2. Приложение 6 Инструкции РД 64-008-97 "Порядок приобретения, расчетов, приемки, отпуска, учета, хранения, организации производства и заготовки, транспортировки наркотических веществ и наркотических лекарственных средств на предприятиях и в организациях Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР", М.: Минмедбиопром, 1987.

3. Единая конвенция ООН о наркотических средствах, Перечень 3, 1961 г.

4. Постановление Правительства РФ N 890 от 30.07.94 "О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами медицинского назначения".

5. Решение заседания Постоянного Комитета министерства медицинской промышленности РФ по контролю наркотиков от 28.09.94 г.

6. Письмо Инспекции государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники министерства медицинской промышленности РФ N 29-4/1402 от 05.09.95 г.

7. Временная фармакопейная статья (ВФС) 42-2599-95 "Таблетки коделак".

Приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ N 50 от 13 февраля 1996 г. (регистрационное удостоверение N 95/50/8; инструкция по применению утверждена 28.11.95 г.).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному препарату, обладающему противокашлевым действием и способу его получения. Лекарственное средство, обладающее противокашлевым действием, содержащее алкалоид опия и алкалоиды травы термопсиса, в качестве алкалоида опия содержит кодеин, а в качестве алкалоидов травы термопсиса сумму алкалоидов, в том числе термопсин, в виде травы термопсиса в порошке при следующих соотношениях компонентов, мас.% для перорального введения в виде таблетки: трава термопсиса в порошке 3,412-4,280; кодеин 1,524-1,544; натрий гидрокарбонат 36,230-40,691; корень солодки в порошке 36,230-40,691; крахмал 13,846-15,538; тальк 2,800-3,200. Способ получения лекарственного средства, обладающего противокашлевым действием, включает подготовку сырья, получение массы для таблетирования, влажную грануляцию, сушку, таблетирование, причем получение массы для таблетирования осуществляют последовательным смешением крахмала в порошке, натрия гидрокарбоната, корня солодки в порошке, травы термопсиса в порошке, талька, после чего вводят растворенный кодеин и увлажняют полученную массу этим раствором, имеющим температуру 40-60^oС, приготовленным как 3-7%-ный клейстер на основе раствора кодеина и крахмала. Средство является более доступным для больных вследствие пониженного содержания в нем наркотических веществ. 2 с. и 1 з.п. ф-лы.

1. Лекарственное средство, обладающее противокашлевым действием в виде таблетки для перорального введения, включающее в качестве основных компонентов кодеин, траву термопсиса в порошке, натрий гидрокарбонат, корень солодки в порошке, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит тальк и крахмал при следующем соотношении, мас.%:
Трава термопсиса в порошке - 3,412-4,280
Кодеин - 1,524-1,544
Натрий гидрокарбонат - 36,230-40,691
Корень солодки в порошке - 36,230-40,691
Крахмал - 13,846-15,538
Тальк - 2,800-3,200
2. Способ получения лекарственного средства, обладающего противокашлевым действием, отличающийся тем, что получают массу для таблетирования, проводят влажную грануляцию, сушку, таблетирование, причем получение массы для таблетирования осуществляют последовательным смешением крахмала в порошке, натрия гидрокарбоната, корня солодки в порошке, травы термопсиса в порошке, талька, после чего увлажняют полученную массу клейстером на основе раствора кодеина и крахмала, имеющим температуру 40-60^oC. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в процессе приготовления массы для таблетирования крахмал в порошке расходуют в следующих количествах от таблетной массы, мас.%:
Крахмал в порошке для получения таблетной массы - 12,936-14,628
Крахмал для приготовления крахмального клейстера на основе раствора кодеина - 0,390-0,910