СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ИНДУЦИРОВАННОГО ИММУННОГО ОЧАГА ВОСПАЛЕНИЯ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ Российский патент 1999 года по МПК A61B6/02 A61B8/13 

Изобретение относится к медицине, а более точно к способам диагностики иммунного очага воспаления в головном мозге.

Данное изобретение может быть использовано в различных областях медицины, например в нейрохирургии, нейрорентгенологии, радиологии, нейроиммунологии, нейроонкологии.

Современные способы визуализации внутримозговых опухолей головного мозга включают в себя компьютерную и магнитно-резонансную томографию головного мозга. Известно, что клиническое использование рекомбинантных цитокинов при нейроонкологических процессах (глиомах) сопровождается усилением проницаемости гемато-туморального барьера, возможностью иммунокомпетентных клеток (в основном естественных киллеров, цитотоксических лимфоцитов (CD8+), лимфокин-активированных киллерных клеток проникать в опухолевую ткань и вызывать лизис чужеродных клеток. Это сопровождается увеличением зоны перитуморального отека, отображаемого на компьютерной и магнитно-резонансной томографии в виде расширения зоны пониженной плотности и усиления сигнала повышенной активности в режиме T₂ соответственно. Кроме того, томографии в процессе лечения пациентов порой плохо выявляют остатки опухолевой ткани даже при контрастном усилении. Особенно это касается ближайшего послеоперационного периода.

Известен способ диагностики иммунного очага воспаления в головном мозге (B28, Онкология N 8, 1991, с. 47, реферат N 8Э 354, Merchant Randall E и др. , J. Neuro-Oncol - 1990 - m. 8, N 2, с. 173-188), заключающийся в том, что проводят до и после цитокиновой иммунотерапии динамическое исследование головного мозга. Динамическое исследование проводилось с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга. Оно показывает значительное усиление площади перитуморального отека, что согласуется с данными экспериментальных работ об усилении проницаемости гемато-энцефалического барьера после цитокиновой иммунотерапии. Магнитно-резонансная томография позволяет лишь косвенно судить об усилении проницаемости в перифокальной зоне по появлению и/или увеличению площади перифокального отека в режиме T₂ и по усилению стволово-дислакационной неврологической симптоматики. В данном способе цитокиновая иммунотерапия состоит из введения лимфокин-активированных киллерных клеток вместе с рекомбинантным интерлейкином-2, приготовленным на основе биотехнических манипуляций (генно-инженерных) с E. coli (кишечной палочкой).

Данный способ характеризуется косвенной оценкой действия цитокинов только по степени усиления зоны перитуморального отека на томографии, неясностью эффективности действия цитокиновой иммунотерапии по воздействию на собственно опухолевую ткань.

В основу изобретения положена задача создания способа диагностики индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге, в котором за счет выявления реального отображения усиления проницаемости гемато-туморального барьера непосредственно в ткани опухоли в дооперационном периоде, а после ее тотального или субтотального удаления повышения проницаемости гемато-энцефалического барьера в перифокальной зоне достигается реальное выявление наличия индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге.

Поставленная задача решается тем, что в способе диагностики индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге, заключающемся в том, что проводят до и после цитокиновой иммунотерапии динамическое исследование головного мозга, согласно изобретению цитокиновая иммунотерапия включает в себя внутривенное введение в заданной дозе дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2, а динамическое исследование головного мозга проводят с помощью радионуклидной гамма-энцефалографии.

Возможно, что внутривенное введение при цитокиновой терапии включает введение в заданной дозе дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками.

Данный способ диагностики индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге позволяет за счет выявления реального отображения усиления проницаемости гемато-туморального барьера непосредственно в ткани опухоли в дооперационном периоде, а после ее тотального или субтотального удаления повышения проницаемости гемато-энцефалического барьера в перифокальной зоне, свидетельствующего об индуцированном специфическом защитном очаге цитокинового воспаления в перифокальной зоне, достигать реальное выявление наличия иммунного очага воспаления в головном мозге. Данный способ диагностики является единственным способом, позволяющим прижизненно получить данные об индуцированном очаге воспаления головного мозга после цитокиновой иммунотерапии.

В дальнейшем изобретение поясняется конкретными примерами выполнения.

Способ диагностики индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге заключается в том, что проводят до и после цитокиновой иммунотерапии динамическое исследование головного мозга. Цитокиновая иммунотерапия включает в себя внутривенное введение в заданной дозе общеизвестного дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 (Intravesical IL-2 immunotherapy of superbicial blader cancer, Rusakov I.G. et al. Pst Inter Mectens on Advanced on the Neolidges of Cancer Menagement, 28 June - 1 Jule, Vien, Anstria, p. 52). А динамическое исследование головного мозга проводят с помощью радионуклидной гамма-энцефалографии. Возможно, что внутривенное введение при цитокиновой терапии включает в себя введение в заданной дозе дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками.

Таким образом, после внутривенного капельного введения дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 длительностью 5-7 дней в дозе 10-20 млн МЕ значительно усиливается или даже в некоторых случаях первично визуализируется зона накопления радиофармпрепарата непосредственно в паренхиме опухоли, что находит свое отображение при исследовании на гамма-камере и подтверждает, таким образом, многочисленные экспериментальные исследования о повышении проницаемости гемато-туморального барьера при опухоли головного мозга после применения рекомбинантного интерлейкина-2. Индуцированное открытие барьера обеспечивает проникновение иммунокомпетентных клеток, активированных тем же дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 в опухоль и лизис неопластических клеток. Причем динамическое использование радионуклидной гамма-энцефалографии головного мозга осуществляют в до- и послеоперационном периоде, как и в до- и после проведенной цитокиновой иммунотерапии дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2, выявляющей значительное повышение проницаемости гемато-туморального барьера в собственно паренхиме внутримозговой опухоли путем лучшего накопления радиофармпрепарата, а в случае, если при первичном исследовании она была радионуклиднонегативной, - появление накопления радиофармпрепарата. При тотальном же удалении опухоли вокруг ее ложа радиофармпрепарат накапливается в виде кольца или в виде полукольца, исключая место ранее имевшейся опухоли. Это свидетельствует о возникновении в зоне нарушения барьера индуцированного защитного очага специфического цитокинового воспаления. При субтотальном удалении опухоли, подтвержденном данными компьютерной или магнитно резонансной томографии, гаммаэнцефалографическая картина показывает перифокальное накопление радиофармпрепарата в виде кольца-полукольца с той стороны, где нет остатков опухоли, что очевидно также отражает формирование специфического очага цитокинового воспаления.

Данный способ диагностики индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге был проверен в клинических условиях. Клинические испытания проводились в условиях нейрохирургического отделения Института неврологии Российской Академии наук, г. Москва.

Ниже приведены примеры, поясняющие данный способ диагностики иммунного очага воспаления в головном мозге.

Пример 1. Больной П., 43 лет. Поступил в отделение с жалобами на головную боль, периодические отключения сознания на несколько секунд, быструю утомляемость при обычной нагрузке. На магнитно-резонансной томографии визиализируется внутримозговая опухоль верхней теменной дольки справа с зоной отека. Произведена костно-пластическая трепанация, тотальное удаление опухоли. Гистологическое заключение олигоастроцитома (II ст.). На протяжении 2 лет больному проведено несколько курсов цитокиновой иммунотерапии дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2, которые контролировались радионуклидной гамма-энцефалографией. В ходе этих контрольных исследований отмечено отсутствие накопления радиофармпрепарата в месте бывшей опухоли (подтвержденное магнитно-резонансной томографией) и перифокальная зона накопления радиофармпрепарата в виде кольца. Показатели клеточного иммунитета в периферической крови также отражали существенный подъем от исходных значений.

Пример 2. Больная А., 47 лет. Поступила в отделение в тяжелом состоянии с клиникой поражения полушарных и задне-черепных образований головного мозга. На компьютерной и магнитно-резонансной томографии - данные за множественную первичную внутримозговую опухоль головного мозга в теменно-височной области слева и в области червя мозжечка и IV желудочка. При исследовании на гамма-камере с использованием ^99mТе данных за накопление радиофармпрепарата в полушариях мозга не получено (в задне-черепной ямке диагностика каких-либо процессов с использованием этого метода невозможна). Больной проведена стереотаксическая биопсия внутримозговой опухоли в левом полушарии. Гистологическое заключение: астроцитома (II ст.). Проведен курс цитокиновой терапии с дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 в определенной дозе в виде внутривенных инфузий, после чего вновь выполнена радионуклидная гамма-энцефалография. Была получена округлая зона накопления радиофармпрепарата, соответствующая опухоли в левом полушарии головного мозга и месту, где выполнялась стереотаксическая биопсия.

Пример 3. Больная Ч., 36 лет. Поступила по направлению из кардиоцентра Российской Академии Наук, где в ходе обследования на магнито-резонансной томографии выявлен очаг сигнала повышенной активности в режиме T₂ в верхних отделах теменной доли справа 3,5х4 см без зоны отека. В анамнезе несколько эпизодов судорожных припадков с отклонением сознания. Ввиду нарастания в клинике головной боли и признаков повышения внутричерепного давления она была прооперирована: костно-пластическая трепанация. Тотальное удаление внутримозговой опухоли верхних отделов правой теменной доли справа. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Заживление первичное. В послеоперационном периоде проведена радионуклидная гамма-энцефалография, не выявившая какого-либо очага накопления радиофармпрепарата. Больной был предложен и проведен курс внутривенной цитокиновой иммунотерапии с использованием в дозе 10 млн МЕ дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2. Спустя 10 дней произведена радионуклидная гамма-энцефалография и выявлено накопление радиофампрепарата в виде полукольца в проекции вокруг ранее находившейся опухоли. Данное исследование головного мозга проводилось в дальнейшем один раз в год. Катамнез прослеживается на протяжении более 3 лет.

Пример 4. Больной Б., 45 лет. Поступил в Институт в тяжелом состоянии. В другом лечебном учреждении произведены костно-пластическая трепанация, субтотальное удаление протопласматической астроцитомы правой лобной доли. В послеоперационном периоде проведен курс лучевой терапии в дозе 60 Gy. В Институт поступил с признаками продолженного роста опухоли. Больному предложен и проведен курс предоперационной терапии лимфокинактивированных киллерных клеток и дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2, до и после которой проведена радионуклидная гамма-энцефалография. Радионуклидная гамма-энцефалография после терапии выявила резкое усиление по сравнению с исходной энцефалографией накопления радиофармпрепарата в области правой лобной доли не менее чем в 3 раза, что свидетельствует о резком усилении проницаемости гемато-туморального барьера, попадание в опухоль различных субпопуляций лимфацитов, ответственных за уничтожение опухолевой ткани.

Таким образом, проверка в клинических условиях данного изобретения позволяет сделать вывод, что способ диагностики индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге позволяет за счет выявления реального отображения усиления проницаемости гемато-туморального барьера непосредственно в ткани опухоли в дооперационном периоде, а после ее тотального или субтотального удаления повышение проницаемости гемато-энцефалического барьера в перифокальной зоне, что свидетельствует об индуцированном специфическом защитном очаге цитокинового воспаления в перифокальной зоне и остаточном накоплении радиофармпрепарата в неудаленных фрагментах опухоли достигать реальное выявление наличия индуцированного иммунного очага в головном мозге.

Изобретение может быть использовано в медицине, в частности в нейроиммунологии, нейрохирургии., нейроонкологии и радиологии. Проводят до и после цитокиновой иммунотерапии динамическое исследование головного мозга с помощью радионуклидной гамма-энцефалографии. Цитокиновая иммунотерапия включает в себя внутривенное введение дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 или введение его в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками. Способ обеспечивает повышение точности диагностики. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ диагностики индуцированного иммунного очага воспаления в головном мозге, заключающийся в том, что проводят до и после цитокиновой иммунотерапии динамическое исследование головного мозга, отличающийся тем, что цитокиновая иммунотерапия включает в себя внутривенное введение в заданной дозе дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2, а динамическое исследование головного мозга проводят с помощью радионуклидной гамма-энцефалографии. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что внутривенное введение при цитокиновой терапии включает в себя введение в заданной дозе дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 в комбинации с лимфокин-активированными киллерными клетками.