СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ОБЪЕМНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 1999 года по МПК A61B8/13 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение в диагностике и лечении заболеваний головного мозга (ГМ).

Объемные образования ГМ - опухоли (доброкачественные и злокачественные), аневризмы и другие виды наиболее часто встречаются в работоспособном возрасте - 30-40 лет, нередко приводя к инвалидизации и гибели больных.

Особенно тяжелые последствия имеют злокачественные опухоли. Поэтому вопросы своевременной дифференциальной диагностики объемных образований ГМ, определения продолженного роста злокачественных опухолей, а также оценка эффективности их лечения являются крайне актуальными.

В настоящее времени критериями оценки характера объемных образований ГМ являются клиническая картина, наличие застойных явлений на глазном дне, рентгенологические изменения в костях черепа, связанных с повышенным внутричерепным давлением, данные ЭЭГ о патологической активности мозга. Эти данные предоставляют лишь косвенную неспецифическую информацию о наличии объемного образования.

Для уточнения диагноза используется контрастная рентгеноангиография, с помощью которой удается локализовать и верифицировать образования сосудистого характера, такие как аневризмы, опухоли с высокой васкуляризацией, например менингиомы. Однако применение ангиографии связано с инвазивным сосудистым вмешательством, введением контрастных веществ, высоким риском развития осложнений, и в ряде случаев недостаточно эффективно.

Широкое применение в диагностике объемных образований нашли новые методы лучевой диагностики, такие как КТ, МРТ. Эти методы позволяют проводить дифференциальную диагностику объемных образований головного мозга, однако в связи с низкой контрастностью ткани ГМ как органа, диагностика основывается на косвенных признаках, связанных с морфологическими изменениями ткани. Так, КТ дает анатомическую информацию лишь о морфологических особенностях исследуемого объекта, и при этом обладает относительно высокой лучевой нагрузкой. Сложности при КТ и МР-томографии возникают из-за наличия морфологических изменений или металлических предметов (танталовых скрепок, необходимых при оперативном лечении) в послеоперационной зоне, затрудняющих диагностику продолженного роста, рецидивов опухолей.

Ни один из перечисленных методов не дает возможности оценки биологической природы объемных образований, а биопсия ГМ всегда затруднена из-за высокого риска развития осложнений и тяжести процедуры.

В последнее время для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей ГМ стали использовать методы радионуклидной диагностики, в том числе позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ) с ¹¹C-L-метионином [1] . Этот метод дает возможность идентификации и дифференциальной диагностики опухолей и неопухолевых образований, однако не позволяет определять их природу, поскольку ¹¹C-L-метионин активно накапливается также в воспалительных очагах и железистых органах, что резко затрудняет интерпретацию данных, снижает диагностическую точность ПЭТ с этим РФП.

Наиболее близким к предлагаемому и широко используемым в настоящее время является способ ПЭТ с ¹⁸F-фтордеоксиглюкозы (¹⁸F-ФДГ), взятый нами в качестве прототипа [2]. Метод заключается в проведении ПЭТ через 30-40 минут после внутривенного введения 180-370 МБк ¹⁸F-ФДГ. При наличии патологического повышенного очагового накопления радиофармпрепарата (РФП) авторы делают вывод о злокачественной природе образования, а при наличии патологического очагового снижения накопления РФП - о доброкачественной природе образования ГМ. Критерием злокачественности является отношение радиоактивности, накопленной в одинаковых зонах интереса, выбранных в объемном образовании и в белом веществе головного мозга. Превышение накопления РФП в опухоли на 50% (в 1,5 раза), по сравнению с белым веществом ГМ, свидетельствует о злокачественной природе образования, а превышение накопления препарата в опухоли менее чем на 50%, по сравнению с белым веществом - о его доброкачественной природе.

Таким образом, с помощью этого метода удается провести дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных образований головного мозга. Вместе с тем, использование этого способа связано с достаточно большой лучевой нагрузкой на пациента в связи с длительным периодом полураспада ¹⁸F-ФДГ (109 мин). Особенно велика лучевая нагрузка при необходимости проведения неоднократных ПЭТ-исследований.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении лучевой нагрузки на пациента при сохранении диагностической точности.

Этот результат достигается тем, что пациенту внутривенно вводят ¹¹C-бутират натрия в количестве 250-499 МБк и через 5-6 минут проводят 15 минутное томографическое исследование ГМ. При наличии патологического очагового повышения накопления ¹¹C-бутирата натрия не менее чем на 50% по сравнению с его содержанием в белом веществе, - диагностируют злокачественную опухоль, а при повышении накопления не более чем на 20%, или снижении - доброкачественное образование ГМ.

РФП ¹¹C-бутират натрия разработан в ЦНИРРИ и впервые предложен для позитронной эмиссионной томографии в качестве диагностического средства [3]. Этот препарат относится к жирным кислотам, которые применяются главным образом для исследований миокарда. На основе экспериментальных исследований ¹¹C-бутирата натрия в ЦНИРРИ ранее было установлено, что препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в ткани ГМ крыс [3].

Этот факт заинтересовал нас, мы продолжили исследования и сделали попытку применить ¹¹C-бутират натрия для диагностики объемных образований ГМ. На основе ПЭТ-исследований пациентов с верифицированными злокачественными и доброкачественными образованиями ГМ (доброкачественные опухоли, кисты) мы обнаружили, что наличие злокачественного процесса однозначно связано с очаговым повышением накопления ¹¹C-бутирата натрия более чем на 50% по сравнению с его содержанием в белом веществе, а наличие доброкачественного - с очаговым повышением накопления не более чем на 20%, или снижением его, причем при наличии кисты имело место выраженное снижение накопления РФП (как правило, не менее чем на 200%).

Результаты этих исследований позволили нам использовать ¹¹C-бутират натрия для дифференциальной диагностики заболеваний ГМ, а именно - злокачественных опухолей, доброкачественных образований. Причем использование ¹¹C-бутирата натрия позволяет снизить лучевую нагрузку на пациента не менее чем в 5 раз по сравнению с широко применяемыми РФП ¹⁸F-ФДГ, за счет более короткого периода полураспада углерода-11 (¹¹C), равного 20 мин.

Необходимость выполнения позитронной томографии через 5-6 минут после внутривенного введения ¹¹C-бутирата натрия объясняется тем, что как нами показано, именно в это время накопление его в ткани ГМ достигает максимума и достаточно для проведения исследования, а в более поздние сроки исследования невозможно из-за короткого физического полураспада углерода-11 и минимальной продолжительности исследования 15 минут, необходимой для сбора статистически достоверной информации.

Диагностическая доза ¹¹C-бутирата натрия, равная 250-400 МБк, найдена нами опытным путем.

Сущность метода поясняется следующими примерами.

Пример 1. Пациентка Ц. 1949 года рождения, история болезни N 8586-С, поступила в клинику ЦНИРРИ 09.04.98 г. с диагнозом объемное образование мосто-мозжечкового угла слева.

Из анамнеза: больна около 1 года, беспокоили нарастающие головные боли, головокружения, нарушение координации, снижение слуха на левое ухо, онемение левой половины лица, асимметрия лица, осиплость голоса.

При КТ 13.02.98 г., выполненной амбулаторно, выявлено объемное образование левого мосто-мозжечкового угла неясной этиологии.

12.03.98 г. больной была выполнена МРТ: объемное образование левого мосто-мозжечкового угла неясной этиологии с компрессией ствола мозга.

06.04.98 г. была госпитализирована в нейрохирургическое отделение больницы N 2, где обследование больной было продолжено.

Окулист: застойные диски на глазном дне с двух сторон.

ЭЭГ от 08.04.98 г.: признаки грубой дисфункции стволовых структур мозга, мезо-диэнцефального уровня с вторичным включением в процессе медиобазальных височных образований левого полушария.

Для уточнения характера объемного процесса ГМ больная была направлена в ЦНИРРИ для проведения ПЭТ-исследования.

ПЭТ-исследование головного мозга от 09.04.98 г. было выполнено в статическом режиме через 5 минут после внутривенного введения 250 МБк ¹¹C-бутирата натрия и продолжалось 15 минут. На серии томосцинтиграмм головного мозга в проекции мосто-мозжечкового угла слева определялся двусторонний неоднородный очаг патологического повышенного накопления РФП, с четкими контурами, овальной формы, размером 41х30х29 мм. Накопление РФП в очаге в 2,4 раза (на 140%) превышало накопление его в белом веществе ГМ. Заключение: злокачественное новообразование мостомозжечкового угла слева. 22.04.98 г. в нейрохирургическом отделении больницы N 2 больной выполнена операция тотального удаления опухоли основания затылочной кости слева и задней грани височной пирамиды слева. Гистологическое заключение N 122121 от 17.05.98 г. злокачественная шваннома. С учетом результатов ПЭТ, больной был назначен курс лучевой терапии.

Пример 2. Больной И., 1945 года рождения, история болезни N 1180, поступил в клинику ЦНИРРИ 12.05.98 г. с диагнозом глиобластома правой лобно-теменной доли для дообследования и лечения.

Из анамнеза. В 1996 году впервые появились эпилептические припадки, периодические головные боли, сопровождавшиеся постепенным снижением зрения, памяти, слабостью в левой руке и ноге. При обследовании в сентябре 1996 года на КТ было выявлено объемное образование ГМ.

21.09.96 года было прооперирован в НИИ нейрохирургии, где было выполнено субтотальное удаление глиобластомы правых лобной и теменной долей.

14.04.98 года был повторно прооперирован в НИИ нейрохирургии. Было выполнено субтотальное удаление глиобластомы правых лобной и теменной долей. Диагноз был дважды верифицирован гистологически при исследовании интраоперационного биоптата.

С 12.03.98 по 20.04.98 г. в ЦНИРРИ больной получил курс гамматерапии по методике однолучевого секторного качания на аппарате "РОКУС-М" в суммарной дозе 50 Гр и курс полихимиотерапии.

Повторно поступил в ЦНИРРИ 12.05.98 г. связи с ухудшением: при поступлении состояние средней тяжести, жалобы на учащение эпилептических припадков, сильные головные боли. С целью исключения продолженного роста опухоли больному проведено комплексное обследование:
МРТ от 15.05.98 г.: данные о продолженном росте опухоли неубедительные, объемное образование задних отделов правой лобной доли округлой формы 40 мм в диаметре, хорошо отграниченное от окружающего вещества головного мозга, окруженное зоной выраженных перифокальных изменений с наличием перифокальной кисты.

20.05.98 г. с целью исключения продолженного роста злокачественной опухоли и коррекции лечения, пациенту была проведена позитронная эмиссионная томография. ПЭТ выполнена в статическом режиме через 5 минут после внутривенного введения 300 МБк ¹¹C-бутиратом натрия и продолжалось 15 минут. На серии томосцинтиграмм головного мозга в послеоперационной зоне в области правой лобно-теменной доли выявлен очаг патологического повышенного накопления, РФП неправильной овальной формы с четкими контурами, размером 35х30х38 мм. Накопление РФП в очаге было в 3 раза (на 200%) выше, чем в белом веществе ГМ. Кпереди от опухоли расположен очаг патологического пониженного накопления препарата, размерами 40х35х38 мм. Накопление в очаге в 4 раза (на 300%) ниже, чем в белом веществе ГМ. Заключение ПЭТ: продолженный рост злокачественной опухоли лобно-теменной доли справа, послеоперационная киста в глубоких отделах теменной и лобной долей головного мозга справа.

Параллельно 28.05.98 г. больному было выполнено ПЭТ-исследование ГМ с РФП ¹⁸F-ФДГ. ПЭТ выполнена в статическом режиме через 40 минут после внутривенного введения 290 МБк ¹⁸F-ФДГ и продолжалось 20 минут. Заключение ПЭТ: на серии томосцинтиграмм головного мозга в области правой лобно-теменной доли в проекции послеоперационной зоны, выявлен очаг патологического повышенного накопления РФП неправильной формы с четкими контурами, размером 35х30х37 мм. Накопление РФП в очаге в 2,6 раза (на 160%) выше, чем в белом веществе ГМ. Других очаговых изменений в ГМ не обнаружено. Заключение: продолженный рост злокачественной опухоли в правой теменной доле головного мозга.

По результатам проведенного обследования больному проведена коррекция лучевого лечения и химиотерапии.

Пример 3. Больной Ф., 1957 года рождения, история болезни N 1243, поступил в ЦНИРРИ 20.05.98 г. с диагнозом объемное образование задних отделов правой лобной доли ГМ неясной этиологии.

Из анамнеза. Болен с декабря 1995 года, когда на фоне постепенно нарастающих головных болей впервые появились эпилептические припадки с утратой сознания. В последующем припадки стали повторяться.

Осмотр окулиста - без патологии,
ЭЭГ: диффузные явления раздражения, преобладающие в правой лобно-височной области, ирритация височной доли справа.

Осмотр невропатолога: эпилептический синдром, нистагм, левосторонняя пирамидная недостаточность, представленная сглаженностью носогубной складки, девиация языка влево, двухсторонняя стволовая ирритационная симптоматика.

МРТ: объемное образование задних отделов правой лобной доли неясной этиологии округлой формы, 45 мм в диаметре, хорошо отграниченное от окружающего вещества головного мозга, окруженное зоной выраженных перифокальных изменений с наличием перифокальной кисты.

С целью определения характера объемного образования 26.05.98 г. было проведено ПЭТ-исследование. Введено 400 МБк с ¹¹C-бутиратом натрия, исследование начато через 6 минут после его введения, длительность скана - 15 минут. На серии томосцинтиграмм головного мозга в области правой теменной доли в проекции послеоперационной зоны, выявлен очаг патологически повышенного накопления РФП, неправильной формы с четкими контурами, размером 25х35х20 мм. Отношение накопления РФП в очаге к белому веществу головного мозга равно 1,14 (на 14% выше). Заключение ПЭТ: доброкачественное объемное образование в правой теменной доле.

05.06.98 г. пациент был прооперирован: парциальное удаление опухоли правой лобно-теменной доли ГМ. По данным гистологического исследования биоптата, полученного интраоперационно: доброкачественная опухоль - олигоастроцитома.

На момент амбулаторного осмотра 30.09.98 года состояние больного удовлетворительное, дополнительных жалоб не появилось.

К настоящему времени предлагаемым способом обследования 24 пациента с объемными образованиями ГМ. Из них у 15 больных выявлены злокачественные опухоли головного мозга разных локализаций, а у 9 больных - объемные образования доброкачественного характера.

Предлагаемый способ диагностики по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ:
1. Способ обеспечения дифференциальную диагностику объемных образований ГМ при значительном снижении лучевой нагрузки на пациента по сравнению со способом-прототипом.

2. Использование способа связано с меньшими экономическими затратами, поскольку синтез ¹¹C-бутирата натрия, в отличие от ¹⁸F-ФДГ, не требует использования дорогостоящих реактивов, а оборудование для его производства, созданное в России, является простым и доступным.

Метод разработан в ПЭТ-отделении ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у 24 больных с положительным результатом.

Источники информации
1. Mineura K., Sasajima T., Kowada M., et al. Innovative Approach in the Diagnosis of Gliomatosis Cerebri Using Carbon-11-L-Methionine Positron Emission Tomography. J. Nucl. Med., 1991; 32 (4): 726-728.

2. Delbeke D., Meyerowitz C., Lapidus R.L., et al. Optimal cutoff levels of F-18 fluorodeoxyglucose uptake in the differentiation of low-grade from high-grade brain tumors with PET. Radiology 1995; 195 (1): 47-52.

3. Решение о выдаче патента от 20.03.98 года по Заявке N 97118335/14 с приоритетом от 13.11.97 г.

Использование: в медицине, точнее в онкологии, и может найти применение в диагностике и лечении заболеваний головного мозга. Пациенту внутривенно вводят ¹¹С-бутират натрия в количестве 250-400 МБк, и через 5-6 мин проводят 15 минутное томографическое исследование головного мозга. При наличии патологического очагового повышения накопления ¹¹С-бутирата натрия, не менее чем на 50% по сравнению с его содержанием в белом веществе, диагностируют злокачественную опухоль, а при повышении накопления не более чем на 20%, или снижении его - доброкачественное образование. Способ обеспечивает дифференциальную диагностику объемных образований головного мозга при низкой лучевой нагрузке на пациента. Способ более экономичен, не требует использования дорогостоящих реактивов.

Способ диагностики объемных образований головного мозга посредством позитронной эмиссионной томографии с использованием радиофармпрепарата, отличающийся тем, что в качестве радиофармпрепарата используют ¹¹C-бутират натрия, которой вводят пациенту внутривенно в количестве 250-400 МБк за 5-6 мин до проведения позитронного эмиссионного томографического исследования, и при наличии патологического очагового повышения накопления ¹¹C-бутирата натрия, не менее чем на 50% по сравнению с его содержанием в белом веществе, диагностируют злокачественную опухоль, а при повышении накопления не более чем на 20% или снижении его - доброкачественное образование.