НЕНАРКОТИЧЕСКОЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ НЕСТЕРОИДНОЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/20 A61K31/415 A61K31/19 A61K31/41 A61K31/485 A61P29/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству широко доступного лекарственного препарата с анальгетическим действием.

Известно [1] анальгезирующее жаропонижающее средство, содержащее парацетамол, анальгин, кофеин основание, фенобарбитал, кодеин фосфат, и способ его получения в виде таблетки для перорального введения в виде композиции основных компонентов, содержащее, мас. %:
Анальгин - 44.91018
Парацетамол - 44.91018
Кофеин основание - 7.48503
Фенобарбитал - 1.497006
Кодеин фосфат - 1.197605
Содержащийся в указанной композиции парацетамол обладает слабой противовоспалительной активностью и болеутоляющим действием [2]. В том же источнике приводятся существенные недостатки парацетамола, в том числе побочный эффект при длительном применении в виде нефротоксического и гепатотоксического действия.

Известно [3] анальгетическое лекарственное средство и способ его получения в виде таблетки для перорального введения, включающее анальгин, амидопирин, кофеин бензоат, фенобарбитал, кодеин основание в виде композиции основных компонентов, содержащее, мас.%:
Анальгин - 44.77612
Амидопирин - 44.77612
Кофеин бензоат - 7.462687
Фенобарбитал - 1.492537
Кодеин основание - 1.492537
Однако в связи с тем, что из-за повышенной токсичности амидопирин исключен из Государственного реестра [4], приведенное лекарственное средство не может применяться для лечения и выпускаться промышленностью.

Кроме того, из-за указанной дозировки кодеина в данном лекарственном средстве согласно Инструкции о порядке производства наркотических лекарственных средств [5] приведенное лекарственное средство числится в списке наркотических средств, поэтому производится, хранится и отпускается в соответствии с требованиями указанной Инструкции и документами Постоянного комитета по контролю наркотиков при Министерстве здравоохранения и медицинской промышленности РФ, в связи с чем не может быть доступным широкому кругу больных.

Такое положение создает трудности не только больным, но и промышленным предприятиям, производящим это средство, а также аптечным учреждениям в связи с контролем наркотиков.

Задачей заявляемого изобретения является разработка нового доступного эффективного анальгетического противовоспалительного лекарственного препарата и способа получения указанного лекарственного средства для снятия болевых синдромов различной этиологии, а также для лечения различных воспалительных заболеваний, лихорадочных состояний, сопровождающихся болевыми синдромами.

Поставленная задача достигается тем, что в ненаркотическом анальгетическом нестероидном противовоспалительном лекарственном средстве в виде таблетки для перорального введения, включающем в качестве основных компонентов анальгин, пуриновый алкалоид, фенобарбитал, кодеин основание и напроксен, в качестве пуринового алкалоида используют кофеин основание, а также дополнительно магний стеарат, крахмал, натрий цитрат, микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Анальгин - 39.0411 - 43.15068
Напроксен - 2.671231 - 14.72603
Кофеин основание - 6.328767 - 7.356164
Фенобарбитал - 1.232877 - 1.506849
Кодеин основание - 0.986301 - 1.205479
Натрий цитрат - 0.616438 - 0.753425
Магний стеарат - 0.739726 - 0.90411
Микрокристаллическая целлюлоза - 2.09589 - 2.561644
Крахмал - 30.13699 - 33.9726
В примере 1 приведен один из оптимальных составов указанной композиции.

Важным новым признаком является введение в состав композиции современного противовоспалительного и анальгетического препарата напроксена. Обладая более длительным периодом выведения из организма, а также более выраженным, чем у амидопирина противовоспалительным действием, напроксен обеспечивает заявляемой композиции более длительное и более выраженное противовоспалительное и жаропонижающее действие по сравнению с прототипом [6].

Новым признаком заявляемого изобретения является пониженное содержание кодеина по сравнению с прототипом. В соответствии с положениями Единой конвенции о наркотических средствах 1961 г. [7] такая дозировка кодеина позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств, сильнодействующих и ядовитых веществ, поскольку новая дозировка не представляет опасности с точки зрения злоупотребления ими. Согласно этому многие препараты за рубежом, а также большой арсенал зарубежных препаратов в России в соответствии с системой безрецептурного применения ряда лекарственных средств не находятся под контролем.

Следовательно, увеличение количества кодеина в заявляемом лекарственном средстве приводит к тому, что оно подпадает под контроль наркотических средств. При уменьшении дозировки ниже заявляемой лекарственное средство не имеет выраженного противокашлевого действия.

Следующим новым признаком заявляемого изобретения является использование в качестве пуринового алкалоида кофеина основания вместо кофеина бензоата, идентичных по своему фармакологическому действию [8]. Введение кофеина основания в той же дозировке, что и кофеин бензоат, повышает содержание собственно кофеина в лекарственном средстве, увеличивая его эффективность.

Обоснованием пригодности заявляемого лекарственного средства для лечения болевого синдрома различной этиологии являются результаты фармакологического изучения [6], а также разрешение его медицинского применения в соответствии с Регистрационным удостоверением и приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ [9], в котором указываются фармакологические свойства данного лекарственного средства при лечении болевых синдромов различной этиологии.

В частности, отмечается, что композиция обладает свойствами, характерными для ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. По силе анальгетического действия на моделях болевых реакций заявляемое лекарственное средство практически не отличается от прототипа. Болеутоляющий эффект заявляемого лекарственного средства на модели болевой реакции, вызванной химическим раздражителем, в 1,5-2 раза выше активности прототипа.

Противовоспалительное действие заявляемого лекарственного средства существенно (в два и более раза) превосходит прототип по продолжительности действия. По неврологическим показателям оба лекарственных средства не различаются между собой.

"Острая токсичность" заявляемого лекарственного средства не менее чем в два раза ниже по сравнению с прототипом.

Выраженное анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающее действие обусловлено входящими в композицию анальгином и напроксеном. Кофеин улучшает общее самочувствие больных и уменьшает головную боль (особенно при мигренях). Противокашлевой эффект кодеина облегчает состояние больных с простудными заболеваниями. Фенобарбитал обладает успокаивающим и спазмолитическим действием и потенцирует действие анальгина и напроксена. Заявляемая композиция рекомендуется для лечения острой боли различного происхождения: головная и зубная боль, мигрень, невралгия, артралгия, простудные и лихорадочные состояния, другие патологические процессы, сопровождающиеся болевым синдромом и явлением воспаления.

Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме кодеина, в смесителе в течение 40 минут. При этом загружают только часть крахмала в порошке. Отдельно готовят раствор, содержащий кодеин и оставшийся крахмал в виде 3-7%-ного крахмального клейстера. Этим раствором увлажняют таблетную массу (пример 2).

Поскольку с уменьшением количества кодеина возникает угроза неоднородности готовых таблеток по составу, то использование раствора кодеина основания вместо сухого порошка приводит к более равномерному его распределению в таблетной массе. Такой прием повышает качество готового продукта по показателю "Однородность дозирования".

Полученную массу далее подвергают гранулированию, сушке и таблетированию. Готовые таблетки должны удовлетворять требованиям Временной фармакопейной статьи (ВФС) [10].

Новым признаком способа получения заявляемого лекарственного средства является приготовление таблетной массы для гранулирования, при котором кодеин основание вводится в виде раствора, имеющего температуру 40-60^oC, приготовленного как 3-7%-ный раствор на основе крахмала. Поскольку с уменьшением количества кодеина основания по сравнению с известным способом возникает угроза неоднородности готовых таблеток по составу, то использование раствора кодеина основания вместо сухого порошка приводит к более равномерному его распределению в таблетной массе.

Температура 40-60^oC прибавляемого увлажняющего клейстера, содержащего кодеин основание, имеет существенное значение. Уменьшение температуры ниже указанных пределов уменьшает растворимость кодеина основания и может привести к выпадению его в осадок и загустению клейстера, что нарушит равномерность процесса увлажнения. Увеличение температуры клейстера нежелательно из-за неудобства его прибавления.

Указанная концентрация крахмала (3-7%) в клейстере также имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора и к угрозе кристаллизации содержащегося в этом растворе кодеина основания. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку клейстер теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию. Следовательно, весь крахмал вводится в два приема: первая часть крахмала в порошке 13,415 - 14,005 мас.% добавляется при приготовлении таблетной массы, а оставшаяся часть 0,900 - 0,910 мас.% используется для приготовления клейстера, который применяется для увлажнения таблетной массы и для введения растворенного кодеина основания.

По сравнению с известным лекарственное средство имеет существенные преимущества. Снижение дозировки кодеина основания не наносит ущерба анальгетической эффективности заявляемого препарата по сравнению с прототипом.

В то же время указанная дозировка кодеина основания позволяет не включать заявляемое лекарственное средство в списки наркотических средств, что обусловливает возможность отпуска данного лекарственного средства без рецепта и делает его доступным для лечения широко распространенных воспалительных и простудных заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом различной этиологии. Это позволит аптечным учреждениям и промышленным предприятиям широко использовать предлагаемое лекарственное средство в медицинской практике.

Таким образом, заявляемое лекарственное средство расширяет новую группу эффективных и доступных безрецептурных отечественных лекарственных средств.

Пример 1
Пример композиции лекарственного средства
Компонент - Содержание, мас.% от таблетной массы
Анальгин - 41.09589
Напроксен - 13.69863
Кофеин основание - 6.849315
Фенобарбитал - 1.369863
Кодеин основание - 1.09589
Натрий цитрат - 0.684932
Магний стеарат - 0.821918
Микрокристаллическая целлюлоза - 2.328767
Крахмал - 32.05479
Пример 2
Пример получения ненаркотического анальгетического нестероидного противовоспалительного лекарственного средства
Готовят лекарственное средство путем последовательного смешения соответствующих количеств предварительно подготовленных компонентов, кроме кодеина основания, в смесителе в течение 40 минут. При этом загружают только часть крахмала в порошке.

Загружаемые компоненты - мас.%
Анальгин - 41.09589
Напроксен - 13.69863
Кофеин основание - 6.849315
Фенобарбитал - 1.369863
Натрий цитрат - 0.684932
Магний стеарат - 0.821918
Микрокристаллическая целлюлоза - 2.328767
Крахмал - 31.09321
Отдельно готовят раствор, содержащий 1.09589 мас.% кодеина основания и оставшееся количество крахмала 0,962 мас.%, в виде 3-7%-ного крахмального клейстера, то есть растворяют в 18,1 мас.% (от средней массы таблетки) воды при нагревании до 90^oC весь кодеин основание, перемешивают и вводят крахмал до загустения. Крахмальный клейстер охлаждают при перемешивании до 40-60^oC и в 4-5 приемов вводят в таблетную массу, после чего перемешивают еще 5-7 минут для более полного распределения влаги и кодеина основания.

Полученную массу далее подвергают гранулированию, сушке и таблетированию. Готовые таблетки белого с легким желтоватым или кремоватым оттенком цвета по распадаемости, прочности и количественному содержанию компонентов удовлетворяют требованиям ВФС [10].

Источники информации
1. Временная фармакопейная статья 42-2969-97 "Таблетки ПЕНТАЛГИН-ICN".

2. Машковский. М.Д. Лекарственные средства. - Ч. 1.- М.: Медицина, 1993. - С. 203.

3. Машковский. М.Д. Лекарственные средства. - Ч.1. -М.: Медицина, 1993. - С. 202.

4. Приказ Министерства здравоохранения N 136 от 28.04.98.

5. Приложение 6 Инструкции РД 64-008-87 "Порядок приобретения, расчетов, приемки, отпуска, учета, хранения, организации производства и заготовки, транспортировки наркотических веществ и наркотических лекарственных средств на предприятиях и в организациях Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР", М.: Минмедбиопром, 1987.

6. Отчет о фармакологическом изучении нового комбинированного лекарственного препарата ПЕНТАЛГИН-Н. -ЦХЛС-ВНИХФИ. М., 1995 г.

7. Единая конвенция ООН о наркотических средствах. Перечень 3, 1961 г.

8. Машковский. М.Д. Лекарственные средства. -Ч. 1. -М.: Медицина, 1993. - С. 144-145.

9. Приказ Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ N 368 от 28 октября 1996 г. (регистрационное удостоверение N 96/368/10; инструкция по применению утверждена 26.09.96 г.).

10. Временная фармакопейная статья (ВФС) 42-2762-96 "Таблетки ПЕНТАЛГИН-Н ^®".

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству широко доступного ненаркотического анальгетического нестероидного противовоспалительного лекарственного средства. Изобретение заключается в том, что предложенное ненаркотическое анальгетическое лекарственное средство в виде таблетки для перорального введения включает анальгин, пуриновый алкалоид, фенобарбитал, кодеин основание и напроксен, в качестве пуринового алкалоида используют кофеин основание, а также магний стеарат, крахмал, натрий цитрат, микрокристаллическую целлюлозу при определенном соотношении компонентов, а также предложен способ получения анальгетического противовоспалительного лекарственного средства. Изобретение обеспечивает возможность отпуска лекарственного средства без рецепта и делает его доступным для лечения широко распространенных воспалительных и простудных заболеваний. 2 с. и 2 з.п. ф-лы.

1. Ненаркотическое анальгетическое нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, представляющее собой таблетку для перорального введения из анальгина, пуринового алкалоида, фенобарбитала, кодеина основания и вспомогательных веществ, отличающееся тем, что дополнительно содержит напроксен, а в качестве пуринового алканоида содержит кофеин основание. 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно дополнительно содержит натрий цитрат и микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Анальгин - 39,0411 - 43,15068
Напроксен - 2,671231 - 14,72603
Кофеин основание - 6,328767 - 7,356164
Фенобарбитал - 1,232877 - 1,506849
Кодеин основание - 0,986301 - 1,205479
Натрий цитрат - 0,616438 - 0,753425
Магний стеарат - 0,739726 - 0,90411
Микрокристаллическая целлюлоза - 2,09589 - 2,561644
Крахмал - 30,13699 - 33,9726
3. Способ получения ненаркотического анальгетического нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, отличающийся тем, что получают массу для таблетирования, проводят влажную грануляцию, сушку, таблетирование, причем получение массы для таблетирования осуществляют последовательным смешением крахмала в порошке, напроксена, пуринового алкалоида, натрия цитрата, микрокристаллической целлюлозы, после чего увлажняют полученную массу клейстером на основе раствора кодеина основания и крахмала. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в процессе приготовления массы для таблетирования крахмала в порошке расходуют в следующих количествах от таблетной массы, мас.%:
Крахмал в порошке для получения таблетной массы - 29,233 - 32,953
Крахмал для приготовления крахмального клейстера на основе раствора кодеина основания - 0,904 - 1,020