СРЕДСТВО "БИ-КОДЕН", ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОКАШЛЕВЫМ И ОТХАРКИВАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/20 A61K31/485 A61K33/10 A61K33/08 A61P11/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно для создания средства для больных с кашлем различной этиологии.

Известен противокашлевый препарат «Кодтерпин» (Фармакопейная статья №42-2078-8), который содержит кодеин, натрий гидрокарбонат и терпингидрат. Однако согласно Инструкции о порядке производства наркотических лекарственных средств приведенное лекарственное средство числится в списке наркотических средств, поэтому производится, хранится и отпускается в соответствии с требованиями указанной Инструкции.

Известен препарат «Терпинкод» (выпускается Томским химфармзаводом), который содержит кодеин, натрий гидрокарбонат и терпингидрат, крахмал картофельный, кислоту стеариновую и тальк (патент России №2124893, 1999 г.) и в котором уменьшена дозировка кодеина.

В больших дозах кодеин угнетает дыхание, вызывает тошноту, рвоту, запоры. Даже в относительно невысоких дозах кодеин может угнетать бронхиальную секрецию, снижать клиренс бронхиального секрета [Машковский М.Д. «Лекарственные средства», т.I, с.146. Харьков, «Торсинг», 1997].

Широко известно анальгезирующее и седативное действие кодеина, его способность усиливать эффекты других анальгетиков, а также снотворных, седативных средств и алкоголя. В качестве анальгезирующего средства кодеин применяется как самостоятельно, так и в составе ряда комплексных препаратов.

Абсолютными противопоказаниями к применению кодеина являются: гиперчувствительность, бронхиальная астма, пневмония, дыхательная недостаточность, алкогольная интоксикация, черепно-мозговые травмы, гипотония, коллапс, аритмии, эпилепсия, нарушения функции печени и почек, интоксикационная диарея, гипокоагуляционные состояния, беременность.

Для облегчения кашля при ряде заболеваний применяются комплексные препараты, содержащие наряду с кодеином другие лекарственные средства.

Так, в состав комплексного противокашлевого препарата пролонгированного действия Кодипронт (капсулы для применения внутрь) входят кодеин (30 мг) и фенилтолоксамин, обладающий антигистаминным, спазмолитическим, местным анестезирующим и слабо выраженным седативным действием. Препарат применяется при кашле различного генеза, при инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей [Большая российская энциклопедия лекарств, Москва, «Ремедиум», 2001].

В дозе 20 мг кодеин входит в состав препарата «Таблетки от кашля», содержащего также траву термопсиса, натрия гидрокарбонат и корни солодки.

В дозе 15 мг кодеин входит в состав препарата Кодтерпин (таблетки), содержащего также натрия гидрокарбонат и терпингидрат, по 250 мг каждого в 1 таблетке.

В дозе 8 мг кодеин входит в состав комплексных препаратов противокашлевого и отхаркивающего действия «Коделак» и «Терпинкод». Коделак содержит, наряду с кодеином, траву термопсиса, корни солодки и натрия гидрокарбонат; Терпинкод - натрия гидрокарбонат и терпингидрат, по 250 мг каждого в 1 таблетке.

Так как кодеин при продолжительном применении даже в относительно невысоких дозах может вызывать такие побочные эффекты как снижение секреторной активности бронхиального эпителия, сухость слизистых оболочек, угнетение моторной функции трахеи и бронхов, отхаркивающие средства секретомоторного действия, содержащиеся в комплексных препаратах, играют также и роль средств, противодействующих развитию данных побочных эффектов кодеина.

Задачей настоящего изобретения является создание средства, обладающего противокашлевым и отхаркивающим действием, безопасного при продолжительном приеме с менее выраженным раздражающим влиянием на слизистую оболочку желудка по сравнению с другими препаратами аналогичного действия.

Кроме того, новый противокашлевый препарат направлен на лечение заболеваний, сопровождающихся сухим непродуктивным кашлем или малопродуктивным кашлем с густой, плохо отходящей мокротой (трахеобронхит, бронхит, бронхопневмония, сухой плеврит и др.).

Поставленная задача решается созданием средства, обладающего противокашлевым и отхаркивающим действием, включающее кодеин, натрия гидрокарбонат, терпингидрат, крахмал картофельный, кислоту стеариновую, желатин пищевой и тальк медицинский при следующем соотношении компонентов в г на таблетку массой 0,6 г:

кодеин0,008натрия гидрокарбонат0,3терпингидрат0,2крахмал картофельный0,0617кислота стеариновая0,0053желатин пищевой0,01тальк медицинский0,015

Заявленное средство названо - «Би-Коден». Средство получают по следующей схеме:

- просеивание всех ингредиентов;

- приготовление увлажнителя;

- смешивание активного вещества с вспомогательными ингредиентами;

- увлажнение;

- влажная грануляция;

- сушка влажных гранул;

- сухое гранулирование;

- опудривание сухих гранул;

- таблетирование;

- оценка качества таблеток по всем показателям.

Были проведены экспериментальные исследования. В качестве препарата сравнения использовали близкий по составу препарат «Терпинкод».

1. Сравнительное изучение противокашлевого действия Би-Кодена и

Терпинкода.

Противокашлевая активность препаратов изучалась в экспериментах на кошках различной породы, массой тела 2,5-3,5 кг. Кашлевую реакцию воспроизводили у наркотизированных животных (барбамил 60 мг/кг, внутрибрюшинно) по известному методу Domenjos (1952), путем электростимуляции верхнего гортанного нерва переменным током (0,25-2,0 вольта). В качестве электростимулятора использовали биполярный платиновый электрод. Регистрацию кашлевых толчков осуществляли на кимографе, используя капсулу Марея, соединенную с трахеальной канюлей.

Кашлевая реакция регистрировалась до введения препаратов и через 30, 60, 90, 120, 150, 180 минут после их введения.

Препараты вводили внутрижелудочно, Би-Коден - в дозах 10 и 30 мг/кг, терпинкод - в дозе 30 мг/кг.

Противокашлевый эффект оценивали по разности максимальной амплитуды кашлевого толчка до- и после введения препарата.

Результаты исследований показали, что Би-Коден уже в дозе 10 мг/кг оказывает отчетливое противокашлевое действие. С увеличением его дозы эффект усиливается (табл.1).

В дозе 30 мг/кг Би-Коден уменьшал силу кашля (ызывал снижение амплитуды кашлевого толчка) на 30-53,5-51,0-48,7-28,1-11%%, соответственно времени после его введения (30-60-90-120-150-180 минут). В те же сроки после введения Терпинкода в той же дозе кашлевая реакция снижалась на 22,8-40,6-51,1-42,5-19,7-5,2%% (табл.1).

Отмечены определенные различия в развитии их противокашлевого эффекта. Так, максимальный противокашлевый эффект Би-Кодена (53,5%) наступает через 60 минут после его введения, а максимальный противокашлевый эффект Терпинкода (51,1%) наблюдается через 90 минут после его введения (табл.1).

2. Сравнительное изучение анальгезирующего действия Би-Кодена и Терпинкода.

В экспериментах использовали белых беспородных мышей-самцов массой 18-19 г. Би-Коден и Терпинкод вводили внутрь в дозе 30 мг/кг. С целью оценки анальгезирующего действия препаратов, регистрировали время наступления поведенческой реакции животных (отдергивание и облизывание лап, прыжки и др.) в ответ на тепловое болевое раздражение лап, вызываемое металлической пластинкой, нагретой до 51°С.

Критерием оценки противоболевого действия служили различия во времени наступления у животных реакции дискомфорта до введения препаратов и в разные сроки после их введения. Регистрацию показателей проводили каждые 30 минут от начала эксперимента на приборе «Hot plate», модель ДС-35 фирмы Ugo Basile /Италия/. Результаты исследования представлены в табл.2.

Как видно из таблицы, обезболивающее действие Би-Кодена в изучавшейся дозе начинало проявляться через 60 минут после его введения и продолжалось в течение 90 минут (до 150-й минуты регистрации показателей). Так, через 30-60-90-120-150-180 минут после введения Би-Кодена время наступления реакции дискомфорта в ответ на болевое воздействие увеличивалось, по сравнению с исходными показателями, на 1,5-22,4-17,8-11,5-16,1-1,5%%, соответственно. Максимальный анальгезирующий эффект Би-Кодена. (22,4%) наблюдался через 60 минут после его введения.

Через 30-60-90-120-150-180 минут после введения Терпинкода болевой порог повышался на 0,5-16,3-21,5-9,8-1,0-0%%, соответственно. Максимальный эффект Терпинкода (21,5%) наблюдался через 90 минут после его введения.

Отмечены различия в динамике развития этого действия: у Би-Кодена эффект развивается быстрее и продолжается дольше, чем у Терпинкода.

3. Изучение влияния Би-Кодена и Терпинкода на болевую реакцию типа «уксусные корчи» у мышей.

Исследования были проведены на белых беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Болевую реакцию воспроизводили по методу Cashin С. (1977) введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты в объеме 0,25 мл. Препараты вводили животным внутрь за 60 минут до введения раздражителя (одной группе животных) и за 90 минут до введения раздражителя (второй группе животных). Сразу после введения кислоты животных помещали в специальные камеры и в течение 20 минут регистрировали специфическую болевую реакцию «корчи». Выраженность анальгезии определяли по формуле: А=(Ро-Рк): Рк × 100%, где А - коэффициент анальгезии, Рк - количество ответов типа «корчи» за 20 минут наблюдения в контрольной группе, Ро - количество ответов типа «корчи» за 20 минут наблюдения после введения препарата.

Результаты экспериментов представлены в табл.3. Они свидетельствуют о том, что оба препарата в изученной дозе обладают анальгезирующим действием и по степени активности существенно не различаются между собой. Так, максимальный эффект Би-Кодена составлял 34,5%, а максимальный эффект Терпинкода - 36,1%.

Однако препараты несколько различались по динамике развития вызываемого ими эффекта: максимум действия Би-Кодена наблюдался через 60 минут после его введения, а максимум действия Терпинкода - через 90 минут после его введения

4. Сравнительное изучение влияния Би-Кодена и Терпинкода на бронхоспазм.

Изучение влияния Би-Кодена и Терпинкода на бронхиальный спазм проводили по методу Каминки (Каминка М.Э., 1975). Метод основан на графической регистрации с помощью «пистон - рекордера» избытка воздуха, не вошедшего в легкие животного при искусственном дыхании с постоянным объемом вдуваемого воздуха.

В экспериментах использовали морских свинок обоего пола массой тела 300-450 г. Животных наркотизировали уретаном (1,5 г/кг, внутрибрюшинно), спонтанное дыхание выключали диплацином (30 мг/кг, внутривенно). Бронхоспазм вызывали введением ацетилхолина (10 мг/кг, внутивенно). Графическую регистрацию спазма осуществляли с помощью трансдьюсера и самописца итальянской фирмы Ugo Basile.

Би-Коден и Терпинкод вводили внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг, ацетилхолин вводили до введения исследуемых препаратов и через каждые 20 минут после их введения на протяжении двух часов.

Как показали результаты исследования, Би-Коден и Терпинкод уменьшают бронхоспазм, вызываемый ацетилхолином. У обоих препаратов эффект начинал проявляться через 40 минут после введения и достигал максимума через 60 минут. Существенных различий между Би-Коденом и Терпинкодом по действию в данном направлении не выявлено (табл.4).

5. Сравнительное изучение влияния Би-Кодена и Терпинкода на слизистую оболочку желудка крыс.

Исследования были проведены на 30-ти беспородных белых крысах-самках массой тела 160-200 г. Животных содержали на обычном рационе вивария.

Крысам опытных групп ежедневно натощак в течение 10-ти дней вводили внутрижелудочно исследуемые препараты в дозах 150 и 750 мг/кг в объеме 2 мл. Контрольная группа крыс получала кипяченую водопроводную воду в том же объеме. Через 10 дней животных забивали и проводили ревизию слизистой оболочки желудка, используя при осмотре лупу пятикратного увеличения.

В результате исследования установлено, что оба препарата в условиях данного эксперимента не вызывают каких-либо патологических изменений в слизистой оболочке желудка; у животных опытных и контрольной групп ни в одном случае не было выявлено нарушений деструктивного, воспалительного или другого характера. Незначительная гиперемия слизистой оболочки была отмечена в двух случаях: у одной крысы контрольной группы и у одной крысы, получавшей Терпинкод в дозе 750 мг/кг.

6. Сравнительное изучение влияния Би-Кодена и Терпинкода на слизистую оболочку желудка крыс в условиях модели экспериментальных язв.

Исследования были проведены на модели хронических кофеино-мышьяковистых язв желудка у крыс (Мещерская К.А., 1954). В опытах использовали белых беспородных крыс-самок массой тела 160-200 г. Животные были распределены в 5 равных групп, по 8 крыс в каждой.

Крысам 1-ой группы (контроль) вводили ежедневно внутрижелудочно в течение 10-ти дней кофеино-мышьяковистую смесь. Крысам 4-х других групп в те же сроки вводили кофеино-мышьяковистую смесь, а через 2 часа после нее - исследуемые препараты в дозах, соответствующих средней суточной и 5-ти кратной суточной дозам Терпинкода.

Через 10 дней от начала опыта животных забивали и проводили макроскопическую ревизию слизистой оболочки желудка. Определяли процент животных, у которых выявлены язвенные дефекты; у каждой крысы подсчитывали количество таких дефектов, измеряли площадь каждого из них.

Би-Коден и Терпинкод при ежедневном внутрижелудочном введении в течение десяти дней в дозе, соответствующей суточной дозе Терпинкода, не оказывают влияния на развитие деструктивных изменений в слизистой оболочке желудка крыс в условиях модели кофеино-мышьяковистых язв. В дозе, соответствующей пятикратной суточной дозе Терпинкода (750 мг/кг), Би-Коден и Терпинкод в тех же условиях эксперимента не влияют на количество язвенных дефектов. Однако размеры язв после введения Би-Кодена в этой дозе незначительно увеличиваются, а после введения Терпинкода в той же дозе существенно увеличиваются.

Сравнительное экспериментальное изучение показало, что разработанный новый препарат Би-Коден и применяющийся в медицинской практике препарат противокашлевого и отхаркивающего действия Терпинкод обладают одинаковой по степени выраженности противокашлевой активностью. Однако максимальный противокашлевый эффект развивается быстрее после введения Би-Кодена.

Как показали результаты экспериментов, Би-Коден и Терпинкод не различаются между собой по выраженности анальгезирующего действия. Однако максимальный противоболевой эффект после введения Би-Кодена наблюдается раньше, чем после введения Терпинкода.

Более быстрое развитие противокашлевого и анальгезирующего действия Би-Кодена, по сравнению с Терпинкодом, предполагает более высокий уровень биодоступности в этом препарате кодеина, основного вещества, ответственного за фармакологическую активность в данных направлениях.

В экспериментах на морских свинках установлено умеренное, одинаковое по степени выраженности и продолжительности бронхолитическое действие Би-Кодена и Терпинкода.

Оба препарата при внутрижелудочном введении интактным крысам в течение десяти дней в дозах, соответствующих рекомендованным к применению суточной и пятикратной суточной дозам, не вызывали изменений в слизистой оболочке желудка, что свидетельствует о достаточно высоком уровне безопасности их перорального применения.

На фоне действия факторов, провоцирующих деструктивные изменения в слизистой оболочке желудка, введение Би-Кодена оказалось более безопасным. При десятидневном введении крысам в обеих изученных дозах одновременно с ульцерогенным агентом (кофеино-мышьяковистая смесь) Би-Коден не усиливал деструктивные изменения в слизистой оболочке желудка. Терпинкод в большей из изученных доз вызывал увеличение размеров язвенных дефектов.

На основании результатов проведенных исследований можно сделать заключение о том, что Би-Коден имеет определенные преимущества перед Терпинкодом. Его противокашлевый эффект развивается быстрее, чем у Терпинкода. Его продолжительное применение, особенно в условиях действия факторов, провоцирующих повреждение слизистой оболочки желудка, более безопасно.

Достижение технического результата обеспечивается данным качественным составом с предложенным количественным содержанием. Снижение количества кодеина в составе таблеток обусловлено тем, что он в ряде случаев при применении угнетает дыхательный центр. Уменьшение гидрокарбоната натрия обеспечивает сохранение рН желудка в пределах нормы. Введение желатина в качестве связующего вещества таблеточной массы позволяет получать однородную таблеточную массу, улучшает технические характеристики массы, такие как сыпучесть, насыпная масса, что приводит к точности дозирования при таблетировании. Используя раствор желатина в качестве связующего вещества получаются однородные гранулы, размер частиц которых варьируется от 1 до 2,5 мм (исключая мелкие фракции). При оценке качества таблеток выявлено, что распадаемость, прочность, истираемость данной лекарственной формы отвечает требованиям ГФХ1 издания 2, с.154.

Таблица 1.
Влияние Би-Кодена и Терпинкода на кашлевую реакцию у кошек, вызванную электростимуляцией верхнего гортанного нерва.Препарат, доза (мг/кг)МАКСИМАЛЬНАЯ АМПЛИТУДА КАШЛЕВОГО ТОЛЧКА (см.) М±mДо введения препаратаПосле введения препарата, через... (мин)306090120150180Би-Коден 102,81±0,4852,15±0,3171,86±0,4351,93±0,4452,03±0,4752,37±5102,82±0,503Эффект (%%) 23,535,031,627,815,70Би-Коден 302,92±0,3802,03±0,3251,36±0,3801,49±0,2701,50±0,350^*2,10±0,3582,60±0,295Эффект (%%) 30,053,551,048,728,111,3Терпинкод 302,90±0,4062,21±0,3961,76±0,2171,42±0,3101,67±0,3502,33+0,3402,75±0,324Эффект (%%) 22,840,651,142,519,75,2

Таблица 2
Влияние Би-Кодена и Терпинкода на болевой порог у мышей (метод "Горячая пластинка")Препарат, доза (мг/кг)ПОРОГ БОЛЕВОЙ РЕАКЦИИ (сек) М±mДо введения препаратаПосле введения препарата, через... (мин)306090120150180Би-Коден 6019,2±1,519,5±1,523,5±1,322,6+1,221,4±1,722,4±1,219,8±1,5Эффект (%%) 1,522,417,811,516,13,2Терпинкод 6019,5±1,519,4±1,322,7±1,623,7±1,421,4+1,219,7±1,419,5±1,6Эффект (%%) 0,516,421,59,81,030Контроль (вода)19,7±1,717,2±1,916,8±1,617,6±1,318,6±1,216,4±1,317,7±1,7Эффект (%%) 12,0 (-)14,1 (-)10,7 (-)5,6 (-)16,7 (-)10,1 (-)

Таблица 3
Влияние БИ-КОДЕНА и ТЕРПИНКОДА на болевую реакцию типа «Уксусные корчи» у мышейПрепарат, доза(мг/кг)Сроки введения препарата (минут) до введения кислотыКоличество корчей за 20 минут наблюдения M±mЭффект препарата(%%)Би-Коден 606030,2±1,1534,5 9032,3±1,2329,4Терпинкод 606034,0±1,2726,1 9029,3±1,1936,1Контроль6046,1±1,44-(вода)9045,8±1,25-

Таблица 4
Влияние Би-Кодена и Терпинкода на ацетилхолиновый бронхоспазм у морских свинокПрепарат, доза (мг/кг)МАКСИМАЛЬНАЯ АМПЛИТУДА СПАЗМА (см.) М±mДо введения препаратаПосле введения препарата, через... (мин)20406080100120Би-Коден 506,22±0,2486,24±0,2484,65±0,2173,55±0,3203,85±0,1845,26±0,2335,55±0,321Эффект (%%) 0,325,243,038,815,410,8Терпинкод 506,34±0,1756,30±0,2554,73±0,3203,75±0,2073,95±0,1814,56±0,1785,60±0,211Эффект (%%) 6,325,440,937,728,111,7Контроль (вода)6,45±0,1916,34±0,2006,28±0,2606,28±0,2736,28±0,2856,25±0,2546,20±0,230

Таблица 5
Влияние БИ-КОДЕНА и ТЕРПИНКОДА на развитие деструктивных изменений в слизистой оболочке желудка крыс в условиях модели кофеиново-мышьяковистых язвПрепарат (мг/кг)Гибель крыс (%%)Крысы с язвами (%%)Количество язв M±mПлощадь язв (мм) М±mЭффект препаратов (%%)Би-Коден 15001009,68±1,5426,8±3,24-1,2Терпинкод 15001009,79+1,7028,0±2,97+2,6Би-Коден 75001009,64±1,8028,7±3,50+5,5Терпинкод 75001009,94±1,6532,5±3,30+19,8Контролль (вода)01009,82±1,7327,2±3,11- Примечание к таблице 5: в VI столбце таблицы увеличение размеров язв, по сравнению с контролем, обозначено (+), уменьшение размеров язв (-).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается средства с противокашлевым и отхаркивающим эффектом. Изобретение заключается в том, что средство, обладающее противокашлевым и отхаркивающим действием содержит кодеин, натрия гидрокарбонат, терпингидрат, крахмал картофельный, кислоту стеариновую, желатин пищевой и тальк медицинский при следующем соотношении компонентов в г на таблетку массой 0,6 г: кодеин 0,008, натрия гидрокарбонат 0,3, терпингидрат 0,2, крахмал картофельный 0,0617, кислота стеариновая 0,0053, желатин пищевой 0,01, тальк медицинский 0,015. Изобретение обеспечивает безопасность при продолжительном приеме с менее выраженным раздражающим влиянием на слизистую оболочку желудка. 5 табл.

Средство, обладающее противокашлевым и отхаркивающим действием, характеризующееся тем, что оно содержит кодеин, натрия гидрокарбонат, терпингидрат, крахмал картофельный, кислоту стеариновую, желатин пищевой и тальк медицинский при следующем соотношении компонентов в г на таблетку массой 0,6 г:

Кодеин0,008Натрия гидрокарбонат0,3Терпингидрат0,2Крахмал картофельный0,0617Кислота стеариновая0,0053Желатин пищевой0,01Тальк медицинский0,015