СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ С МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ Российский патент 2010 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований.

По статистическим данным различных авторов, в мире почечно-клеточный рак составляет 2-3% среди всех злокачественных новообразований взрослых. При этом заболеваемость и смертность неуклонно растет. Ежегодно диагностируется 208000 новых случаев почечно-клеточного рака, и 102000 человек умирают от этого заболевания. За последние 65 лет интенсивность прироста составляет около 2% в год. В США, где наиболее широко распространены диагностические программы, опухоли почек находятся на втором месте среди всех злокачественных новообразований. В 2007 году там выявлено 51190 новых случаев почечно-клеточного рака, при этом 21890 человек умерли. В России почечно-клеточный рак составляет 4% среди всех новообразований. Темп прироста при этом составляет более 50% в год. На момент диагностики у 30% пациентов выявляются диссеминированные формы заболевания, еще у 30-50% больных отдаленные образования появляются после оперативного вмешательства. Лучевая терапия у больных почечно-клеточным раком неэффективна. В связи с этим более чем половине больных требуется проведение системной лекарственной терапии.

Для лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака используются различные варианты биотерапии, а также таргетные препараты, блокирующие важные этапы жизнедеятельности клетки. Поскольку эти средства эффективны лишь у больных с благоприятным прогнозом, очень важным является выявление адекватных прогностических факторов, которые позволяют индивидуализировать программы лечения больных с почечно-клеточным раком и тем самым повысить эффективность и снизить затраты на лечение.

Выявлением и оценкой различных прогностических параметров начали заниматься примерно с восьмидесятых годов двадцатого века. Было отмечено, что при использовании одного и того же препарата в одной и той же дозировке эффективность лечения может различаться в несколько раз. Причем использование традиционных факторов рандомизации (пол, возраст, стадия заболевания) в большинстве случаев не помогало в достижении однородности исследуемой группы больных в отношении прогноза заболевания. В связи с этим актуальным стал вопрос поиска прогностических факторов, которые позволили бы создавать однородные выборки и, таким образом, адекватно оценивать эффективность новых препаратов. Анализируя литературные данные, посвященные этому вопросу, можно выделить несколько групп факторов, которые к настоящему времени уже традиционно используются для формирования прогностических шкал (Таблица 1).

Таблица 1.
Прогностические факторы, используемые для стратификации больных с почечно-клеточным раком (Pantuck A.J. et al. Clin. Cancer Res. 2003; 9:4241-4652). Группа Факторы Анатомические факторы TNM (Т-категория, обозначающая размер   первичного очага, N - наличие метастазов в   регионарные лимфоузлы, М - символ,   обозначающий наличие отдаленных   метастазов)   Размеры опухоли   Вовлечение надпочечника   Вовлечение вен   Поражение лимфатических узлов   Наличие и локализация отдаленных метастазов

Клинические Статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-ВОЗ или Карновского
Кахексия
Наличие или отсутствие местных симптомов
Время от диагностики первичной опухоли до появления отдаленных метастазов Гистологические Степень дифференцировки опухоли
Гистологический тип опухоли
Наличие или отсутствие некроза
Микрометастазы в лимфатических узлах Иммуногистохимические Плоидность ДНК
Структура ядер опухолевых клеток
Факторы пролиферативной активности (AgNORs, PCNA, Ki-67, p53)
Рецепторы факторов роста (HER-2/neu)
Факторы апоптоза (Вс1-2)
Факторы свертывания крови (CA-IX, XII)
Интегрины (Cadherin-6)
Факторы роста (IGF-1)
Компоненты матрикса (Vimentin, Gelsolin) Гуморальные Альбумин
Щелочная фосфатаза
Лактатдегидрогеназа
С-реактивный белок
Скорректированный кальций
Тиреотропный гормон (ТТГ)

Одновременно с выявлением и оценкой индивидуальных прогностических параметров было разработано несколько шкал, имеющих универсальный характер в отношении использования у всех онкологических больных и основанных на степени активности пациента - шкала ECOG-ВОЗ и шкала Карновского (Таблица 2).

Таблица 2.
Общее состояние больного по шкале Карновского и ECOG-ВОЗ (Бланк М.А. СПб.: NIKA, 2009: 648 с). Шкала Карновского (активность %) ECOG-ВОЗ (баллы) Состояние нормальное, жалоб нет 100         Полностью сохранена активность, прежняя деятельность продолжается без ограничений     0 Сохранена трудоспособность, имеются незначительные признаки или симптомы заболевания 90                   Требуются усилия для продолжения нормальной деятельности; имеются признаки или симптомы заболевания 80         Ограниченная способность к деятельности, требующей физических усилий. Сохранена способность самостоятельно передвигаться и выполнять легкую или сидячую работу       1                 Способен к уходу за собой, но не может проявлять нормальную активность и работать 70                       Способность к уходу за собой большей частью сохранена; периодически требуется помощь 60         Сохранена способность к самостоятельному передвижению и уходу за собой; трудоспособность       2           снижена на 50% Требуется существенная помощь и частые медицинские процедуры 50                 Утрата трудоспособности. Требуется уход и помощь 40         Способность к уходу за собой     3 ограничена. 50% времени бодрствования проводит в постели Требуется госпитализация, но отсутствует непосредственная угроза смерти     30         Тяжелое состояние; необходима поддерживающая терапия в госпитальных условиях 20   Полная утрата трудоспособности. Неспособность к уходу за собой. Вынужденное положение тела       4           Состояние агонии 10   Смерть 0 5 Смерть

В исследованиях 80-90-х годов для разделения больных на прогностические группы использовались либо индивидуальные параметры, обозначенные выше, либо шкалы ECOG-ВОЗ и Карновского. Однако такой подход выявил ряд недостатков, связанных с тем, что, во-первых, ни один из прогностических факторов не разделял популяцию больных на группы с достоверно различающимися отдаленными результатами, во-вторых, при попытках их совместного использования влияние их, в ряде случаев, взаимно элиминировалось.

Далее был создан ряд прогностических шкал, которые объединяли стадию заболевания, степень дифференцировки опухоли и статус по шкале ECOG-ВОЗ или Карновского. Наиболее известны шкалы SSIGN, UISS и номограмма Катана.

Номограмма Каттана создана при анализе течения заболевания 601 больного после нефрэктомии и предназначена для оценки вероятности рецидивирования заболевания. Номограмма включает в себя оценку гистологического строения опухоли, ее размеров, стандартных TNM-критериев, а также наличие или отсутствие симптомов. Достоинством этой номограммы является простота использования в любой клинике хирургического профиля. Недостатком является возможность использования ее лишь у больных с локализованными формами опухоли (Kattan M.W. et al. J Urol. 2001; 166: 63-67).

SSIGN (Stage, Size, Grade, Necrosis) шкала создана в клинике Мейо (США) на основе анализа историй болезни 1800 больных, которым была произведена радикальная нефрэктомия в период с 1970 по 1988 годы. Медиана выживаемости в этом исследовании составила 9,7 лет. 1-, 2-, 3-, 7- и 10-летняя выживаемость составила 86.6%, 74.0%, 68.7%, 63.8% и 60.0% соответственно. Согласно данным этого исследования достоверной прогностической значимостью обладают: стадия TNM (р<0,001), размер опухоли 5 см или более (р<0,001), гистологически подтвержденный опухолевый некроз (р<0,001), степень ядерной дифференцировки (р<0,001). Недостатком указанной модели, по нашему мнению, является ее применимость лишь для больных с локальными формами опухолей, причем только одного гистологического строения - светлоклеточной аденокарциномы (Frank I. et al. J Urol. 2002; 168:2395-2400).

Наиболее распространенной из указанной группы прогностических систем является UISS (UCLA Integrated Staging System) шкала. Эта система применима для больных как с локализованными, так и с диссеминированными формами. UISS создана на основе анализа течения заболевания у 661 больного почечно-клеточным раком клиники университета Калифорнии в Лос-Анджелесе. Анализу были подвергнуты стадия заболевания (TNM классификация 1997 года), статус по шкале ECOG, степень ядерной дифференцировки по классификации Furman (Furman S. et al. Am J Surg Pathol. 1982; 6:655-663). По данным многофакторного анализа были выделены 5 прогностических групп (Таблица 3).

Таблица 3.
Выживаемость в разных прогностических группах по классификации UISS (Zisman A. et al. J Clin Oncol. 2001; 19:1649-1657). UISS 1997 TNM Ядерная атипия Furman ECOG Число б-х % 2-летняя выживаемость, % 5-летняя выживаемость, % I I 1,2 0 92 20 96 94 II I 1,2 1 и более 81 18 89 67   I 3,4 любая           II любая любая           III любая 0           III 1 1 и более         III III 2-4 1 и более 56 14 66 39   IV 1-2 0         IV IV 3-4 0 218 42 42 23     1-3 1 и более         V IV 4 1 и более 30 6 9 0

Достоинствами этой прогностической системы является ее универсальность, что обусловливает ее применимость у больных с разными стадиями заболевания. Кроме того, она не требует дорогостоящих биохимических исследований, что делает ее применимой практически в любых медицинских учрежедениях. Существенным недостатком указанной системы, по мнению ряда авторов, является то, что в III группу по классификации UISS попало абсолютное большинство больных с распространенными формами (включая местно-распространенные и диссеминированные), а, как показали дальнейшие исследования, в плане прогноза эта группа разнородная.

Известны прогностические системы на основе многофакторного анализа, в которых, в дополнение к клиническим, анатомическим и иммуногистохимическим факторам, используют также гуморальные. Это позволяет увеличить точность прогноза, так как стали учитывать факторы, участвующие в патогенезе заболевания, что упрощает процедуру прогнозирования, поскольку исчезает необходимость использования сложных иммуногистохимических исследований.

В 1988 году исследователи из Бостонского онкологического института Даны Фарбер (Elson P.J. et al. Cancer Res. 1988; 48:7310-7313) опубликовали данные исследования 680 пациентов, включенных в 7 различных клинических протоколов. 56 пациентов (8%) были исключены из исследования в соответствии с критериями исключения (статус по шкале ECOG - 4, предшествующая химио-, лучевая и/или иммунотерапия в течение 1 месяца до начала исследования, печеночная, почечная недостаточность и цитопения). Выживаемость в исследованных группах была рассчитана по методу Каплан-Мейера, анализ влияния прогностических факторов на выживаемость проводился с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса (Халафян А.А. М.: ООО «Бином-Пресс», 2008: 512 с.). В результате анализа было выделено пять факторов риска: 1) статус по шкале ECOG (0,1,2,3); 2) время, прошедшее с момента диагностики заболевания (>1 года, <1 года); 3) число метастатических очагов (0,1 или >1); 4) предшествующая цитотоксическая терапия (+/-); 5) потеря веса (+/-), из которых было сформировано 5 прогностических групп (Таблица 4).

Таблица 4.
Прогностические группы у больных почечно-клеточным раком (Elson P.J. et al. Cancer Res. 1988; 48:7310-7313). Прогностическая группа Число факторов риска Число больных Медиана выживаемости,       мес. 1 0,1 113 12,8 2 2 141 7,7 3 3 151 5,3 4 4 123 3,4 5 5 82 2,1

Недостатком указанной модели является то, что из клинических испытаний изначально были исключены пациенты с наиболее неблагоприятным прогнозом (56 человек, описанных выше), что, несомненно, повлияло на структуру прогностической модели в целом.

Другим вариантом прогностической системы на основе многофакторного анализа является методика, предложенная авторами-разработчиками шкалы UISS. В 2002 году была опубликована работа, явившаяся логическим продолжением исследования, описанного выше (Zisman A. et al. J Clin Oncol. 2002; 20:1368-1374). База данных исследователей насчитывала 292 больных с локализованными формами и 262 больных с отдаленными метастазами. Однако из 554 больных лишь 458 обладали полным набором необходимых для анализа параметров. Для статистической обработки исследователи использовали метод пропорциональных интенсивностей Кокса. В результате исследования выяснилось, что для оценки прогноза у больных с локализованными формами значимыми оказались статус по шкале ECOG и степень ядерной атипии по Furman, а для метастатических - стадия по TNM 1997 г., наличие симптомов заболевания, поражение лимфатических узлов, степень ядерной атипии по Furman, а также предшествующая иммунотерапия. Раздельно для локализованных (1) и метастатических (2) форм были разработаны регрессионные формулы:

1) Выживаемость(%)=S_be^{(l,09×ECOG+(0>57×(grade-1))};

2) Выживаемость(%)=S_be^{(0,49×grade+0,48×Tstage+0,28×symp+0,43×N+0,59×}Immunoter);

Sb - расчетная базовая функция выживаемости, grade - степень ядерной атипии по Furman, T_stage - стадия по классификации TNM, symp - наличие симптомов заболевания, N - поражение лимфатических узлов, Immunoter - предшествующая иммунотерапия.

Достоинством указанной системы является возможность ее применения практически в любых лечебных учреждениях. Однако имеется и несколько существенных недостатков. Во-первых, больные в исследовании являлись участниками клинических испытаний, что сразу исключило прогностически наиболее неблагоприятных пациентов; во-вторых, в анализе использовались параметры, не вовлеченные в патогенез заболевания, что обусловило изменчивость закономерностей выживания больных на разных временных промежутках, что, в свою очередь, вынудило исследователей использовать модель пропорциональных интенсивностей с зависящими от времени ковариантами.

С начала 90-х годов XX века в клиническую практику стали входить модификаторы биологического ответа, главным образом -рекомбинантный Интерлейкин-2 и рекомбинантный интерферон-α, которые использовались для лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака. В связи с этим эффективность лечения значительно повысилась. Все большее число больных включали в многоцентровые испытания, что помогло достичь большей достоверности в поисках прогностических факторов у больных с диссеминированными формами заболевания.

В 1992 году была опубликована работа, основанная на анализе историй болезни 327 пациентов, пролеченных с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 (Palmer P.A. et al. Ann. of Oncol. 1992; 3:475-480). К моменту публикации 210 пациентов умерли, а в отношении оставшихся 117 не было информации об их судьбе. Как и в предыдущем примере, для оценки влияния факторов на выживаемость больных использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. В результате анализа было выделено три фактора риска: 1) статус по шкале ECOG (0 или 1); 2) время, прошедшее с момента диагностики заболевания (>1 года, ≤1 года); 3) число метастатических очагов (1 или ≥2). В дальнейшем было сформировано 4 прогностические группы (Таблица 5).

Таблица 5.
Прогностические группы у больных почечно-клеточным раком, пролеченных рекомбинантным IL-2 (Palmer P.A. et al. Ann. of Oncol. 1992; 3:475-480). Категория риска Число факторов риска Число больных Расчетный/наблюдаемый параметр Медиана выживаемости, мес. Очень низкий 0 20 расчетный >36 наблюдаемый 28,4 Низкий 1 99 расчетный 18 наблюдаемый 17,3 Средний 2 129 расчетный 9 наблюдаемый 9,9 Высокий 3 79 расчетный 5,1 наблюдаемый 5

Преимуществом указанной методики является простота использования ее в клинике. Из недостатков можно отметить, во-первых, большое число больных, вышедших из-под наблюдения до конца исследования, что сказалось на точности модели, а во-вторых, группа больных со средним прогнозом, по-видимому, очень разнородна, что подтверждается тем, что расчетная медиана жизни даже меньше наблюдаемой.

В 1999 году Motzer R.J. с соавторами (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 1999; 7:2530-2540) положил начало серии работ, посвященных использованию гуморальных факторов при создании прогностических систем. В статье приведены данные обследования 670 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. В качестве параметров для анализа были избраны пол, возраст, статус по шкале Карновского, характер предшествующего лечения (нефрэктомия, лучевая терапия, иммунотерапия, химио- и гормональная терапия), число метастазов и их локализация, а также ряд биохимических параметров, включая альбумин, щелочную фосфатазу, кальций, скорректированный кальций, гемоглобин, лактат-дегидрогеназу. Выживаемость оценивалась по методу Каплан-Мейера, влияние категоризированных данных на выживаемость оценивалась с помощью log-rank теста, а количественных - с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков. В результате статистических расчетов был выявлен ряд параметров, влияющих на прогноз (Таблица 6). При комбинации указанных факторов была создана прогностическая шкала, имеющая три уровня риска (Таблица 7).

Таблица 6.
Результаты многофакторного анализа (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 1999; 7:2530-2540). Фактор риска Интервал, определяющий риск Лактат-дегидрогеназа >1.5 раза выше нормы (N<200 U/1) Гемоглобин <нормы (<13 g/dl - мужчины; <11,5 g/dl - женщины) Скорректированный кальций (концентрация кальция - 0,707×концентрация альбумина) >10 mg/dl Статус по Карновскому <80% Предшествующая нефрэктомия Нет

Таблица 7.
Прогностическая шкала (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 1999; 7:2530-2540). Число факторов риска % больных % выживших больных Медиана выживаемости, мес. 1-летняя выживаемость 3-летняя выживаемость 0 25 18 19,9 71 31 1,2 53 7 10,3 42 7 3,4,5 22 0,7 3,9 12 0

На протяжении последующих 5 лет Motzer R.J. с соавторами опубликовали еще несколько работ, в которых проводилась оценка отдаленных результатов лечения больных с использованием цитокиновых препаратов в многоцентровых исследованиях, в том числе разработанной прогностической шкалы. Она оказалась применимой для оценки как химиотерапевтических режимов, так и иммунотерапии, а также для сравнительной оценки эффективности лечения в разные годы (Таблица 8).

Таблица 8.
Выживаемость больных в зависимости от периода лечения и прогностических факторов (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 2000; 18:1928-1935).   Число больных Число выживших больных Медиана выживаемости, мес. Годы 1975-1980 Цитокины 0 0   Химиотерапия 66 1 4 1981-1990 Цитокины 247 16 11 Химиотерапия 123 4 6 1991-1996 Цитокины 149 32 16 Химиотерапия 85 4 8 Группы риска Благоприятный прогноз Цитокины 114 24 27 Химиотерапия 50 6 15 Промежуточный прогноз Цитокины 214 20 12 Химиотерапия 134 3 7 Неблагоприятный прогноз Цитокины 59 1 6 Химиотерапия 85 0 3

Достоинством указанной прогностической системы является использование объективных биохимических критериев, которые, хотя непосредственно не вовлечены в патогенез заболевания, но адекватно отображают молекулярно-биологические изменения, возникающие в процессе канцерогенеза. Существенным недостатком является недостаточно адекватное разделение на группы, что убедительно показано в работе Mekhail T.M. и соавторов (Mekhail T.M. et al. J Clin Oncol. 2005; 23:832-841). Авторы опубликовали данные исследования, целью которого явилась модификация прогностической шкалы, разработанной Motzer R.J. В исследование было включено 353 больных со вновь выявленным почечно-клеточным раком. Всем больным, включенным в исследование, проводились различные варианты иммунотерапии: цитокинотерапия, клеточная иммунотерапия и химоиммунотерапия. Для многофакторного анализа были избраны следующие параметры:

1) демографические и клинические факторы - пол, возраст на момент диагностики, возраст на момент включения в исследование, статус по шкале ECOG, время от момента диагностики до начала лечения, нефрэктомия в анамнезе, лучевая терапия в анамнезе, год включения в исследование, отдаленные метастазы (легочные, средостенные, костные, печеночные, мозговые), число отдаленных очагов;

2) биохимические и гематологические факторы - сывороточный альбумин, сывороточная щелочная фосфатаза, сывороточная лактат-дегидрогеназа, сывороточный кальций, скорректированный кальций, креатинин, гемоглобин, лейкоциты периферической крови;

3) гистологические - гистологический тип опухоли, степень ядерной дифференцировки по Furman.

Выживаемость больных оценивалась по методу Каплан-Мейера, влияние категоризированных данных на выживаемость оценивалась с помощью log-rank теста, а количественных - с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (Таблица 9). Данные, полученные с помощью многофакторного анализа, сопоставлялись с данными полученными при использовании прогностической шкалы Motzer R.J. Таблица 10).

Таблица 9.
Результаты многофакторного анализа (Mekhail T.M. et al. J Clin Oncol. 2005; 23:832-841). Фактор риска Интервал, определяющий риск Лактат-дегидрогеназа >1.5 раза выше нормы (N<200 U/1) Гемоглобин <нормы (<13 g/dl - мужчины; <11,5 g/dl - женщины) Скорректированный кальций >10 mg/dl Интервал времени от постановки диагноза до лечения <12 месяцев Лучевая терапия в анамнезе Да Печеночные метастазы Да Легочные метастазы Да Ретроперитонеальные метастазы Да

Таблица 10.
Группы риска по шкале Motzer R.J. и шкале клиники Кливленда (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 2002; 20:289-296. Mekhail T.M. et al. J Clin Oncol. 2005; 23:832-841).   Благоприятный прогноз Промежуточный прогноз Плохой прогноз   Больные, % 1-летняя выживаемость Медиана выживаемости, мес. Больные, % 1-летняя выживаемость Медиана выживаемости, мес. Больные, % 1-летняя выживаемость Медиана выживаемости, мес. Motzer R.J., n=437 18 83 29,6 62 58 13,8 20 20 4,9                   Клиника                   Кливленда                   n=308, 19 82 28,6 70 57 14,6 11 16 14,5 шкала                   Motzer R.J.                   Шкала                   клиники 37 81 26 35 58 14,4 28 23 7,3 Кливленда,                   n=308                  

Достоинством указанной методики по сравнению с предыдущими является более точное разделение больных на группы с распространенным почечно-клеточным раком, о чем свидетельствует сравнительный анализ второй и третьей строчки приведенной выше таблицы.

Наиболее близким к предлагаемому является метод прогнозирования, предложенный немецкими исследователями из клиники университета Ааруса. В 2006 году Donskov F. и Maase В. (Donskov F., Hans von der Maase. J Clin Oncol. 2006; 24:1997-2005) опубликовали работу: «Влияние иммунологических параметров на длительную выживаемость больных с метастатическим почечно-клеточным раком», взятую нами в качестве прототипа.

В опубликованной работе проведен анализ эффективности лечения 120 больных диссеминированным почечно-клеточным раком, которые находились в университетской клинике в период с 1999 по 2002 годы. У всех больных диагноз почечно-клеточного рака был подтвержден гистологически. Больным проводилась иммунотерапия, базовым компонентом которой был рекомбинантный колийный интерлейкин-2 в низких дозах (60-80 тыс. МЕ/кг). Распределение больных в зависимости от варианта лечения было следующим:

1) 26 пациентов получали лечение в составе rIL-2 (рекомбинантный интерлекин-2)+rIFN-α (рекомбинантный интерферон-альфа)+гистамина дигидрохлорид;

2) 23 пациента получали лечение в составе rIL-2+rIFN-α;

3) 71 пациент - rIL-2 в режиме монотерапии.

Гистологическое исследование проводилось с использованием тонкоигольной биопсии в доступных областях: почки (n=68), метастазы в брюшной полости (n=16), печень (n=17), плевра (n=10), лимфатические узлы (n=9), мышцы (n=5), подкожная клетчатка (n=5) и легкие (n=3). Для оценки иммуногистохимических параметров использовались моноклональные антитела (CD4, CD8, CD20, CD56, CD57, CD66) компаний Dako, NovoCastra и Pharmaden.

Выживаемость оценивалась по методу Каплан-Мейера. Влияние категоризированных данных на выживаемость оценивалась с помощью log-rank теста, а количественных - с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. В работе отдельно оценивалось влияние каждого из клинических и иммунологических факторов, а затем проводился многофакторный анализ с использованием клинических параметров и совместно клинических и иммунологических.

При оценке влияния каждого отдельного параметра на выживаемость выявлено, что значимыми являются:

1) клинические факторы - интервал времени от момента диагностики до появления метастазов, статус по Карновскому, лактат-дегидрогеназа, гемоглобин, локальный рецидив, наличие отдаленных метастазов и их число, светлоклеточный вариант опухоли;

2) иммунологические факторы - нейтрофилы, моноциты и лимфоциты периферической крови, опухоль-инфильтрирующие CD57+, CD56+, CD4+, CD8+, CD20+, макрофаги и нейтрофилы.

При многофакторном анализе среди иммунологических параметров сохранили свое влияние следующие: нейтрофилы периферической крови, опухоль-инфильтрирующие CD57+, опухоль-инфильтрирующие нейтрофилы (Таблица 11).

Таблица 11.
Многофакторный анализ с включением клинических и иммунологических факторов риска. Фактор риска Интервал, определяющий риск Лактат-дегидрогеназа >1.5 раза выше нормы (N<200 U/1) Гемоглобин <нормы (<13 g/dl - мужчины; <11,5 g/dl - женщины) Метастазы в лимфатических узлах Да Статус по Карновскому <80% Костные метастазы Да Нейторфилы периферической крови >6×10⁹/L Опухоль-инфильтрирующие CD57+ <50 клеток/мм³ Опухоль-инфильтрирующие нейтрофилы Да

120 больных были распределены на прогностические группы в соответствии с классификацией Motzer R.J. (Таблица 12). В дальнейшем, данные по 85 больным с благоприятным и промежуточным прогнозом были проанализированы с включением трех независимых иммунологических прогностических факторов, описанных выше (нейтрофилы периферической крови, опухоль-инфильтрирующие CD57+ и опухоль-инфильтрирующие нейтрофилы) (Таблица 13). У больных с неблагоприятным прогнозом (35 человек) исследователям не удалось выявить влияние иммунологических показателей на результаты лечения.

Таблица 12.
Распределение больных с использованием шкалы Motzer R.J. Группы риска Число больных Медиана выживаемости, мес. Расчетная 5-летняя выживаемость, % Motzer R.J. Благоприятный 19 24 25 Промежуточный 66 18 19 Неблагоприятный 35 7 6 Суммарно 120  

Таблица 13.
Распределение больных с благоприятным и промежуточным прогнозом по шкале Motzer R.J. с использованием иммунологических параметров. Число иммунологических факторов риска Число больных Медиана выживаемости, мес. Расчетная 5-летняя выживаемость, % 0 10 Не достигнута 60 1 27 19 21 2-3 22 15 0 Суммарно 59 из 85 (69%)    

В результате исследования авторам удалось показать, что группа больных с благоприятным и промежуточным прогнозом очень не однородна в отношении отдаленных результатов. Это подтверждает то, что использование широко распространенной шкалы Motzer R.J. не позволяет с достаточной точностью определять прогноз заболевания, а добавление иммунологических параметров позволяет точнее разделить больных с благоприятным и промежуточным прогнозом на группы.

Эта публикация является исторически первой работой, в которой проанализировано влияние ряда иммунологических показателей на отдаленные результаты лечения. Это является существенным преимуществом предложенной прогностической системы по сравнению с аналогами, так как, в отличие от других молекулярных факторов, иммунологические напрямую вовлечены в канцерогенез, что повышает их прогностическую ценность.

Однако в предложенной системе есть ряд существенных недостатков. Во-первых, как отмечают сами авторы, им не удалось выявить значение иммунологических параметров у больных с неблагоприятным прогнозом, оцененным по шкале Motzer R.J., во-вторых, расчетная пятилетняя выживаемость у больных без иммунологических факторов риска, приведенная авторами, составляет 60%. Эта цифра является явно завышенной, так как ни в одном из многоцентровых исследований не было получено сопоставимых результатов даже у больных с локализованными формами. По мнению авторов, эти противоречия могут быть устранены при анализе большего числа пациентов. По нашему мнению, связано это с тем, что авторы анализировали лишь количественные аспекты иммунологических параметров, а в процессе взаимодействия опухоль - организм меняются, прежде всего, функциональные показатели, включающие характер активации клеток иммунной системы и цитокиновый статус.

Кроме того, существенным недостатком предлагаемой методики, по нашему мнению, является использование для определения прогноза заболевания клеток иммунной системы, находящихся в микроокружении опухоли. С одной стороны, это создает технические сложности для получения материала для анализа, так как большинство метастатических очагов мало доступны для биопсии (парааортальные лимфатические узлы, кости, легкие). С другой стороны, данные литературы говорят о том, что клеточный состав разных метастатических очагов может существенно различаться даже у одного больного, что вносит элемент неопределенности в прогностическую шкалу и не позволяет считать состояние иммунологического микроокружения опухоли интегральным показателем состояния организма больного.

Точность прогноза заболевания является важным компонентом индивидуализации лечебных программ у больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Современные иммунологические и таргетные препараты обладают достаточно высокой эффективностью, но в то же время высокой токсичностью и стоимостью. Применение их в максимальных дозировках у больных с благоприятным прогнозом в большинстве случаев является избыточным, так как побочные эффекты терапии ухудшают качество жизни, не повышая результаты лечения. У больных с неблагоприятным прогнозом, которые, как правило, характеризуются плохим общим статусом, побочные эффекты терапии могут усугубить состояние больного. У больных, относящихся, согласно разным шкалам, к промежуточным прогностическим группам, точность прогнозирования продолжительности жизни является наиболее существенной, так как в данном случае эффективность проводимой терапии определяется в большей степени длительностью курсов лечения и набором используемых препаратов, а не общим состоянием больного. Наличие точных прогностических шкал позволяет оптимизировать программы лечения этих больных по длительности курсов и набору используемых препаратов.

Таким образом, существенными недостатками указанного выше метода являются:

1. Использование в прогностической системе количественных показателей (концентрация иммунокомпетентных клеток в метастатических очагах), в то время как известно, что у онкологических больных меняются, прежде всего, функциональные показатели (активация клеток, продукция цитокинов). Это приводит к снижению точности прогноза.

2. Необходимость получения гистологического материала для иммуногистохимического анализа из опухоли создает технические сложности, так как метастатические очаги не всегда доступны для биопсии.

3. Использование локальных иммунологических параметров снижает точность прогноза указанной системы. Известно, что продолжительность жизни онкологического больного определяется соотношением факторов агрессии опухоли и резистентности организма, основным компонентом которой является активность иммунологических механизмов защиты. Локальные иммунологические реакции в сумме определяют состояние иммунной системы в целом, и при увеличении степени распространенности опухоли локальные иммунологические параметры и интегральные, оцениваемые в периферической крови, могут существенно различаться.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности прогнозирования продолжительности жизни больных с местнораспространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком за счет использования для прогноза иммунологических параметров, оцениваемых в периферической крови.

Этот результат достигается тем, что у больного в крови определяют абсолютные концентрации клеток с фенотипом CD57+ в мм³ (Х5) и с фенотипом CD4+CD25+Treg в мм³ (Х4), уровни спонтанной продукции интерлейкина-6 в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 в пг/мл (Х2) и интерферона-γ в пг/мл (X1), по полученным значениям рассчитывают дискриминантные функции:

- F1=0,0003×X1+0,0089×Х2+0,0036×Х3+0,0125×Х4-0,0012×Х5-2,197;

- F2=0,0018×X1+0,0243×Х2+0,0096×Х3+0,0235×Х4-0,001×Х5-7,876;

- F3=0,0234×X1+0,0372×Х2+0,0227×Х3+0,0561×Х4-0,0067×Х5-24,608;

- F4=0,0611×X1+0,0506×Х2+0,0415×Х3+0,0305×Х4-0,0091×Х5-63,225,

где F1 соответствует продолжительности жизни более 36 месяцев, F2 - от 22 до 36 месяцев, F3 - от 9 до 22 месяцев, F4 - менее 9 месяцев, и прогноз оценивают по наибольшему значению функции.

Занимаясь профессионально в течение ряда лет лечением больных почечно-клеточным раком, мы изучали различные варианты иммунотерапии, а также фундаментальные и клинические аспекты взаимодействия опухоли и иммунной системы.

С 1998 года и по настоящее время у всех больных диссеминированным и местно-распространенным почечно-клеточным раком нами проводилась оценка иммунного статуса. Иммунологические параметры оценивались нами в крови больных до начала лечения, перед и после очередного курса иммунотерапии. Перед началом исследования нами были поставлены три задачи, которые необходимо было решить при оценке иммунного статуса больных почечно-клеточным раком:

1. Оценить нарушения иммунореактивности у больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком.

2. Выявить молекулярные факторы, которые могут продуцироваться как клетками иммунной системы, так и опухолевыми клетками.

3. Создать систему предсказательных (прогнозирующих эффективность лечения) и прогностических (прогнозирующих выживаемость) молекулярных факторов, которая позволила бы предсказать продолжительность предстоящей жизни больного и индивидуализировать программу лечения.

У больных почечно-клеточным раком мы оценивали следующие группы параметров:

1. Количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови (Таблица 14).

2. Цитокиновая система (концентрация в сыворотке, спонтанная и индуцированная продукция, Таблица 15).

3. Компоненты гуморального звена иммунитета (иммуноглобулины, комплемент, циркулирующие иммунные комплексы, Таблица 16).

Таблица 14.
Лимфоциты и их субпопуляции в периферической крови. Мембранные Субпопуляция Норма. Норма. молекулы лимфоцитов Относительное Абсолютное (фенотип)   содержание содержание     (%) (в мм³) CD3+CD16- Зрелый Т- 52-76 950-1800   лимфоцит     CD3+CD8+ Т-киллер 23-40 450-850 CD4+ Т-хелперы 31-46 570-1100 CD4+CD8+ Дубль-позитивные Т-клетки 0,1-0,5 5-18             CD3-CD16+ Натуральные киллеры 9-19 180-420       CD3-CD8+CD56+ Активированные натуральные киллеры 0,1-5 5-140             CD3+CD16+CD56+ TNK-клетки (сочетают свойства Т-клеток и натуральных киллеров) 0,1-8 5-200                               CD57+ ЕКК-клетки (естественные клетки-киллеры - субпопуляция натуральных киллеров) 0-50 10-400                               CD19+ В-лимфоциты 6-18 150-450 CD25+ Клетки с рецепторами к интерлейкину-2 2-11 90-300             CD95+ Клетки с 2-7 50-160   маркерами апоптоза     CD4+CD25+Treg Регуляторные клетки 0,3-10 4-250

Таблица 15. Параметры цитокиновой системы. Цитокин Спонтанная продукция Индуцированная продукция Концентрация в сыворотке Интерлейкин-1β (IL-1, pg/ml) 0-50 1000-5000 0-50 Интерлейкин-2 (IL-2, U/ml) 0-5 10-100 0 Интерлейкин-4 (IL-4, pg/ml) 0-50 100-400 0-50 Интерлейкин-6 (IL-6, pg/ml) 0-50 1000-3000 0-50 Интерлейкин-8 (IL-8, pg/ml) 0-100 1000-5000 0-50 Интерлейкин-10 (IL-10, pg/ml) 0-50 100-400 0-50 Интерлейкин-12 (IL-12, pg/ml) 0-50 100-600 0-50 Интерферон-α (IFN-α, pg/ml) 0-50 100-500 0-50 Интерферон-γ (IFN-γ, pg/ml) 0-50 1000-5000 0-50 Фактор некроза 0-50 500-1500 0-50 опухолей-α       (TNF-α, pg/ml)      

Таблица 16.
Параметры гуморального звена иммунитета. Иммуноглобулины Компоненты комплемента Циркулирующие иммунные комплексы Компонент N Компонент N Компонент N IgM 0,5-1,9 мг/мл Clq 100-250 мкг/мл Высокомолекулярные 0-50 усл.ед. IgG 8-16 мг/мл С3 700-1800 мкг/мл Среднемолекулярные 0-60 усл.ед. IgA 1,4-4,2 мг/мл С3а 0,05-0,15 мкг/мл Низкомолекулярные 0-130 усл.ед. IgE 20-100 МЕ/мл С4 200-500 мкг/мл     С5а 0,01-0,03 мкг/мл  

Для оценки иммунологических параметров мы использовали лазерный проточный цитометр Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, USA), моноклональные антитела компаний DAKO, Pharmagen, «Протеиновый контур», «Цитокин», Гос НИИ ОЧБ.

Проанализировав динамику иммунологических параметров у больных с диссеминированным и местно-распространенным почечно-клеточным раком, мы пришли к следующим выводам:

1. Отражением молекулярно-биологических процессов канцерогенеза является динамика показателей цитокинового профиля. Для определения прогноза заболевания существенное значение имеет оценка спонтанной, индуцированной продукции, а также концентрации следующих цитокинов: IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-α, IFN-γ, TNF-α.

2. Для оценки прогрессирования заболевания или клинического эффекта наиболее существенной является оценка динамики регуляторных клеток (CD4+CD25+Treg), клеток с маркерами апоптоза (CD95+), а также различных субпопуляций натуральных киллеров (CD3-CD16+, CD3-CD8+CD56+, CD3+CD16+CD56+, CD57+).

3. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета (CD3+CD16-, CD3+CD8+, CD4+, CD4+CD8+, CD19+, CD25+) отражает лишь дисбаланс в системе иммунорегуляции и напрямую не связана с прогрессированием заболевания и положительным клиническим эффектом.

4. Динамика показателей гуморального звена иммунитета (иммуноглобулины, комплемент, циркулирующие иммунные комплексы) не имеет особенностей по сравнению со здоровыми людьми и не связана с прогрессированием заболевания или положительным клиническим эффектом.

Использовав абсолютные значения компонентов, вовлеченных в канцерогенез, мы провели одномерный и многомерный статистический анализ, включавший множественный регрессионный анализ, многомерный дисперсионный анализ, метод главных компонент, модель пропорциональных рисков Кокса (Халафян А.А. М.: ООО «Бином-Пресс», 2008: 512 с). Анализ позволил выделить молекулярные факторы, влияющие на выживаемость. Проведение многомерного статистического анализа позволило исключить компоненты, выявленные при одномерном анализе, влияние которых взаимно компенсировалось. Эти данные представлены в Таблице 17.

Таблица 17.
Иммунологические факторы, влияющие на выживаемость. Одномерный (однофанализакторный) Многомерный (многофакторный) анализ IL-2 (спонтанная, индуцированная продукция) IL-6 (спонтанная продукция) IL-6 (спонтанная, индуцированная продукция, концентрация в сыворотке) IL-8 (спонтанная продукция) IL-8 (спонтанная, индуцированная продукция, концентрация в сыворотке) 1РМ-у(спонтанная продукция) IL-10 (спонтанная, индуцированная продукция) CD4+CD25+Treg IFN-γ (спонтанная, индуцированная продукция, концентрация в сыворотке) CD57+ TNF-α (спонтанная, индуцированная продукция)   CD4+CD25+Treg CD3+CD16+CD56+ CD57+

В урологической клинике нашего института с 1997 года и по настоящее время больным с диссеминированным и местно-распространенным почечно-клеточным раком проводились различные варианты иммунотерапии (цитокинотерапии) как в монорежиме, так и в сочетании с химиопрепаратами и таргетными препаратами. Нами были изучены следующие варианты лечения:

- Монотерапия рекомбинантным дрожжевым интерлейкином-2 (Ронколейкин^®) в различных курсовых режимах.

- Монотерапия препаратами рекомбинантного интерферона-α (Интераль, Интрон А, Альфарона) в различных дозировках.

- Трехкомпонентная схема: рекомбинантный интерферон-α (Интераль, Альфарона, Интрон А), рекомбинантный дрожжевой интерлейкин-2 (Ронколейкин^®), химиопрепарат из группы фторпиримидинов (Кселода, 5-фторурацилл).

- Четырехкомпонентная схема, включающая длительное внутривенное введение рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 (Ронколейкин^®), рекомбинантный интерферон-α, Кселоду и Циклофосфамид в сочетании с ингибиторами ангиогенеза (Неовастат) и без них.

Были проанализированы отдаленные результаты лечения этих больных. В процессе исследования, путем проведения различных вариантов многофакторного анализа нами было выделено несколько прогностических групп, характеризующимися сходными показателями продолжительности жизни и повышением риска смерти в определенные периоды времени от момента диссеминации и/или интенсивного местного роста опухоли:

- 1 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - более 36 месяцев.

- 2 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - 22-36 месяца

- 3 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - 9-22 месяца.

- 4 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - менее 9 месяцев.

Компоненты, влияющие на выживаемость, выявленные в результате многомерного анализа (IL-6 (спонтанная продукция), IL-8 (спонтанная продукция), IFN-γ (спонтанная продукция), CD4+CD25+Treg - абсолютное значение в мм³ крови, CD57+ - абсолютное значение в мм³ крови, Таблица 17), были использованы нами для проведения дискриминантного анализа с учетом прогностических групп, описанных выше. В результате проведенного дискриминантного анализа нами были получены дискриминантные функции, оценка которых составляет основу предлагаемого метода и позволяет отнести больного к одной из прогностических групп.

Сущность способа заключается в следующем.

Больному с гистологически подтвержденным диагнозом почечно-клеточного рака при поступлении в клинику проводят общеклиническое обследование, включающее компьютерные томограммы, УЗИ, изотопные и рентгенологические обследования, в результате чего устанавливают стадию заболевания. У больных с местно-распространенными и диссеминированными формами проводят иммунологическое обследование, определяя абсолютные концентрации клеток с фенотипом CD 57+ в мм³ и с фенотипом CD4+CD25+Treg в мм³, а также уровень спонтанной продукции интерлейкина-6 (IL-6) в пг/мл (ХЗ), интерлейкина-8 (IL-8) в пг/мл и интерферона-γ (IFN- γ) в пг/мл. Далее рассчитываются дискриминантные функции:

- F1=0,0003×X1+0,0089×Х2+0,0036×Х3+0,0125×Х4-0,0012×Х5-2,197;

- F2=0,0018×X1+0,0243×Х2+0,0096×Х3+0,0235×Х4-0,001×Х5-7,876;

- F3=0,0234×X1+0,0372×Х2+0,0227×Х3+0,0561×Х4-0,0067×Х5-24,608;

- F4=0,0611×X1+0,0506×X2+0,0415×Х3+0,0305×Х4-0,0091×Х5-3,225,

где

- X1 - уровень спонтанной продукции интерферона-γ,

- X2 - уровень спонтанной продукции интерлейкина-8,

- Х3-уровень спонтанной продукции интерлейкина-6,

- Х4 - концентрация клеток с фенотипом CD4+CD25+Treg,

- Х5 - концентрация клеток с фенотипом CD57+.

Затем сравнивают значения дискриминантных функций (Таблица 18).

Таблица 18. Значение функций Продолжительность жизни F1>F2, F1>F3, F1>F4 Более 36 месяцев F2>F1, F2>F3, F2>F4 22-36 месяцев F3>F1, F3>F2, F3>F4 9-22 месяцев F4>F1,F4>F2, F4>F3 Менее 9 месяцев

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Больная У., 1955 г.р., поступила на урологическое отделение Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) 7.12.2005 г. История болезни №2146.

Из анамнеза известно, что 18.05.2005 больная была прооперирована по поводу опухоли левой почки в СПбГМУ им. Акад. И.П.Павлова. Гистологически - почечно-клеточный рак, веретено-клеточный вариант (О-1754 от 27.05.2005). После оперативного вмешательства больная находилась под наблюдением в клинике урологии СПбГМУ им. Акад. И.П.Павлова. По данным компьютерно-томографического исследования от 6.10.2005 в левом легком было выявлено образование размерами 25×25×20 мм. Больная обратилась в РНЦРХТ.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

8.12.2005. УЗИ. В области ложа левой почки патологических образований не выявлено. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений.

8.12.2005. Остеосцинтиграфия - без патологии.

8.12.2005. Изотопная ренография - функция правой почки - в пределах нормы. Слева - афункциональная кривая.

9.12.2005. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки патологических образований не выявлено. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Лимфатические узлы в зоне обследования не увеличены. В левом легком определяется два очага размерами 25×25×20 мм и 10×10×10 мм.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: диссеминированный почечно-клеточный рак левой почки TхN0M1m(pulm). 18.05.2005 - левосторонняя нефрэктомия.

Тх - нет данных о размере первичного очага, N0 - символ, обозначающий отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы на момент первичной диагностики, M1m(pulm) - символ, обозначающий наличие метастазов в легких.

9.12.2005. Иммунограмма. IFN-γ (спонтанная продукция) - 28 pg/ml, IL-8 (спонтанная продукция) - 145 pg/ml, IL-6 (спонтанная продукция) - 42 pg/ml, CD4+CD25+Treg - 22/мм³, CD57+ - 9/мм³.

Расчет дискриминантных функций:

- F1=0,0003×28+0,0089×145+0,0036×42+0,0125×22-0,0012×9-2,197=-0,4827.

- F2=0,0018×28+0,0243×145+0,0096×42+0,0235×22-0,001×9-7,876=-3,3909.

- F3=0,0234×28+0,0372×145+0,0227×42+0,0561×22-0,0067×9-24,608=-16,4315.

- F4-0,0611×28+0,0506×145+0,0415×42+0,0305×22-0,0091×9-63,225=-51,8451.

F1>F2, F1>F3, F1>F4 - ожидаемая продолжительность жизни составляла более 36 месяцев.

В соответствии с тактикой, разработанной в нашей клинике, в течение первого года от момента диагностики диссеминированной формы почечно-клеточного рака больной было проведено 3 курса (с 12.12.2005 по 4.02.2006, с 6.03.2006 по 29.04.2006 и с 5.06.2006 по 29.07.2006) системной иммунохимиотерапии в составе:

- Рекомбинантный дрожжевой интерлейкин-2 (Ронколейкин^®) по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции - 3 раза в неделю через день в течение 8 недель.

- Рекомбинантный интерферон-α (Интераль) по 12 млн ME внутримышечно согласно инструкции 3 раза в неделю через день, чередуя с препаратом Ронколейкин^® в течение 8 недель.

- Кселода в дозе 1000 мг/м два раза в сутки перорально 14 суток, начиная с первого дня второй недели курса.

- Циклофосфамид в дозе 200 мг внутримышечно 3 раза в неделю (в дни введения Интераля) в течение 3 недель, начиная со второй недели курса.

После первых двух курсов лечения у больной отмечена стабилизация заболевания. После третьего курса - частичный ответ на лечение в виде уменьшения размеров одного из очагов более чем на 30%.

В течение второго года от момента диагностики диссеминированной формы почечно-клеточного рака больной было проведено 2 курса (с 18.12.2006 по 10.02.2007, и с 6.08.2007 по 29.09.2007) системной иммунохимиотерапии в том же режиме.

После первого курса у больной отмечена стабилизация заболевания. Несмотря на проводимое лечение, после второго курса отмечено прогрессирование заболевания в виде появления метастатического очага в 1-м поясничном позвонке. В связи с этим, вместе с описанными выше препаратами, дополнительно больной вводили ингибитор ангиогенеза Неовастат (препарат компании Atrium Innovations inc., Канада) в дозе 90 мл в сутки в течение 2 месяцев.

К настоящему времени проведено 7 курсов системной иммунохимиотерапии в сочетании с ингибитором ангиогенеза Неовастатом (с 29.10.2007 по 22.12.2007, с 21.01.2008 по 15.03.2008, с 14.04.2008 по 7.06.2008, с 7.07.2008 по 30.08.2008, с 6.10.2008 по 29.11.2008, с 29.12.2008 по 21.02.2009, с 23.03.2009 по 16.05.2009) с положительным эффектом. По результатам последнего обследования (11.03.2009) у больной - стабилизация заболевания. К настоящему времени продолжительность жизни больной с момента диагностики диссеминированной формы почечно-клеточного рака составляет 41 месяц. Больная жива и продолжает наблюдаться в нашей клинике.

Пример 2.

Больной С, 1952 г.р. Поступил на урологическое отделение Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) 15.09.2005 г. История болезни №1821.

Из анамнеза известно, что при обследовании в районной поликлинике по данным ультразвукового исследования от 31.08.2005 выявлено новообразование правой почки с прорастанием в печень, в связи с чем обратился в РНЦРХТ.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

16.09.2005. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 18×16 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Предстательная железа 45×26×26 мм, однородной плотности.

16.09.2005. Остеосцинтиграфия - без патологии.

16.09.2005. Изотопная ренография - функции обеих почек - в пределах нормы.

19.09.2005. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 180×160×120 мм, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений.

29.09.2005. Гистологическое исследование биоптата - почечно-клеточный рак. Светлоклеточный вариант. (Б-2173 от 29.09.2005).

В результате проведенного обследования установлен диагноз: местно-распространенный почечно-клеточный рак левой почки T4N0M0.

Т4 - символ, обозначающий прорастание опухоли в соседние органы, N0 - отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, М0 - символ, обозначающий отсутствие отдаленных метастазов.

29.09.2005. Иммунограмма. IFN-γ (спонтанная продукция) - 37 pg/ml, IL-8 (спонтанная продукция) - 212 pg/ml, IL-6 (спонтанная продукция) - 47 pg/ml, CD4+CD25+Treg - 38/мм³, CD57+ - 3/мм³.

Расчет дискриминантных функций:

- F1=0,0003×37+0,0089×212+0,0036×47+0,0125×38-0,0012×3-2,197=0,3415.

- F2=0,0018×37+0,0243×212+0,0096×47+0,0235×38-0,001×3-7,876=-1,3166.

- F3=0,0234×37+0,0372×212+0,0227×47+0,0561×38-0,0067×3-24,608=-12,6772.

- F4=0,0611×37+0,0506×212+0,0415×47+0,0305×38-0,0091×3-63,225=-47,1549.

F1>F2, F1>F3, F1>F4 - ожидаемая продолжительность жизни составляла более 36 месяцев.

Больному проводилось лечение с использованием четырехкомпонентной схемы, аналогично примеру 1. В течение первого года от момента диагностики местно-распространенного почечно-клеточного рака больному было проведено 3 курса (с 3.10.2005 по 26.11.2005, с 16.01.2006 по 11.03.2006 и с 24.04.2006 по 17.06.2006) системной иммунохимиотерапии. После первого курса отмечена стабилизация заболевания. После второго - частичный ответ на лечение в виде уменьшения размеров очага более чем на 30%. После третьего курса - стабилизация заболевания.

В течение второго года от момента диагностики местно-распространенного почечно-клеточного рака больному было проведено 2 курса системной иммунохимотерапии по аналогичной методике (С 2.10.2006 по 25.11.2006 и с 4.06.2007 по 28.07.2007). После обоих курсов - стабилизация заболевания.

Начиная с третьего года от момента диагностики местно-распространенного почечно-клеточного рака, согласно разработанной в нашей клинике методике, больному проводились курсы системной иммунотерапии препаратом Ронколейкин^® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции - 3 раза в неделю через день в течение 8 недель с интервалом 6 месяцев два раза в год. Всего проведено 4 курса лечения (С 8.10.2007 по 1.12.2007, с 9.07.2008 по 2.08.2008, с 6.10.2008 по 29.11.2008 и с 27.04.2009 по настоящее время).

По результатам последнего обследования (22.04.2009) у больного - стабилизация заболевания. К настоящему времени продолжительность жизни больного с момента диагностики местно-распространенной формы почечно-клеточного рака составляет 43 месяца. Больной жив и продолжает наблюдаться в нашей клинике.

Пример 3.

Больной Т., 1944 г.р. Поступил на урологическое отделение Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) 6.09.2004 г. История болезни №1653.

Из анамнеза известно, что у больного в течение двух месяцев отмечались высокие цифры артериального давления до 220/150, в связи с чем обратился к врачу. По данным ультразвукового исследования от 18.08.2004 в левой почке выявлялось новообразование размерами 10×12 см, в связи с чем больной обратился в РНЦРХТ.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

7.09.2004. УЗИ. В левой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×12 см. В воротах левой почки - увеличенный до 2 см лимфатический узел. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Предстательная железа 40×23×32 мм, однородной плотности.

8.09.2004. Остеосцинтиграфия - без патологии.

8.09.2004. Изотопная ренография - функции обеих почек - в пределах нормы.

10.09.2004. Компьютерно-томографическое исследование. В левой почке визуализировалось образование размерами 120×110×90 мм, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. В воротах левой почки - узел около 25 мм в диаметре. На уровне L1-L2 (первый и второй поясничные позвонки) определялась цепочка лимфатических узлов до 15 мм в диаметре. В левом легком - очаг размерами 20×20×15 мм.

14.09.2004. Гистологическое исследование биоптата - почечно-клеточный рак. Светлоклеточный вариант. (Б-2432 от 14.09.2004).

В результате проведенного обследования установлен диагноз: диссеминированный почечно-клеточный рак левой почки T2N1M1m(pulm, lymph).

Т2 - размер первичного очага более 7 см по наибольшему диаметру, N1 - символ, обозначающий наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, M1m (pulm, lymph) - символ, обозначающий наличие метастаза в легком и в лимфатических узлах, не являющихся регионарными.

14.09.2004. Иммунограмма. IFN-γ (спонтанная продукция) - 65 pg/ml, IL-8 (спонтанная продукция) - 450 pg/ml, IL-6 (спонтанная продукция) - 148 pg/ml, CD4+CD25+Treg - 35/мм³, CD57+ - 45/мм³.

Расчет дискриминантных функций:

- F1=0,0003×65+0,0089×450+0,0036×148+0,0125×35-0,0012×45-2,197=2, 7438.

- F2=0,0018×65+0,0243×450+0,0096×148+0,0235×35-0,001×45-7,876=5,3743.

- F3=0,0234×65+0,0372×450+0,0227×148+0,0561×35-0,0067×45-24,608=-1,3254.

- F4=0,0611×65+0,0506×450+0,0415×148+0,0305×35-0,0091×45-63,225=-29,6835.

F2>F1, F2>F3, F2>F4 - ожидаемая продолжительность жизни составляла от 22 до 36 месяцев.

20.09.2004. Аортография. Артериография и эмболизация левой почечной артерии.

На ангиограммах выявлено: в проекции средней трети левой почки - гиперваскулярное образование размерами 10×11 см, содержащее патологические сосуды и экстравазаты. Накопление контрастного вещества в этой зоне неравномерное. Венозный отток не нарушен.

Выполнена эмболизация левой почечной артерии 0.25 см³ гемостатической губки, 1.0 см³ айвалона и одной металлической спиралью.

Повторная эмболизация по аналогичной методике больному была выполнена 4.04.2005, 10.10.2005, 3.04.2006.

Больному проводилось лечение с использованием четырехкомпонентной схемы аналогично примеру 1. Всего было проведено 6 курсов: с 4.10.2004 по 27.11.2004, с 10.01.2005 по 5.03.2005, с 11.04.2005 по 11.06.2005, с 18.07.2005 по 10.09.2005, с 17.10. 2005 по 10.12.2005, с 16.01.2006 по 11.03.2006. После первых двух курсов у больного отмечалась стабилизация заболевания, после третьего курса - частичный ответ на лечение в виде уменьшения размеров первичного очага более чем на 30%, исчезновения парааортальных и регионарных лимфатических узлов.

После 4 и 5 курсов системной химиоиммунотерапии также отмечалась стабилизация заболевания, а после 6 курса выявлено прогрессирование в виде появления очага размерами 15×10×10 мм в правом легком. В связи с этим наряду с препаратами, которые вводились ранее, дополнительно в курсы лечения был включен ингибитор ангиогенеза Неовастат в дозе 90 мл в сутки.

В последующем больному было проведено 3 курса системной химиоиммунотерапии в сочетании с ингибитором ангиогенеза Неовастат в дозе 90 мл в сутки (с 10.04.2006 по 3.06.2006, с 10.07.2006 по 2.09.2006 и с 9.10.2006 по 2.12.2006). После первых двух курсов лечения констатирована стабилизация заболевания, после третьего - вновь прогрессирование в виде появления множества мелких метастатических очагов в легких. В связи с этим доза Неовастата была увеличена до 240 мл в сутки.

С 25.12.2006 по 17.02.2007 больному проведен курс системной иммунохимиотерапии в сочетании с ингибитором ангиогенеза Неовастат в дозе 240 мл в сутки. К концу курса у больного появилась неврологическая симптоматика, и по данным магнитно-резонансной томографии выявлены метастазы в головной мозг. В связи с тем, что метастатическое поражение головного мозга является противопоказанием к проведению химиоиммунотерапии, в дальнейшем больному проводилось лечение ингибитором ангиогенеза Неовастат в дозе 240 мл в сутки в монорежиме. Через три недели после приема препарата у больного снова отмечено нарастание неврологической симптоматики, в связи с чем было рекомендовано прекратить патогенетическую терапию и проводить симптоматическое лечение (глюкокортикоиды (противоотечные), противорвотные препараты). Симптоматическая терапия больному проводилась до момента смерти - 17.04.2007.

От момента диагностики диссеминированной формы почечно-клеточного рака больной прожил 31 месяц.

Пример 4.

Больная К., 1953 г.р. Поступила на урологическое отделение Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) 30.08.2006 г. История болезни №1830.

Из анамнеза известно, что 2.06.2006 по данным компьютерно-томографического исследования у больной выявлена опухоль правой почки размерами 70×110×90 мм и два метастаза в легких: в левом 25×20×20 мм и в правом -15×10×10 мм. 19.06.2006 больной была проведена правосторонняя нефрэктомия в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Гистологически - почечно-клеточный рак. Светлоклеточный вариант (O-2312 от 28.06.2006). После выписки больная была направлена в РНЦРХТ для проведения лекарственной терапии.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

1.09.2006. УЗИ. В области ложа правой почки патологических образований не выявлено. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений.

1.09.2006. Остеосцинтиграфия - без патологии.

1.09.2006. Изотопная ренография - функция левой почки - в пределах нормы. Справа - афункциональная кривая.

5.09.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа правой почки патологических образований не выявлено. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Лимфатические узлы в зоне обследования не увеличены. В левом легком - очаг размерами 25×20×20 мм, в правом - 15×10×10 мм.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: диссеминированный почечно-клеточный рак правой почки T2N0M1m (pulm).

Т2 - размер первичного очага более 7 см по наибольшему диаметру, N0 - символ, обозначающий отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, Mlm (pulm) - символ, обозначающий наличие множественных метастазов в легких.

5.09.2006. Иммунограмма. IFN-γ (спонтанная продукция) - 239 pg/ml, IL-8 (спонтанная продукция) - 664 pg/ml, IL-6 (спонтанная продукция) - 552 pg/ml, CD4+CD25+Treg - 138/мм³, CD57+ - 92/мм³.

Расчет дискриминантных функций:

- F1=0,0003×239+0,0089×664+0,0036×552+0,0125×138-0,0012×92-2,197=7,3861.

- F2=0,0018×239+0,0243×664+0,0096×552+0,0235×138-0,001×92-7,876=17,1396.

- F3=0,0234×239+0,0372×664+0,0227×552+0,0561×138-0,0067×92-24,608=25,3412.

- F4=0,0611×239+0,0506×664+0,0415×552+0,0305×138-0,0091×92-63,225=11,2561.

F3>F1, F3>F2, F3>F4 - ожидаемая продолжительность жизни составляла от 9 до 22 месяцев.

После диагностики диссеминированной формы почечно-клеточного рака больной было проведено 4 курса (с 11.09.2006 по 6.11.2006, с 11.12.2006 по 5.02.2007, с 12.03.2007 по 7.05.2007 и с 11.06.2007 по 6.08.2007) системной иммунохимиотерапии в сочетании с ингибитором ангиогнеза Неовастатом:

- Рекомбинантный дрожжевой интерлейкин -2 (Ронколейкин^®) по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции - 3 раза в неделю через день в течение 8 недель.

- Рекомбинантный интерферон-α (Интераль) по 12 млн ME внутримышечно согласно инструкции 3 раза в неделю через день, чередуя с препаратом Ронколейкин^® в течение 8 недель.

- Кселода в дозе 1000 мг/м два раза в сутки перорально 14 суток, начиная с первого дня второй недели курса.

- Циклофосфамид в дозе 200 мг внутримышечно 3 раза в неделю (в дни введения Интераля) в течение 3 недель, начиная со второй недели курса.

- Неовастат - по 30 мл 3 раза в сутки перорально - 2 месяца.

После 3 курсов лечения у больной отмечена стабилизация заболевания. После 4 курса лечения констатировано прогрессирование заболевания в виде появления множества мелких очагов в легких. В связи с этим в указанной схеме доза Неовастата была увеличена до 240 мл в сутки.

С 3.09.2007 по 29.10.2007 больной проводилось лечение по указанной выше схеме с увеличенной до 240 мл в сутки дозой препарата Неовастат. После курса лечения у больной констатировано прогрессирование заболевания в виде увеличения числа и размеров очагов в легких. В связи с этим было прекращено патогенетическое лечение и рекомендовано проводить симптоматическую терапию. Больная умерла 9.01.2008 от прогрессирования заболевания, прожив от момента диагностики диссеминированного почечно-клеточного рака 16 месяцев.

Пример 5.

Больной М., 1949 г.р. Поступил на урологическое отделение Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) 17.05.2006 г. История болезни №920.

Из анамнеза известно, что 19.01.2006 больному произведена левосторонняя нефрэктомия на урологическом отделении РНЦРХТ. Размеры опухоли: 70×80×110 мм. Гистологически - почечно-клеточный рак. Светлоклеточный вариант (О-1278 от 27.01.2006). В послеоперационном периоде лечения не проводилось. По данным рентгенологического обследования от 26.04.2009 у больного выявлено два метастатических очага в левом легком размерами 20×30 мм и 20×10 мм и в правом легком - 20×20 мм.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

18.05.2006. УЗИ. В области ложа левой почки патологических образований не выявлено. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений.

18.05.2006. Остеосцинтиграфия - без патологии.

18.05.2006. Изотопная ренография - функция правой почки - в пределах нормы. Слева - афункциональная кривая.

19.05.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки патологических образований не выявлено. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Лимфатические узлы в зоне обследования не увеличены. В левом легком - 2 крупных очага размерами 25×35×30 мм и 20×20×10 мм, в правом - 1 крупный очаг 20×20×25 мм. В обоих легких визуализировалось множество мелких очагов до 5 мм в диаметре, расположенных преимущественно субплеврально.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: диссеминированный почечно-клеточный рак правой почки T2N0M0. 19.01.2006 - левосторонняя нефрэктомия. Прогрессирование от 26.04.2009: множественные метастазы в легких.

Т2 - размер первичного очага более 7 см по наибольшему диаметру, N0 - символ, обозначающий отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, М0 - символ, обозначающий отсутствие отдаленных метастазов на момент первичной диагностики.

19.05.2006. Иммунограмма. IFN-γ (спонтанная продукция) - 650 pg/ml, IL-8 (спонтанная продукция) - 980 pg/ml, IL-6 (спонтанная продукция) - 890 pg/ml, CD4+CD25+Treg - 24/мм³, CD57+ - 82/мм³.

Расчет дискриминантных функций:

- F1=0,0003×650+0,0089×980+0,0036×890+0,0125×24-0,0012×82-2,197=10,1256.

- F2=0,0018×650+0,0243×980+0,0096×890+0,0235×24-0,001×82-7,876=26,134.

- F3=0,0234×650+0,0372×980+0,0227×890+0,0561×24-0,0067×82-24,608=48,058.

- F4=0,0611×650+0,0506×980+0,0415×890+0,0305×24-0,0091×82-63,225=62,9988.

F4>F1, F4>F2, F4>F3 - ожидаемая продолжительность жизни составляла менее 9 месяцев.

Больному был проведен курс (с 22.05.2006 по 17.07.2006) системной иммунохимиотерапии в сочетании с ингибитором ангиогнеза Неовастатом:

- Рекомбинантный дрожжевой интерлейкин-2 (Ронколейкин^®) по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции - 3 раза в неделю через день в течение 8 недель.

- Рекомбинантный интерферон-α (Интераль) по 12 млн ME внутримышечно согласно инструкции 3 раза в неделю через день, чередуя с препаратом Ронколейкин^® в течение 8 недель.

- Кселода в дозе 1000 мг/м² два раза в сутки перорально 14 суток, начиная с первого дня второй недели курса.

- Циклофосфамид в дозе 200 мг внутримышечно 3 раза в неделю (в дни введения Интераля) в течение 3 недель, начиная со второй недели курса.

- Неовастат - по 30 мл 3 раза в сутки перорально - 2 месяца.

При контрольном обследовании отмечено прогрессирование заболевания в виде увеличения числа и размеров мелких очагов в легких. В связи с этим при проведении следующего курса лечения доза Неовастата была увеличена до 240 мл в сутки.

С 14.08.2006 по 9.10.2006 был проведен второй курс лечения. При контрольном обследовании 24.10.2006 выявлены метастазы в головной мозг.

В связи с тем, что метастатическое поражение головного мозга является противопоказанием к проведению химиоиммунотерапии, в дальнейшем больному проводилось лечение ингибитором ангиогенеза Неовастат в дозе 240 мл в сутки в монорежиме.

На фоне проводимого лечения 10.11.2006 у больного появилась неврологическая симптоматика в виде левостороннего гемипареза. Патогенетическая терапия была прервана. В дальнейшем проводилась симптоматическая терапия (глюкокортикоиды (противоотечные), противорвотные препараты).

22.12.2006. Больной умер, прожив от момента диагностики диссеминированной формы почечно-клеточного рака 7 месяцев.

К настоящему времени предложенный способ прошел клиническую апробацию у 173 больных. Всем больным согласно прогнозу было назначено адекватное лечение согласно программам, разработанным в нашем центре. 84 больных к настоящему моменту умерли. Из них в группе с прогнозируемой продолжительностью жизни более 36 месяцев (19 человек) все прожили более 36 месяцев, что говорит о высокой точности (100%) прогноза. В группе с прогнозируемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев (23 человека) 20 человек прожили период времени, укладывающийся в прогнозируемый интервал, что говорит о достаточно высокой точности прогноза (87%). В группе с прогнозируемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев (36 человек) 32 человека прожили период времени, укладывающийся в прогнозируемый интервал, что говорит о достаточно высокой точности прогноза (89%). В группе с прогнозируемой продолжительностью жизни до 9 месяцев (6 человек) все прожили менее 9 месяцев, что говорит о высокой точности прогноза (100%).

Способ по сравнению с известными аналогами имеет ряд существенных преимуществ, основными из которых являются точность прогноза, и в соответствии с ним проведение адекватного лечения; простота и доступность использования в любой клинике.

Способ прогнозирования продолжительности жизни больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком разработан на базе урологического отделения ФГУ «РНЦРХТ РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ» и к настоящему времени прошел клиническую апробацию у 173 пациентов с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине и касается способа определения продолжительности жизни больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком. Сущность способа заключается в том, что в крови больного определяют абсолютную концентрацию клеток с фенотипами CD57+ в мм³ (Х5) и CD4+CD25+Treg в мм³ (Х4), а также уровни спонтанной продукции интерлейкина-6 в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 в пг/мл (Х2) и интерферона-γ в пг/мл (X1). По полученным значениям рассчитывают дискриминантные функции:

F1=0,0003×X1+0,0089×X2+0,0036×X3+0,0125×X4-0,0012×X5-2,197;

F2=0,0018×X1+0,0243×X2+0,0096×X3+0,0235×X4-0,001×X5-7,876;

F3=0,0234×X1+0,0372×X2+0,0227×X3+0,0561×X4-0,0067×X5-24,608;

F4=0,0611×X1+0,0506×X2+0,0415×X3+0,0305×X4-0,0091×X5-63,225.

Прогноз продолжительности жизни больного оценивают по наибольшему значению функции, где F1 соответствует продолжительности жизни более 36 месяцев, F2 -от 22 до 36 месяцев, F3 - от 9 до 22 месяцев, F4 - менее 9 месяцев. Использование способа обеспечивает высокую точность прогноза заболевания и возможность проведения адекватного лечения. 18 табл.

Способ определения продолжительности жизни больных с местно- распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком, включающий определение абсолютной концентрации в крови клеток с фенотипом CD57+ в мм³ (Х5), отличающийся тем, что дополнительно в крови больного определяют абсолютную концентрацию клеток с фенотипом CD4+CD25+Treg в мм³ (Х4) и уровни спонтанной продукции интерлейкина-6 в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 в пг/мл (Х2) и интерферона-γ в пг/мл (X1), по полученным значениям рассчитывают дискриминантные функции:
F1=0,0003·X1+0,0089·X2+0,0036·X3+0,0125·X4-0,0012·X5-2,197;
F2=0,0018·X1+0,0243·X2+0,0096·X3+0,0235·X4-0,001·Х5-7,876;
F3=0,0234·X1+0,0372·X2+0,0227·X3+0,0561·X4-0,0067·X5-24,608;
F4=0,0611·X1+0,0506·X2+0,0415·X3+0,0305·X4-0,0091·X5-63,225,
где F1 соответствует продолжительности жизни более 36 месяцев, F2 - от 22 до 36 месяцев, F3 - от 9 до 22 месяцев, F4 - менее 9 месяцев, а прогноз продолжительности жизни больного оценивают по наибольшему значению функции.